(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I)

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: C07F /02 (06.01) C07C 1/00 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 0061 PCT/FR 04/ () Elsõbbségi adatok: FR (72) Feltalálók: TERRANOVA, Eric, F-06 Magagnosc (FR); PASCAL, Jean-Claude, F-0 Nice (FR) (73) Jogosult: GALDERMA RESEARCH & DEVELOPMENT, 064 Biot (FR) (74) Képviselõ: Baranyi Éva, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Új fenil-boronsav-származékok és eljárás elõállításukra (7) Kivonat A találmány tárgya (I) általános képletû diszubsztituált fenil-boronsav-származékok: R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen R4 jelentése a B(OH) 2 csoport vagy az alábbi képletû csoport: (I) R1 jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos A találmány a vegyületek elõállítására szolgáló eljárásra és a vegyületek alkalmazására is kiterjed. HU T2 A leírás terjedelme 16 oldal (ezen belül 4 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 1 HU T2 2 A találmány tárgya új diszubsztituált (I) általános képletû fenil-boronsav-származékok: R1 jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen R4 jelentése a B(OH) 2 csoport vagy az alábbi képletû csoport:, (I) eljárás a vegyületek elõállítására és alkalmazásuk szintézis intermedierként D¹vitamin nem szteroid származékai elõállításához. A fenil-boronsav-származékok felhasználhatók a Suzuki-típusú kapcsolási reakciókban, és fontos intermedierek a D3¹vitamin nem szteroid analógjai szintézisében. Ilyen reakciókat már a bejelentõ korábban leírt a WO 03/00067 számú szabadalmi bejelentésében. A WO 01/00067 számú szabadalmi bejelentésben a (IVa) általános képletû nem szteroid D¹vitamin-származékokat () általános képletû triflát intermedierekbõl és (6) általános képletû boronsav intermedierekbõl állítják elõ (lásd az 1. ábrát). Az () általános képletû triflát intermedierek elõállításához 3 szintézislépésre van szükség, és a (6) általános képletû boronsav intermedierek elõállításához 6 szintézislépésre van szükség. A jelen találmányban az (Ia) általános képletû fenilboronsavak elõállítása 4 lépésben történik, és ehhez (II) általános képletû brómozott származékok alkalmazására van szükség, a (IVa) általános képletû nem szteroid D¹vitamin-származékok elõállítása céljából, lásd a 2. ábrát. A (II) általános képletû brómozott származékokat 3 lépésben állítjuk elõ. A találmány szerinti (I) általános képletû fenil-boronsavak alkalmazásának tehát az elsõ elõnye az, hogy a (III) általános képletû bifenil intermediereket összesen 7 lépésben érjük el (lásd a 2. ábrát), míg a korábban a WO 03/00067 számú szabadalmi bejelentésben ismertetett szintézisnél a (7) általános képletû bifenil intermedierekhez 9 lépésben lehetett eljutni (lásd az 1. ábrát). Az (I) általános képletû fenil-boronsavak alkalmazásához (II) általános képletû brómozott származékok alkalmazására van szükség, ami második elõnyként azt jelenti, hogy elkerülhetõk a korábbi szintézisnél alkalmazott, a (6) általános képletû intermedier boronsavak elõállításához szükséges védõcsoport-bevivõ és védõcsoport-eltávolító lépések (lásd az 1. ábrát). Ezenkívül a védõcsoportot bevivõ lépés metoxi-metilkloriddal történt, amely reagens erõsen rákkeltõ és ipari méretekben tilos a használata. Az (I) általános képletû fenil-boronsavak alkalmazásával járó harmadik elõny az, hogy ezekkel (III) általános képletû bifenil intermedierekhez juthatunk, amelyekben a tercier alkoholcsoport már jelen van, míg a korábban a WO 03/00067 számú szabadalmi bejelentésben ismertetett (7) általános képletû bifenil intermediereken keresztül végezve a szintézist (lásd 1. ábra) a ketoncsoportot még tercier alkoholcsoporttá kell alakítani. Az (I) általános képletû fenil-boronsavak alkalmazásával járó negyedik elõny, hogy ezekkel a (IVa) általános képletû nem szteroid D¹vitamin-származékok kevesebb lépésben érhetõk el, mint a WO 03/00067 számú szabadalmi bejelentésben ismertetett szintézissel, és jobb kitermeléssel. A jelen találmányban tehát új fenil-boronsav-származékok elõállítását valósítottuk meg, és kidolgoztunk egy olyan új eljárást, amellyel a fentebb ismertetett problémák orvosolhatók. A találmány tárgya tehát új (I) általános képletû diszubsztituált fenil-boronsav-származékok: R1 jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen R4 jelentése a B(OH) 2 csoport vagy az alábbi képletû csoport: A találmány szerint 1 4 szénatomos alkilcsoporton 1 4 szénatomot tartalmazó telített vagy telítetlen, egyenes vagy gyûrûs, adott esetben elágazó láncú csoportot értünk, amely meg lehet szakítva heteroatommal, és elõnyösen az 1 4 szénatomos alkilcsoportok a következõk: metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, ciklopropil¹, butil¹, izobutil- vagy terc-butil-csoport. A találmány további tárgya (2) és (3) képletû új vegyületek az alábbiak szerint: (I) (1) 2

3 1 HU T2 2 (2) R2 MgX képletû szerves magnéziumvegyület alkalmazásával, ahol X jelentése klór- vagy brómatom és R2 jelentése metil¹, etil¹, propil- vagy butilcsoport a fentebb meghatározott (3) általános képletû vegyület elõállítására: és (3) (3) ahol a (2) és (3) képletû vegyületben R1 jelentése hidrogénatom vagy R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen 1 4 szénatomos alkilcsoport és R jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport. A találmány további tárgya az (1), (2) és (3) képletû vegyület alkalmazása D¹vitamin nem szteroid analógjai elõállítására, különösen szintézisintermedierként a találmány szerinti (I) képletû vegyületek elõállítására. A találmány további tárgya tehát eljárás ezen új (I) képletû fenil-boronsav-származékok elõállítására. Ezen új (I) általános képletû fenil-boronsav-származékok szintézise, ahol R4 jelentése B(OH) 2 csoport, 4 lépésben történik a 3. ábrán bemutatott reakcióvázlat szerint a kereskedelmi forgalomban kapható metil-4- bróm-3-metil-benzoátból kiindulva. Tehát az eljárás olyan (I) általános képletû vegyületek elõállítására, ahol R4 jelentése B(OH) 2 csoport, az alábbi lépéseket tartalmazza, az a) és b) lépést nem végezzük el abban a különös esetben, amikor R1 jelentése hidrogénatom: a) brómozás benzil-helyzetben oldószer jelenlétében az (1) képletû vegyület elõállítására: d) a (3) általános képletû intermedierek aromás bromidjának átalakítása az (I) képletû fenil-boronsavvá oldószer, egy bázis és egy trialkil-borát jelenlétében. Részletesebben, a fenti eljárás lépéseit az alábbiak szerint végezhetjük: a) az elsõ lépés abból áll, hogy brómozást végzünk benzil-helyzetben az (1) intermedier elõállítására. Ez a halogénezõreakció részletesen dokumentálva van a szakirodalomban. Különbözõ brómozószereket alkalmazhatunk, ilyenek például a bróm [lásd K. Smith és munkatársai, J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 274 (00)], az N¹bróm-szukcinimid [P. Liu és munkatársai, Synthesis, 78 (01)], a nátrium-bromát [D. Kikuchi & coll., J. Org. Chem., 23 (1998)] vagy az 1,3-dibróm-,-dimetilhianton [H. Jendralla és munkatársai, Liebigs Ann. Chem., 123 (199)]. Ezt a reakciót leggyakrabban klórozott oldószerben vagy éterben végezzük. Az elõnyösen alkalmazott brómozószer az N¹bróm-szukcinimid a diklór-metán forráspontján alkalmazva. Elõnyösen benzoil-peroxidot is használunk katalitikus mennyiségben a reakció gyökös iniciátoraként. A gyökös reakció aktiválására a reakcióelegyet egy 00 wattos lámpával besugározzuk. Ez a lépés vezet az (1) képletû intermedierhez: b) az (a) lépésben bevitt bróm szubsztitúciója benzil-helyzetben egy 1 4 szénatomot tartalmazó R alkillánccal a fentebb meghatározott (2) képletû vegyület elõállítására: c) a (2) általános képletû intermedierek vagy a metil-4-bróm-3-metil-benzoát észtercsoportjának átalakítása tercier alkoholcsoporttá legalább két ekvivalens (1) (2) 4 0 b) A második lépés abból áll, hogy az 1. lépésben bevitt brómot benzil-helyzetben helyettesítjük egy R szénatomot tartalmazó alkillánccal. Ennek a szubsztitúciós reakciónak az elõsegítésére az R 1 alkilcsoport nukleofil jellegét megnöveljük egy R 1 M szerves fémvegyület alkalmazásával, a képletben M jelentése fématom, például magnézium, réz vagy cink. Ez a reakció is ismert a szakirodalomból [lásd B. H. Lipshutz és S. Sengupta, Organic Reactions, 41, 13 (1992)]. Elõnyösen rezet alkalmazunk réz-jodid formájában egy R 1 MgX képletû szerves magnéziumvegyület jelenlétében (X=Br, Cl, I), egy szerves kuprát kialakítása céljából. Ezt a reakciót éteres oldószerekben végezhetjük. Elõnyösen az éteres oldószer a tetrahidrofu- (1) 3

4 1 HU T2 2 rán. A reakciót alacsony hõmérsékleten, elõnyösen C és 0 C közötti, különösen elõnyösen C és C közötti hõmérsékleten végezzük. Ez a lépés a (2) általános képletû intermedierekhez vezet, amelynek definícióját az elõzõekben megadtuk. Az elsõ három lépés hasonló a fentebb ismertetett eljáráshoz. Így tehát az olyan (I) általános képletû vegyületeket, ahol R4 jelentése c) A harmadik lépés abból áll, hogy a (2) általános képletû intermedierek vagy a metil-4-bróm-3-metilbenzoát észtercsoportját tercier alkoholcsoporttá alakítjuk úgy, hogy legalább két ekvivalens mennyiségû R2 MgX képletû szerves magnéziumvegyületet alkalmazunk, a képletben X jelentése klór¹, bróm- vagy jódatom, és R2 jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport. Ennek a reakciónak a leírása széleskörûen megtalálható a szakirodalomban. Ezt a reakciót éteres oldószerekben végezhetjük. Elõnyösen az alkalmazott éteres oldószer a tetrahidrofurán. A reakciót elõnyösen C és + C közötti, különösen elõnyösen C és + C közötti hõmérsékleten végezzük. Ez a lépés a (3) általános képletû intermedierekhez vezet, amelynek szubsztituenseit fentebb már definiáltuk. (2) 1 2 csoport, az alábbi lépéseket tartalmazó eljárással állítjuk elõ: az a) és b) lépést nem végezzük el abban az esetben, amikor R1 jelentése hidrogénatom: a) brómozást végzünk benzil-helyzetben oldószer jelenlétében, így az (1) képletû vegyülethez jutunk: b) az a) lépésben bevitt brómot benzil-helyzetben egy 1 4 szénatomot tartalmazó R alkillánccal helyettesítjük, így a fentebb már definiált (2) általános képletû vegyülethez jutunk: (1) (2) d) A negyedik lépés abból áll, hogy a (3) általános képletû intermedierek aromás bromidját (I) képletû fenilboronsavvá alakítjuk. Ezt a reakciót, amely jól dokumentálva van a szakirodalomban [lásd N. Miyaura & A. Suzuki, Chem. Rev., 9, 247 (199)], tetrahidrofuránban végezzük 78 C és C közötti, elõnyösen 78 C és C közötti hõmérsékleten. 2 4 ekvivalens erõs bázist, például butil-lítiumot alkalmazunk (elõnyösen 2, és 3, közötti ekvivalens mennyiséget), és alkalmazunk egy trialkil-borátot, például trimetil-borátot vagy triizopropil-borátot. Ez utóbbiból 2 4 ekvivalens, elõnyösen 2, 3, ekvivalens mennyiséget alkalmazunk. A találmány egy másik megvalósításánál olyan új (I) általános képletû fenil-boronsav-származékokat állítunk elõ, ahol a képletben R4 jelentése az alábbi képletû csoport: ezt 4 lépésben végezzük a kereskedelmi forgalomban kapható metil-4-bróm-3-metil-benzoátból kiindulva a 3. ábrán bemutatott reakcióvázlat szerint. (3) c) a (2) általános képletû intermedierek vagy a metil-4-bróm-3-metil-benzoát észtercsoportját tercier alkoholcsoporttá alakítjuk legalább két ekvivalens R2 MgX képletû szerves magnéziumvegyület alkalmazásával, a képletben X jelentése klór- vagy brómatom és R2 jelentése metil¹, etil¹, propil¹, butil- vagy izobutilcsoport, és így a fentebb már definiált (3) általános képletû vegyülethez jutunk d) az aromás bromidot aril-boronáttá alakítjuk oldószer, egy katalizátor, egy bázis és pinakol-borán vagy pinakol-diborán jelenlétében, így az (I) általános képletû vegyülethez jutunk. Részletesebben, ennek az eljárásnak a lépéseit az alábbiak szerint végezhetjük: a) az elsõ lépés abból áll, hogy brómozást végzünk benzil-helyzetben az (1) intermedier elõállítására. Ez a halogénezõreakció részletesen dokumentálva van a szakirodalomban. Különbözõ brómozószereket alkalmazhatunk, ilyenek például a bróm [lásd K. Smith és (3) 4

5 1 HU T2 2 munkatársai, J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 274 (00)], az N¹bróm-szukcinimid [P. Liu és munkatársai, Synthesis, 78 (01)], a nátrium-bromát [D. Kikuchi & coll., J. Org. Chem., 23 (1998)] vagy az 1,3-dibróm-,-dimetilhianton [H. Jendralla és munkatársai, Liebigs Ann. Chem., 123 (199)]. Ezt a reakciót leggyakrabban klórozott oldószerben vagy éterben végezzük. Az elõnyösen alkalmazott brómozószer az N¹bróm-szukcinimid a diklór-metán forráspontján alkalmazva. Elõnyösen benzoil-peroxidot is használunk katalitikus mennyiségben a reakció gyökös iniciátoraként. A gyökös reakció aktiválására a reakcióelegyet egy 00 wattos lámpával besugározzuk. Ez a lépés vezet az (1) képletû intermedierhez: b) a második lépés abból áll, hogy az 1. lépésben bevitt brómot benzil-helyzetben helyettesítjük egy R szénatomot tartalmazó alkillánccal. Ennek a szubsztitúciós reakciónak az elõsegítésére a az R 1 alkilcsoport nukleofil jellegét megnöveljük egy R 1 M szerves fémvegyület alkalmazásával, a képletben M jelentése fématom, például magnézium, réz vagy cink. Ez a reakció is ismert a szakirodalomból [lásd B. H. Lipshutz és S. Sengupta, Organic Reactions, 41, 13 (1992)]. Elõnyösen rezet alkalmazunk réz-jodid formájában egy R 1 MgX képletû szerves magnéziumvegyület jelenlétében (X=Br, Cl, I), egy szerves kuprát kialakítása céljából. Ezt a reakciót éteres oldószerekben végezhetjük. Elõnyösen az éteres oldószer a tetrahidrofurán. A reakciót alacsony hõmérsékleten, elõnyösen C és 0 C közötti, különösen elõnyösen C és C közötti hõmérsékleten végezzük. Ez a lépés a (2) általános képletû intermedierekhez vezet, amelynek definícióját az elõzõekben megadtuk. (1) Ez a lépés a (3) általános képletû intermedierekhez vezet, amelynek szubsztituenseit fentebb már definiáltuk. d) Ennek a negyedik lépésben során a (3) általános képletû intermedierek aromás bromidját aril-boronáttá alakíthatjuk. Ez a reakció szintén jól dokumentált a szakirodalomban [lásd a) M. Murata és munkatársai, J. Org. Chem., 62, 648 (1997); b) T. Ishiyama és munkatársai, J. Org. Chem.,, 708 (199)]. A reakció oldószerekben, például DMF-ben, tetrahidrofuránban, DMSO-ban vagy dioxánban megy végbe. Az alkalmazott reakció-hõmérsékletek általában az oldószerek forráspontjához közeli hõmérsékletek. Általában palládiumtartalmú katalizátort, elõnyösen diklór¹[1,1 -ferrocenil-bisz(difenil-foszfán)]-palládium(ii)-diklór-metánt vagyis Pd(dppf)Cl 2 ¹t alkalmazunk, továbbá alkalmazunk egy bázist, elõnyösen kálium-acetátot vagy trietilamint, elõnyösen 2, 3, ekvivalenst, továbbá egy bórtetraalkoxidot, elõnyösen pinakol-boránt vagy pinakoldiboránt. Ez utóbbiból 1 és 1, ekvivalens közötti mennyiséget, elõnyösen 1,0 és 1,2 ekvivalens közötti mennyiséget alkalmazunk. A találmány további tárgya az (I) képletû diszubsztituált fenil-boronsav-származékok és az (1), (2) és (3) képletû vegyületnek az alkalmazása szintézis intermedierként D¹vitamin-származékok elõállításához. Elõnyösen a találmány szerinti (1), (2) és (3) és (I) képletû vegyületeket szintézis intermedierként alkalmazzuk D¹vitamin nem szteroid származékai elõállításához. Különösen elõnyösen a D¹vitamin nem szteroid származékai (IV) képletû vegyületek: (3) (2) 4 (IV) c) A harmadik lépés abból áll, hogy a (2) általános képletû intermedierek vagy a metil-4-bróm-3-metilbenzoát észtercsoportját tercier alkoholcsoporttá alakítjuk úgy, hogy legalább két ekvivalens mennyiségû R2 MgX képletû szerves magnéziumvegyületet alkalmazunk, a képletben X jelentése klór¹, bróm- vagy jódatom, és R2 jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport. Ennek a reakciónak a leírása széleskörûen megtalálható a szakirodalomban. Ezt a reakciót éteres oldószerekben végezhetjük. Elõnyösen az alkalmazott éteres oldószer a tetrahidrofurán. A reakciót elõnyösen C és + C közötti, különösen elõnyösen C és + C közötti hõmérsékleten végezzük. 0 R 1 jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos R 2 és R 3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen R 1 jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerint elõnyösen a találmány szerinti vegyületeket a 4. ábrán bemutatott reakcióvázlaton szereplõ szintézisben alkalmazzuk. A találmány szerint a (IV) képletû vegyületeket elõnyösen a (12) képletû vegyületbõl állítjuk elõ, amelyet

6 1 HU T2 2 a 4. ábrán bemutatott reakcióvázlat szerint állítunk elõ. A (12) képletû vegyületet a találmány szerinti (I) általános képletû fenil-boronsav-származékokból lehet elõállítani. Egy elsõ reakció egy Suzuki-típusú kapcsolási reakció, a találmány szerinti (I) általános képletû származékok és egy (II) általános képletû aril-bromid között. A Suzuki-reakció terméke a () általános képletû vegyület, amelyet a (11) képletû benzil-bromidra kondenzáltatunk bázis, például kálium-karbonát jelenlétében, és így jutunk a (12) általános képletû vegyületekhez. Ezután olyan reakciót alkalmazunk, amellyel a (12) képletû vegyületbõl eljuthatunk a (IV) képletû vegyülethez, erre számos lehetõség van, ezeket a szakember jól ismeri, ezek közé tartozik de nem kizárólag a WO 03/00067 számú szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás. A találmány tárgya tehát egy eljárás (IV) képletû vegyületek elõállítására, a találmány szerinti fenil-boronsav-származékokból kiindulva, az alábbi lépéseket végezve: a) Suzuki-típusú kapcsolási reakció az (I) általános képletû vegyület 1 () R 1 jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos R 2 és R 3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen R 1 jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport; b) a Suzuki-reakció termékét, a () általános képletû vegyületet, a (11) képletû benzil-bromidra kondenzáltatjuk bázis, például kálium-karbonát jelenlétében; (I) 2 (11) R1 jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen R4 jelentése a B(OH) 2 csoport vagy az alábbi képletû csoport: 3 c) a (11) képletû vegyület alkoholcsoportjait felszabadítjuk a (IV) képletû vegyület elõállítására. A jelen találmány további tárgya () képletû vegyületek, amelyek az elõzõekben meghatározott eljárásban intermedierek, és képletük az alábbi: () és egy (II) általános képletû aril-bromid között: R 1 jelentése a () általános képletû általános képletû vegyület elõállítására:, (II) 4 0 R 1 jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos R 2 és R 3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen R 1 jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport; továbbá ezek alkalmazása D¹vitamin-analógok szintézisében, amint azt a korábbiakban és a 2. ábrán ismertetjük. Korlátozó jelleg nélkül az alábbiakban néhány példában bemutatjuk a találmány szerinti fenil-boronsavak elõállítását. 6

7 1 HU T2 2 Példák 1. példa 1. lépés: Metil-4-bróm-3-bróm-metil-benzoát 3H); 7,61 (d; 1H; Jo=8,3 Hz); 7,71 (d x d; 1H; Jo=8,3 Hz és Jm=1,8 Hz); 7,89 (d; 1H; Jm=1,8 Hz). 3. lépés: 3¹(4¹Bróm-3-propil-fenil)-pentan-3-ol 6 literes, hûtõvel, központi mechanikus keverõvel és hõmérõvel ellátott reaktorba adagolunk 7 g (2, mol) metil-4-bróm-4-metil-benzoátot, 3 liter metilén-kloridot, 494 g (2,7 mol) N¹bróm-szukcinimidet és 17 g (0,0 mol; 70%¹os vizes) benzoil-peroxidot. A reakcióelegyet 00 wattos lámpa besugárzása alatt órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. Az elegyet kétszer 1 liter vízzel, majd 1 liter telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A metilén-kloridot lepároljuk. A kapott nyersterméket heptánból átkristályosítjuk. 96 g metil-4-bróm-3-bróm-metil-benzoátot kapunk törtfehér színû kristályok formájában. (Kitermelés=77%.) Olvadáspont=0 1 C. 1 H NMR (CDCl 3 ; 0 MHz): 3,94 (s; 3H); 4,64 (s; 2H); 7,68 (d; 1H; Jo=8,3 Hz); 7,83 (d x d; 1H; Jo=8,3 Hz és Jm=2,0 Hz); 8,14 (d; 1H; Jm=2,0 Hz). 2. lépés: Metil-4-bróm-3-propil-benzoát literes, mágneses keverõvel, hõmérõvel és csepegtetõtölcsérrel ellátott háromnyakú lombikba nitrogénatmoszférában adagolunk 47 g (0,18 mol) metil-4-bróm- 3-propil-benzoátot ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet jeget és nátrium-kloridot tartalmazó fürdõ segítségével C¹ra hûtjük. Hozzáadunk 134 cm 3 3 mólos dietil-éterrel készített etil-magnézium-bromid-oldatot, majd a reakcióelegy hõmérsékletét hagyjuk legfeljebb C¹ig emelkedni. Háromórás reakció után a reakcióelegyet 170 cm 3 2, mólos ammónium-klorid-oldattal hidrolizáljuk. A szerves fázist 0 cm 3 etil-acetáttal hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2 0 cm 3 metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 49,8 g 3¹(4¹bróm-3-propil-fenil)-pentan-3-olt kapunk színtelen olaj formájában. (Kitermelés=96%.) 1 H NMR (CDCl 3 ; 0 MHz): 0,77 (t; 6H; J 2 =7,4 Hz); 1,00 (t; 3H; J 1 =7,3 Hz); 1,68 (masszív; 2H); 1,83 (masszív; 4H); 2,73 (t; 2H; J 2 =7,7 Hz); 7,0 (d x d; 1H; Jo=8,3 Hz; S Jm=2,2 Hz); 7,24 (d; 1H; Jm=2,2 Hz); 7,48 (d; 1H; Jo=8,3 Hz). 4. lépés: 4¹(1¹Etil-1-hidroxi-propil)-2-propil-fenilboronsav 6 literes, hûtõvel, központi mechanikus keverõvel, hõmérõvel és csepegtetõtölcsérrel ellátott 6 literes reaktorba adagolunk nitrogénatmoszférában 141 g (0,46 mol) metil-4-bróm-3-bróm-metil-benzoátot, 4 liter tetrahidrofuránt és 8,9 g (0,04 mol) réz(i)-joditot. A reakcióelegyet C¹ra hûtjük acetonitrilt és szárazjeget tartalmazó fürdõ segítségével. Hozzáadunk 168 cm 3 3 mólos dietil-éterrel készített etil-magnéziumbromidot, majd a reakcióelegy hõmérsékletét 0 C körüli értékig hagyjuk emelkedni. Két óra reakcióidõ után a reakcióelegyet 1 liter 2, mólos ammónium-klorid-oldattal hidrolizáljuk. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 0,7 liter metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, az oldószert lepároljuk. A kapott termékre heptánt öntünk, és a képzõdött oldhatatlan részt leszûrjük. A heptánt lepároljuk, és a kapott terméket szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk (heptán/etil-acetát=9/). 1 g metil-4-bróm-3-propilbenzoátot kapunk színtelen olaj formájában. (Kitermelés=43%.) 1 H NMR (CDCl 3 ; 0 MHz): 1,01 (t; 3H; J 1 =7,3 Hz); 1,68 (masszív; 2H); 2,76 (t; 2H; J 2 =7,6 Hz); 3,92 (s; 4 0 Háromnyakú lombikba adagolunk nitrogénatmoszférában g (17, mmol) 3¹(4¹bróm-3-propil-fenil)-pentan-3-olt és 0 cm 3 tetrahidrofuránt. Az elegyet 70 C¹ra hûtjük, és cseppenként hozzáadunk 17, cm 3 (43,7 mmol) 2, mólos hexánnal készített n¹butil-lítium-oldatot. Az adagolást perc alatt fejezzük be. A reakcióelegyet körülbelül 2 órán keresztül 70 C¹on keverjük, majd cseppenként hozzáadunk cm 3 (43,7 mmol) triizopropil-borátot perc alatt. Az elegyet 4 órán keresztül keverjük, közben hagyjuk a hõmérsékletét körülbelül C¹ig emelkedni. Az elegyet telített NH 4 Cl-oldattal hidrolizáljuk és kétszer etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk.,4 g színtelen olajat kapunk, ezt szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk 7

8 1 HU T2 2 (heptán/etil-acetát=3/1). 1,92 g 4¹(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2-propil-fenil-boronsavat kapunk nagyon viszkózus olaj formájában. (Kitermelés=44%.) 2. példa 1. lépés: 3¹(4¹Bróm-3-metil-fenil)-pentan-3-ol Háromnyakú lombikba adagolunk nitrogénatmoszférában g (19,4 mmol) 3¹(4¹bróm-3-metil-fenil)-pentan-3-ol¹t és 0 cm 3 tetrahidrofuránt. Az elegyet 70 C¹ra hûtjük, és cseppenként hozzáadjuk 23,3 cm 3 (8 mmol) 2, mólos n¹butil-lítium hexánnal készített oldatát perc alatt. A reakcióelegyet 70 C¹on körülbelül 2 órán keresztül keverjük, majd cseppenként perc alatt hozzáadunk 13, cm 3 (8 mmol) triizopropil-borátot. A reakcióelegyet három órán keresztül keverjük, közben a hõmérsékletét hagyjuk C körüli értékig emelkedni. Az elegyet telített NH 4 Cl-oldattal hidrolizáljuk és kétszer etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk. g színtelen olajat kapunk, ezt szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk (heptán/etil-acetát=9/1), és így nagyon viszkózus olaj formájában kapjuk meg a 4¹(1¹etil-1-hidroxi-propil)- 2-metil-fenil-boronsavat (kitermelés 71%). 1 H NMR (CDCl 3 ; 0 MHz): 0,78 (t; 3H; J 2 =7,4 Hz); 1,86 (masszív; 4H); 2,86 (s; 3H); 7,31 (m; 3H); 8,22 (d; 1H; Jo=8,3 Hz). 3. példa: 3¹[3¹Propil-4¹(4,4,,- tetrametil¹[1,3,2]dioxa-borolan-2¹il)-fenil]- pentan-3-ol 4 literes, mágneses keverõvel, hõmérõvel és csepegtetõtölcsérrel ellátott SVL reaktorba adagolunk nitrogénáramban 198,7 g (0,867 mol) metil-4-bróm-3-metil-benzoátot 1 liter tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet jeget és nátrium-kloridot tartalmazó fürdõvel C¹ra hûtjük, hozzáadunk 636 cm 3 3 mólos dietiléterrel készített etil-magnézium-bromid-oldatot, majd a reakcióelegy hõmérsékletét szobahõmérsékletig hagyjuk emelkedni. Négy óra reakcióidõ után a reakcióelegyet 2 liter 1 N sósavval hidrolizáljuk. A fázisokat dekantáljuk, majd elválasztjuk, a vizes fázist 0, l etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 3 0,4 liter vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert lepároljuk, a kapott terméket szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk (heptán/etil-acetát=9/).,2 g 3¹(4¹bróm-3-metil-fenil)- pentan-3-olt kapunk színtelen olaj formájában. (Kitermelés=67%.) 1 H NMR (CDCl 3 ; 0 MHz): 0,79 (t; 6H; J 2 =7,4 Hz); 1,63 (s; 1H); 1,83 (masszív; 4H); 2,42 (s; 3H); 7,0 (d x d; 1H; Jo=8,3 Hz és Jm=2,2 Hz); 7,27 (d; 1H; Jm=2,2 Hz); 7,48 (d; 1H; Jo=8,3 Hz). 2. lépés: 4¹(1¹Etil-1-hidroxi-propil)-2-metil-fenilboronsav Háromnyakú lombikba adagolunk nitrogénatmoszférában 2g(7mmol) 3¹(4¹bróm-3-propil-fenil)-pentan- 3-olt és cm 3 N,N-dimetil-formamidot. Hozzáadunk 2,06 g (21 mmol) kálium-acetátot és 1,87 g (7,3 mmol) bisz(pinakol)-diboránt. Hozzáadunk 0,229 g (0,28 mmol) diklór[1,1 ]-ferrocenil-bisz(difenil-foszfán)- palládium(ii)-diklór-metánt [Pd(dppf)Cl 2 ], és az elegyet 2, órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. A reakcióelegyet hidrolizáljuk és kétszer etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. 3,6 g terméket kapunk, ezt szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk (heptán/etil-acetát=8/2). 1, g 3¹[3¹propil-4¹(4,4,,-tetrametil¹[1,3,2]dioxa-borolan-2¹il)-fenil]-pentan-3-olt kapunk nagyon viszkózus olaj formájában (kitermelés=76%). 1 H NMR (CDCl 3 ; 0 MHz): 0,76 (t; 6H; J 2 =7,4 Hz); 0,9 (t; 3H; J 1 =7,3 Hz); 1,36 (s; 12H); 1, (masszív; 2H); 1,67 (s; 1H); 1,84 (masszív; 4H); 2,88 (t; 2H; J 2 =7,6 Hz); 7,18 (m; 2H); 7,7 (d; 1H; Jo=8,4 Hz). 4 0 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) általános képletû diszubsztituált fenil-boronsav-származékok: R1 jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen (I) 8

9 1 HU T2 2 R4 jelentése a B(OH) 2 csoport vagy az alábbi képletû csoport: b) az (a) lépésben bevitt bróm szubsztitúciója benzil-helyzetben egy 1 4 szénatomot tartalmazó R alkillánccal a 4. igénypont szerinti (2) képletû vegyület elõállítására: (2) 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az 1 4 szénatomos alkilcsoportot a következõk közül választjuk: metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, terc-butil- vagy ciklopropilcsoport. 3. Egy alábbi (1) képletû vegyület alkalmazása: D-vitamin nem szteroid analógjai elõállítására. 4. Alábbi képletû (2) általános képletû vegyületek: (1) 1 2 c) a (2) általános képletû intermedierek vagy a metil-4-bróm-3-metil-benzoát észtercsoportjának átalakítása tercier alkoholcsoporttá legalább két ekvivalens R2 MgX képletû szerves magnéziumvegyület alkalmazásával, ahol X jelentése klór- vagy brómatom és R2 jelentése metil¹, etil¹, propil- vagy butilcsoport az. igénypont szerinti (3) általános képletû vegyület elõállítására: (3) ahol R jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport.. Alábbi (3) általános képletû vegyületek: (2) d) a (3) általános képletû intermedierek aromás bromidjának átalakítása az (I) képletû fenil-boronsavvá oldószer, egy bázis és egy trialkil-borát jelenlétében. 7. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletû vegyületek elõállítására, ahol R4 jelentése 3 ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos és R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen 1 4 szénatomos alkilcsoport. 6. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletû vegyületek elõállítására, ahol R4 jelentése B(OH) 2 csoport, metil-4-bróm-3-metil-benzoátból kiindulva, azzal jellemezve, hogy az alábbi lépéseket tartalmazza: az a) és b) lépést nem végezzük el abban a különös esetben, amikor R1 jelentése hidrogénatom: a) brómozás benzil-helyzetben oldószer jelenlétében az (1) képletû vegyület elõállítására: (3) (1) 4 0 képletû csoport, metil-4-bróm-3-metil-benzoátból kiindulva, azzal jellemezve, hogy az alábbi lépéseket tartalmazza: az a) és b) lépést nem végezzük el abban az esetben, amikor R1 jelentése hidrogénatom: a) brómozást végzünk benzil-helyzetben oldószer jelenlétében, így az (1) képletû vegyülethez jutunk: b) az a) lépésben bevitt brómot benzil-helyzetben egy 1 4 szénatomot tartalmazó R alkillánccal helyettesítjük, így a 4. igénypont szerinti (2) általános képletû vegyülethez jutunk: (1) (2) 9

10 1 HU T2 2 c) a (2) általános képletû intermedierek vagy a metil-4-bróm-3-metil-benzoát észtercsoportját tercier alkoholcsoporttá alakítjuk legalább két ekvivalens R2 MgX képletû szerves magnéziumvegyület alkalmazásával, a képletben X jelentése klór- vagy brómatom és R2 jelentése metil¹, etil¹, propil- vagy butilcsoport, és így az. igénypont szerinti (3) általános képletû vegyülethez jutunk d) az aromás bromidot aril-boronáttá alakítjuk oldószer, egy katalizátor, egy bázis és bór-tetraalkilvegyület jelenlétében, így az (I) általános képletû vegyülethez jutunk. 8. A 6. vagy 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) lépést az alábbiak jelenlétében végezzük: legalább egy, a bróm, az N¹bróm-szukcinimid, a nátrium-bromát és az 1,3-dibróm-,-dimetilhidantoin közül választott brómozószer; egy, a klórozott oldószerek és éterek közül választott oldószer. 9. A 6 8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) lépést N¹bróm-szukcinimiddel végezzük diklór-metán jelenlétében.. A 6 9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépésben végzett reakcióban gyökös iniciátorként benzoil-peroxidot alkalmazunk, és a gyökös reakciót a reakcióelegynek egy 00 wattos lámpával történõ besugárzásával aktiváljuk. 11. A 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a b) lépésben a szubsztitúciós reakciót egy R 1 M képletû szerves fémvegyület jelenlétében végezzük, a képletben M jelentése fématom, így magnézium, réz vagy cink. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves fém reagens a réz-jodid, amelyet egy R 1 MgX képletû szerves magnéziumvegyület jelenlétében alkalmazunk, a képletben X jelentése bróm¹, klór- vagy jódatom. 13. A igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (b) lépést éteres oldószer, így tetrahidrofurán jelenlétében végezzük. 14. A igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (b) lépést és C között végezzük. 1. A igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c) lépésben végzett reakciót éteres oldószer, így tetrahidrofurán jelenlétében C és + C közötti hõmérsékleten végezzük. 16. A 6 1. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a d) lépésben végzett reakciót éteres oldószer, erõs bázis és egy trialkil-borát jelenlétében végezzük. (3) A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (d) lépésben végzett reakciót 78 C és C közötti hõmérsékleten, tetrahidrofurán, 2, 3, ekvivalens butil-lítium és 2 4 ekvivalens triizopropil-borát jelenlétében végezzük. 18. Az elõzõ 7 1. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a d) lépésben végzett reakciót az alábbiak jelenlétében végezzük: egy oldószer, amelyet a DMF, a tetrahidrofurán, a DMSO és a dioxán közül választunk; egy palládiumkatalizátor, amelyet a diklór¹[1,1 - ferrocenil-bisz(difenil-foszfán)]-palládium(ii)-diklór-metán és a Pd(dppf)Cl 2 közül választunk; egy bázis, amelyet a kálium-acetát és a trietilamin közül választunk; egy bór-tetraalkoxid, amelyet a pinakol-borán és a pinakol-diborán közül választunk. 19. Egy (I) általános képletû vegyület alkalmazása: R1 jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen R4 jelentése a B(OH) 2 csoport vagy az alábbi képletû csoport: D-vitamin nem szteroid analógjai elõállítására.. A 19. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a D¹vitamin nem szteroid analógjai (IV) képletû vegyületek: (I) (IV) R 1 jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos R 2 és R 3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen R 1 jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport. 21. Eljárás D¹vitamin nem szteroid analógjai elõállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy lépésben,

11 1 HU T2 2 alkalmazunk egy alábbi (I) általános képletû vegyületet:, (I) és egy (II) általános képletû aril-bromid között: R1 jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen R4 jelentése a B(OH) 2 csoport vagy az alábbi képletû csoport: 1 R 1 jelentése a () általános képletû vegyület elõállítására: (II) () 22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a D¹vitamin nem szteroid analógjai (IV) általános képletû vegyületek az alábbiak szerint: (IV) R 1 jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos R 2 és R 3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen R 1 jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport. 23. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alábbi lépéseket tartalmazza: a) Suzuki-típusú kapcsolási reakció az (I) általános képletû vegyület: R 1 jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos R 2 és R 3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen R 1 jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport; b) a Suzuki-reakció termékét, a () általános képletû vegyületet, a (11) képletû benzil-bromidra kondenzáltatjuk bázis, például kálium-karbonát jelenlétében; (11) c) a (11) képletû vegyület alkoholcsoportjait felszabadítjuk a (IV) képletû vegyület elõállítására. 24. Alábbi () általános képletû vegyületek: (I) 0 () R1 jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen R4 jelentése a B(OH) 2 csoport vagy az alábbi képletû csoport: R 1 jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos R 2 és R 3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen R 1 jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport. 11

12 1 HU T A 24. igénypont szerinti () általános képletû vegyületek alkalmazása (IV) általános képletû D¹vitamin nem szteroid analógok elõállítására: (IV) R 1 jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos R 2 és R 3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen R 1 jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport. 12

13 HU T2 Int. Cl.: C07F /02 13

14 HU T2 Int. Cl.: C07F /02 14

15 HU T2 Int. Cl.: C07F /02 1

16 HU T2 Int. Cl.: C07F /02 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest