A JAK-gátlás alapjai és gyakorlati eredményei

Átírás

1 A JAK-gátlás alapjai és gyakorlati eredményei Polgár Anna Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet Haladás a reumatológia, immunológia és osteológia területén április

2 A biológiai terápiák (sejtgátlás, citokin gátlás) forradalmasították a gyulladásos reumatológiai betegségek kezelését De nem minden beteg reagál megfelelően a citokin gátlásra Jelátvitel gátlás?

3 DMARD új osztályozás DMARD-ok sdmards (synthetic chemical compounds) bdmards (biological agents) csdmards (Conventional sdmards) MTX, SSZ, LEF tsdmard (Targeted sdmards) JAK-inhibitor tofacitinib bodmards (Biological originator) TNF, IL-6, IL-1, B-sejt, T-sejt gátló bsdmards (Biosimilars) INF, ETN Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis Jan;73(1):3-5.

4

5 Az IL-6 jelátvitele IL-6 IL-6Rα gp-130 sejtmembrán JAK STAT sejtmagmembrán junb gén transzkripció mrns fibrinogén gén mrns Polgár A: Doktori értekezés 2001.

6 Az IL-6 jelátvitele IL-6 IL-6Rα gp-130 sejtmembrán JAK dimerizáció STAT sejtmagmembrán junb gén transzkripció mrns fibrinogén gén mrns Polgár A: Doktori értekezés 2001.

7 Az IL-6 jelátvitele IL-6 IL-6Rα gp-130 sejtmembrán JAK STAT sejtmagmembrán junb gén transzkripció mrns fibrinogén gén mrns Polgár A: Doktori értekezés 2001.

8 Az IL-6 jelátvitele IL-6 IL-6Rα gp-130 sejtmembrán tirozin foszforiláció JAK dimerizáció STAT sejtmagmembrán junb gén transzkripció mrns fibrinogén gén mrns Polgár A: Doktori értekezés 2001.

9 Az IL-6 jelátvitele IL-6 IL-6Rα gp-130 sejtmembrán tirozin foszforiláció JAK dimerizáció STAT sejtmagmembrán junb gén transzkripció mrns fibrinogén gén mrns Polgár A: Doktori értekezés 2001.

10 Az IL-6 jelátvitele IL-6 IL-6Rα gp-130 sejtmembrán tirozin foszforiláció JAK dimerizáció STAT sejtmagmembrán junb gén transzkripció mrns fibrinogén gén mrns Polgár A: Doktori értekezés 2001.

11 Az IL-6 jelátvitele IL-6 IL-6Rα gp-130 sejtmembrán tirozin foszforiláció JAK dimerizáció sejtmagmembrán junb gén transzkripció mrns STAT fibrinogén gén mrns Polgár A: Doktori értekezés 2001.

12 A különböző citokin családok jelátvitele C/EBP: CCAAT/enhancer binding protein β Co-SMAD: common-mediator SMAD CREB: cyclic AMP response elementbinding protein DAG: diacylglycerol ERK: extracellular signal-regulated kinase GSK3β: glycogen synthase kinase 3β IκB: inhibitor of κb IKK: IκB kinase IP3: inositol 1,4,5-trisphosphate JAK: Janus kinase MAP: mitogen-activated protein NFκB: nuclear factor κb STAT: signal transducer and activator of transcription STF/RTK: stem cell factor /receptor tyrosine kinase Schwartz DM, Bonelli M, Gadina M, O'Shea JJ. Nat Rev Rheumatol Jan;12(1):25-36.

13 Az I/II típusú citokinek az autoimmun gyulladás (pl RA) fő mediátorai Schwartz DM, Bonelli M, Gadina M, O'Shea JJ. Nat Rev Rheumatol Jan;12(1):25-36.

14 I. típusú citokinek Az I/II típusú citokinek az autoimmun gyulladás (pl RA) fő mediátorai Közös γ-lánc (IL-2R γ alegység): IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 lymphocyta fejlődés Közös β-láncú család: IL-3, IL-5, GM- CSF myeloid sejt fejlődés Gp130 család: IL-6 ( haemopoesis, citokinek: IL-1, TNFα, IL-17); IL-11, IL- 27 (Th17 gátlás), IL-31 dimér citokin család: IL-12, IL-23, IL- 35 ( Th17, SpA, psoriasis, IBD,) Hormon szerű CK család: EPO, thrombopoetin, G-CSF, GH, leptin

15 II. típusú citokinek I, II és III típusú IFN-ok: IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IL-28, IL-29 szisztémás AIB pathomech, Th1 sejtek termelik IFN-β antiinflammmatorikus IL-10-közeli citokinek: IL-10, IL-19, IL- 20, IL-22, IL-24, IL-26 A keratinocyák, neutrophil és fibroblast-like synoviocyták által termelt IL-20 RA, Ps, PsA IL-10, IL-22, good guy cytokinek Az I/II típusú citokinek az autoimmun gyulladás (pl RA) fő mediátorai Higgs, B. W. et al.patients with systemic lupus erythematosus, myositis, rheumatoid arthritis and scleroderma share activation of a common type I interferon pathway. Ann. Rheum. Dis. 70, (2011). Ronnblom, L. & Eloranta, M. L. The interferon signature in autoimmune diseases. Curr. Opin. Rheumatol 25, (2013). Crow, Y. J. Type I interferonopathies: a novel set of inborn errors of immunity. Ann. NY Acad. Sci. 1238, (2011). Rutz, S., Wang, X. & Ouyang, W. The IL-20 subfamily of cytokines from host defence to tissue homeostasis. Nat. Rev. Immunol. 14, (2014). Senolt, L. et al.efficacy and safety of anti-interleukin-20 monoclonal antibody in patients with rheumatoid arthritis: a randomized Phase IIa trial. Arthritis Rheumatol. 67, (2015).

16 A JAK/STAT jelátvitel Extracelluláris CK kötő domén (α-lánc) Intracelluláris JAK kötő lánc 4 féle JAK (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2): foszfotranszferázok, auto és transzfoszforiláció 7 féle STAT (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, STAT6: a JAK-ok által foszforilálódva dimerizálódnak, a magba jutnak, gént aktiválnak CK-JAK-STAT meghatározott Funkcionális promiszkuitás Az 1. generácós Jakinib-ek (tofacitinib, ruxolitinib, baricitinib and oclacitinib) többféle JAK-ot gátolnak, de különböző erősséggel (kivéve TYK2) O Shea, J. J., Kontzias, A., Yamaoka, K., Tanaka, Y. & Laurence, A. Janus kinase inhibitors in autoimmune diseases. Ann. Rheum. Dis. 72, (2013) O Shea, J. J. et al.the JAK STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu. Rev. Med. 66, (2015)

17

18

19

20 Schwartz DM, Bonelli M, Gadina M, O'Shea JJ. Type I/II cytokines, JAKs, and new strategies for treating autoimmune diseases. Nat Rev Rheumatol Jan;12(1): Macchi, P. et al.mutations of Jak-3 gene in patients with autosomal severe combined immune deficiency (SCID). Nature 377, (1995). Russell, S. M. et al.mutation of Jak3 in a patient with SCID: essential role of Jak3 in lymphoid development. Science 270, (1995).

21 Uzel, G. et al.dominant gain-of-function STAT1 mutations in FOXP3wild-type immune ysregulation-polyendocrinopathy-enteropathy-x-linked-like syndrome. J. Allergy Clin. Immunol. 131, (2013). Milner, J. D. et al.early-onset lymphoproliferation and autoimmunity caused by germline STAT3 gain-of-function mutations. Blood 125, (2015).

22

23 Jakinib JAK gátlás

24 JAK gátlás, Jakinibek

25

26

27 Oclacitinib

28 Oclacitinib Nonszelektív Jakinib Az FDA befogadta canin atopiás dermatitisben Humán atopiás dermatitis (ClinicalTrials.gov NCT ). Cosgrove, S. B. et al.a blinded, randomized, placebo-controlled trial of the efficacy and safety of the Janus kinase inhibitor oclacitinib (Apoquel ) in client-owned dogs with atopic dermatitis. Vet. Dermatol. 24, (2013). Gonzales, A. J. et al.oclacitinib (APOQUEL ) is a novel Janus kinase inhibitor with activity against cytokines involved in allergy. J. Vet. Pharmacol. Ther. 37, (2014).

29 Tofacitinib JAK1, JAK3 és kis mértékben JAK2 gátló óta humán vizsgálatok RA-ban hatékony Monoterápiaként vagy DMARD-dal kombinálva Kezeletlen, csdmard vagy bdmard refrakter betegeken alkalmazva Fleischmann, R. et al.placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 367, (2012). Lee, E. B., Fleischmann, R. & Hall, S. Radiographic, clinical and functional comparison of tofacitinib monotherapy versus methotrexate in methotrexate-nai ve patients with rheumatoid arthritis [abstract]. Arthritis Rheum. 64 (Suppl. 10), S1049 (2012). Burmester, G. R. et al.tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomised Phase 3 trial. Lancet 381, (2013). van der Heijde, D. et al.tofacitinib (CP-690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: twelve-month data from a twenty-four-month Phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum. 65, (2013). van Vollenhoven, R. F. et al.tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 367, (2012). Lee, E. B. et al.tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 370, (2014).

30 ACR változások bdmard naiv és rezisztens betegek tofacitinib kezelése során Charles-Schoeman C,et al. Ann Rheum Dis2015;0:1 9

31 Tofacitinib Csaknem 1000 beteg rtg és MR adatait elemezve megállította a strukturális károsodást és az erozív betegséget Kezeletlen betegeken MTX-tal összehasolítva szuperior Adalimumabbal egyenértékű Conaghan, P. G. et al. Effects of tofacitinib on MRI enpoints in methotrexate-naive early rheumatoid arthritis: a Phase 2 MRI study with semi-quantitative and quantitative endpoints. Ann. Rheum. Dis. 74, 738 (2015). Lee, E. B., Fleischmann, R. & Hall, S. Radiographic, clinical and functional comparison of tofacitinib monotherapy versus methotrexate in methotrexate-nai ve patients with rheumatoid arthritis [abstract]. Arthritis Rheum. 64 (Suppl. 10), S1049 (2012). Burmester, G. R. et al.tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomised Phase 3 trial. Lancet 381, (2013). van der Heijde, D. et al.tofacitinib (CP-690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: twelve-month data from a twenty-four-month Phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum. 65, (2013). van Vollenhoven, R. F. et al.tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 367, (2012). Lee, E. B. et al.tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 370, (2014).

32 A rheumatoid arthritis MRI score (RAMRIS) és quantitative rheumatoid arthritis MRI score (RAMRIQ) csökkenése tofacitinib vs MTX kezelés során dynamic contrast-enhanced MRI (DCE MRI) number of enhancing voxels (Nvox) Conaghan PG,et al. Ann Rheum Dis2016;0:1 10.

33 Tofacitinib psoriasisban Psoriasis és arthritis psoriatica kezelésében is hatékony Etanercepttel noninferior Az RA-ban hatékony dózis (2x5mg) kétszerese (2x10mg) lenne szükséges az optimális hatáshoz, ezt a FDA mellékhatások miatt nem engedélyezte Conaghan, P. G. et al.effects of tofacitinib on MRI enpoints in methotrexate-naive early rheumatoid arthritis: a Phase 2 MRI study with semi-quantitative and quantitative endpoints. Ann. Rheum. Dis. 74, 738 (2015). Chiricozzi, A. et al.tofacitinib for the treatment of moderate-to-severe psoriasis. Expert Rev. Clin. Immunol. 11, (2015). Bachelez, H. et al.tofacitinib versus etanercept or placebo in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis: a Phase 3 randomised non-inferiority trial. Lancet 386, (2015). Pfizer. Pfizer announces oral tofacitinib meets primary endpoints in pivotal Phase 3 psoriasis trials. Pfizer [online], press-release-detail/pfizer_announces_oral_tofacitinib_meets_primary_endpoints_in_pivotal_ phase_3_psoriasis_trials(2015). Pfizer. Pfizer receives complete response letter from FDA for oral XELJANZ (tofacitinib citrate) supplemental new drug application for moderate to severe chronic plaque psoriasis. Pfizer[online], citinib_citrate_supplemental_new_drug_application_for_moderate_to_severe_chronic_plaque_psoriasis(2015). Bissonnette, R. et al.tofacitinib withdrawal and retreatment in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis: a randomized controlled trial. Br. J. Dermatol. 172, (2015).

34 Tofacitinib IBD-ben és vesetranszplantáltaknál Colitis ulcerosában bizonyítottan hatásos Crohn betegségben az adatok egyelőre inkonzisztensek Vesetranszplantátum rejekció megelőzésében a standard kezelésként alkalmazott calcineurin inhibitornál jobban megőrzi a vesefunkciót, a tubularis atrophia és interstitialis fibrosis megelőzésével Sandborn, W. J. et al.tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in active ulcerative colitis. N. Engl. J. Med. 367, (2012). Sandborn, W. J. et al.a Phase 2 study of tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in patients with Crohn s Disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 12, e2 (2014). Vincenti, F. et al.evaluation of the effect of tofacitinib exposure on outcomes in kidney transplant patients Am. J. Transplant 15, (2015).

35 Ruxolitinib JAK1 és JAK2 inhibitor Az első FDA által elfogadott Jakinib myeloproliferatív kórképekben arthritis modellben is hatékonynak látszik RA fázis II study (ClinicalTrials.gov NCT ) O Shea, J. J. et al.the JAK STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu. Rev. Med. 66, (2015).

36 Baricitinib csdmard és TNF-gátló kezelésre nem reagáló RA-s betegen Klinikailag hatásos Gátolja a radiológiai progressziót Keystone, E. C. et al.safety and efficacy of baricitinib at 24 weeks in patients with rheumatoid arthritis who have had an inadequate response to methotrexate. Ann. Rheum. Dis. 74, (2015). Smolen, J. S. et al.patient-reported outcomes from a Phase 3 study of baricitinib in patients with rheumatoid arthritis (RA) and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitors. Ann. Rheum. Dis.74, 785 (2015).

37

38 JAK gátló biztonságosság infekciók (tofacitinib, baricitinib adatok) TNF gátlókhoz hasonló gyakoriságban tuberculosis, gombás fertőzések, Pneumocystis jirovecii pneumonia, bacterialis pneumonia emelkedett varicella zoster virus (VZV) infekciós ráta ez a tofacitinib IFN és IL-15 gátló hatásából származhat (NK gátlás) Pneumococcus és VZV vakcináció javasolt! Vesetranszplantáltakban a BK polyoma vírusfertőzés gyakoribb tofacitinib, mint cyclosporin kezelés alatt Vincenti, F. et al.evaluation of the effect of tofacitinib exposure on outcomes in kidney transplant patients. Am. J. Transplant 15, (2015). Wollenhaupt, J. et al.safety and efficacy of tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor, for the treatment of rheumatoid arthritis in open-label, longterm extension studies. J. Rheumatol 41, (2014).

39 Súlyos infekciók incidencia ráta Strandet al. Arthritis Research & Therapy (2015) 17:362 DOI /s

40 Súlyos infekciók risk ratio Strandet al. Arthritis Research & Therapy (2015) 17:362 DOI /s

41 JAK gátló biztonságosság anyagcsere (tofacitinib, baricitinib adatok) Az össz koleszterin, LDL és HDL koleszterin szint egyaránt nőtt Az IL-6 gátló tofacitinibbel összevethetően (az IL-6 fokozza az inzulin hatását és a zsírsavak szöveti redisztribúcióját) Ez nem jár CV rizikó növekedéssel (az ismert lipid paradoxonhoz hasonlóan) Tofacitinib kezelés növeli az LDL partikula méretet Csökkenti az arteriás merevséget, javítva a CV rizikót Vincenti, F. et al.evaluation of the effect of tofacitinib exposure on outcomes in kidney transplant patients. Am. J. Transplant 15, (2015). Wollenhaupt, J. et al.safety and efficacy of tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor, for the treatment of rheumatoid arthritis in open-label, longterm extension studies. J. Rheumatol 41, (2014).

42 Representation of the inverse relationship between changes in inflammatory and lipid parameters The paradigm by which an increase in the inflammatory burden in RA is associated with the lowering of lipid levels has also been noted in other chronic inflammatory conditions, after MI, after surgery and in cancer treatment [21, 29, 64 70]. Ernest Choy et al. Rheumatology 2014;rheumatology.keu224 The Author Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for Rheumatology

43 JAK gátló biztonságosság anyagcsere (tofacitinib, baricitinib adatok) Az össz koleszterin, LDL és HDL koleszterin szint egyaránt nőtt Az IL-6 gátló tofacitinibbel összevethetően (az IL-6 fokozza az inzulin hatását és a zsírsavak szöveti redisztribúcióját) Ez nem jár CV rizikó növekedéssel (az ismert lipid paradoxonhoz hasonlóan) Tofacitinib kezelés növeli az LDL partikula méretet Csökkenti az arteriás merevséget, javítva a CV rizikót Vincenti, F. et al.evaluation of the effect of tofacitinib exposure on outcomes in kidney transplant patients. Am. J. Transplant 15, (2015). Wollenhaupt, J. et al.safety and efficacy of tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor, for the treatment of rheumatoid arthritis in open-label, longterm extension studies. J. Rheumatol 41, (2014).

44 JAK gátló biztonságosság szervi károsodás, Cytopeniák, elsősorban anaemia daganatok Az 1. generációs Jakinib-ek JAK2 gátlók (EPO, thrombopoietin, IL-11, G- CSF and GM-CSF jelátvitel) Enyhe serum transaminase emelkedés és egfr csökkenés A non-melanoma bőrdaganatok gyakorisága biológiai terápiákéval összevethető Transzplantált betegeknek, implantantum rejekciós indikációban adva a poszt-transzplantációs lymphoma gyakoriság emelkedett Kremer, J. M. et al.evaluation of the effect of tofacitinib on measured glomerular filtration rate in patients with active rheumatoid arthritis: results from a randomised controlled trial. Arthritis Res. Ther. 17, 95 (2015). Mittal, D., Gubin, M. M., Schreiber, R. D. & Smyth, M. J. New insights into cancer immunoediting and its three component phases elimination, equilibrium and escape. Curr. Opin. Immunol. 27, (2014).

45 Malignitások össz indicencia rátája (kivéve NMSC) Curtis JR,et al. Ann Rheum Dis2015;0:1 11

46 Malignitások, non-melanoma bőrdaganat Curtis JR,et al. Ann Rheum Dis2015;0:1 11

47 Malignitások, lymphoma Curtis JR,et al. Ann Rheum Dis2015;0:1 11

48 További kérdések A JAK-on keresztül ható citokinek közül több antiinflammatorikus hatású (IL-10, IL-22, IL-27) IL-2 kettős hatású Ezek gátlása inverz hatást eredményezhet

49

50 Újabb lehetséges tofacitinib indikációk Az IL-6 patogenezisű betegségek, mint potenciális célpontok, ahol a citokin gátlás nem volt sikeres (tocilizumab refrakter esetek) Polyarticularis és szisztémás JIA Nagyér-vasculitisek polymyalgia rheumatica AA amyloidosis Spondyloarthritis Szisztémás sclerosis Gyulladásos myopathiák

51 Egyéb Jakinib indikációk Szisztémás autoimmun kórképek (IFN szignatúra) SLE, myositisek, primér Sjögren kór, szisztémás sclerosis Refracter dermatomyositis sikeres kezelése ruxolitinibbel baricitinib study-k ritka betegségekben CANDLE (chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature) SAVI (STING associated vasculopathy with onset in infancy (ClinicalTrials.gov NCT ) Higgs, B. W. et al.patients with systemic lupus erythematosus, myositis, rheumatoid arthritis and scleroderma share activation of a common type I interferon pathway. Ann. Rheum. Dis. 70, (2011). Ronnblom, L. & Eloranta, M. L. The interferon signature in autoimmune diseases. Curr. Opin. Rheumatol 25, (2013). Hornung, T. et al.remission of recalcitrant dermatomyositis treated with ruxolitinib. N. Engl. J. Med. 371, (2014). Liu, Y. et al.activated STING in a vascular and pulmonary syndrome. N. Engl. J. Med. 371, (2014). Montealegre Sanchez, G. A. et al.lipodystrophy and elevated temperatures (CANDLE): clinical characterization and initial response to Janus kinase inhibition with baricitinib [abstract]. Arthritis Rheum. 65 (Suppl. 10), S758 S759 (2013).

52 Bőrgyógyászati és szemészeti indikációk Alopecia areata, alopecia totalis, vitiligo, Tofacitinib, ruxolitinib, baricitinib ClinicalTrials.gov NCT , NCT , NCT , NCT Lokális adminisztráció Tofacitinib szemcsepp kreatoconjunctivitis siccában kenőcs psoriasisban, ekzema-ban ClinicalTrials.gov NCT , NCT , NCT , NCT Jabbari, A. et al.reversal of alopecia areata following treatment with the JAK1/2 inhibitor baricitinib. EBioMedicine 2, (2015). Pieri, L., Guglielmelli, P. & Vannucchi, A. M. Ruxolitinib-induced reversal of alopecia universalis in a patient with essential thrombocythemia. Am. J. Hematol. 90, (2015). Craiglow, B. G. & King, B. A. Tofacitinib citrate for the treatment of vitiligo: a pathogenesis-directed therapy. JAMA Dermatol. 151, (2015). Harel, S. et al.pharmacologic inhibition of JAK STAT signaling promotes hair growth. Sci. Adv. 1, e e (2015). Liew, S. H. et al.tofacitinib (CP-690,550), a Janus kinase inhibitor for dry eye disease: results from a Phase 1/2 trial. Ophthalmology 119, (2012).

53

54 2. generációs Jakinibek Filgotinib JAK1 inhibitor Decernotinib JAK3 inhibitor RA-ban MTX non-responder betegek fázis II vizsgálatában a placebóhoz képest szignifikánsan hatásos. Infekció 28,6%-ban, a placebónál 15,5. Új Jakinib vizsgálatok autoinflammatorikus betegségek, RA, psoriasis, arthritis psoriatica, SLE, JIA, spondyloarthritis, discoid lupus, CU, atopiás dermatitis, diabeteses nephropathia indikációkban ClinicalTrials.gov NCT , NCT , NCT , NCT , NCT , NCT ) Vanhoutte, F. P. et al.efficacy and safety of GLPG0634, a selective JAK1 inhibitor, after short-term treatment of rheumatoid arthritis; results of a Phase IIA trial [abstract OP0263]. Ann. Rheum. Dis. 71 (Suppl. 3), 145 (2012). Fleischmann, R. M. et al.a randomized, double-blind, placebo-controlled, twelve-week, dose-ranging study of decernotinib, an oral selective JAK-3 inhibitor, as monotherapy in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 67, (2015). Genovese, M. C., van Vollenhoven, R. F., Pacheco-Tena, C., Zhang, Y. & Kinnman, N. VX-509 (decernotinib), an oral selective Janus kinase 3 inhibitor, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016;68:46-55.

55

56 Lehetőségek STAT gátlás? STAT aktiváció gátlás STAT receptor interakció gátlás STAT dimerizáció gátlás STAT DNS kötődés gátlás Problémák A STAT-ok nem enzimek Jelentős homológia pl. STAT1 ~ STAT3 Pleiotróp hatások Onkológiai vizsgálatok Gabriella Miklossy,Tyvette S. Hilliard, James Turkson. Therapeutic modulators of STAT signalling for human diseases Nature Reviews Drug Discovery 12, (2013) Koo, M. Y. et al.selective inhibition of the function of tyrosine-phosphorylated STAT3 with a phosphorylation site-specific intrabody. Proc. Natl Acad. Sci. USA 111, (2014). Santoni, M. et al.investigational therapies targeting signal transducer and activator of transcription 3 for the treatment of cancer. Expert Opin. Investig. Drugs 24, (2015).

57 Újabb célpontok C/EBP: CCAAT/enhancer binding protein β Co-SMAD: common-mediator SMAD CREB: cyclic AMP response elementbinding protein DAG: diacylglycerol ERK: extracellular signal-regulated kinase GSK3β: glycogen synthase kinase 3β IκB: inhibitor of κb IKK: IκB kinase IP3: inositol 1,4,5-trisphosphate JAK: Janus kinase MAP: mitogen-activated protein NFκB: nuclear factor κb STAT: signal transducer and activator of transcription STF/RTK: stem cell factor /receptor tyrosine kinase Schwartz DM, Bonelli M, Gadina M, O'Shea JJ. Nat Rev Rheumatol Jan;12(1):25-36.

58 P38 MAPK: több, eltérő kémiai szerkezetű inhibitort vizsgáltak. Mindegyiknél súlyos mh-ok (máj, bőr, központi idegrendszer). A p38mapk út számos élettani folyamatban szerepel. NF-kB: preklinikai vizsgálatok folynak. Clark AR, Dean JLE: The p38 MAPK pathway in rheumatoid arthritis: A sideways look. Open Rheumatol J 2012;6(Suppl2): Noort AR, Tak PP, Tas SW. Non-canonical NF-kB signaling in rheumatoid arthritis: Dr Jekyll and Mr Hyde? Arthr Res Ther 2015;17:15:1-10.

59 Egyéb jelátvitelben szereplő kismolekulák gátlása SYK (spleen tyrosin kinase) BCR, FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIIA, FcεRI kapcsolásában szerepel Syk gátló Fostamatinib RA-ban fázis III. SLE, ITP hatásos, de sok a mellékhatás: hasmenés, neutropenia, hypertensio Robert L. Geahlen: Getting Syk: Spleen Tyrosine Kinase as a Therapeutic Target.Trends Pharmacol Sci Aug; 35(8): Deng GM, Kyttaris VC, Tsokos GC. Targeting Syk in autoimmune rheumatic diseases. Front Immunol 2016;7:78..

60 Take home message

61 A jelátvitelben szereplő kis molekulák gátlása számos gyulladásos mozgásszervi kórképben hatásos lehet cdmard vagy bdmard rezisztens esetekben Funkcionális promiszkuitás meg kell találni a megfelelő célpontot Jakinib-ek A tofacitinib RA-ban FDA engedély, EMA folyamatban Igazolt hatás P. os adagolás Mellékhatás profil a biológiai terápiákhoz hasonló Egyéb célzott kémiai terápiák várhatóak a közeljövőben

62 Az RA kezelésének algoritmusa a 2013-as EULAR ajánlás alapján Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2013; [epub ahead of print].

63