SCIENTIFIC JOURNAL OF THE HUNGARIAN SOCIETY OF CARDIOLOGY

Átírás

1 SCIENTIFIC JOURNAL OF THE HUNGARIAN SOCIETY OF CARDIOLOGY Cardiologia Hungarica E1 E5 E9 Diabetes and the metabolic therapy Katalin Koltai, Kálmán Tóth Result of STAR study Bakris G, et al. Differences in Glucose Tolerance Between Fix-Dose Antihypertensive Drug Combinations in People With Metabolic Syndrome. Diabetes Care 2006; 29: The HYVET study Bulpitt CJ, et al. HYpertension int he Very Elderly Trial (HYVET) Protocol for the Main Trial. Drug and Aging 2001; 18 (3):

2 Cardiologia Hungarica Alapította/Founded by: Dr. Ghyczy Kálmán Felelõs szerkesztõ/editor in Chief: Dr. Tenczer József Szerkesztõségi titkár/editor secretary: Dr. Kerkovits András Szerkesztõség címe/editorial office: Szent Imre Kórház, V. Belgyógyászat, Kardiológia 1115 Budapest, Tétényi út Telefon/fax: (36-1) Nemzetközi tanácsadó testület/ International Advisory Board: Paul Dorian (Toronto, Kanada), Ferenc Follath (Zürich, Svájc), Peter Forbath (Toronto, Kanada), László Littmann (Charlotte, USA), George J. Klein (London, Kanada), Miklós Rohla (Krems, Ausztria), Hein J. J. Wellens (Maastricht, Hollandia) Kiadja/Publisher a Locksley Hall Media Kft. a Promenade Csoport tagja. Lapigazgató/General manager: Veress Pálma 1125 Budapest, Istenhegyi út 29. Postacím/Post address: 1535 Budapest, Pf Telefon: Telefax: recepcio@promenade.hu Translated and reviewed by Moravia team members ( TamasH@MoraviaWorldWide.com) and proofread by San Francisco Edit, Scientific Medical and Technical Proofreading and Editing ( editor@sfedit.net) Nyomás/Press: demaxmûvek Nyomdaipari Kft. Felelõs vezetõ/general Manager: Tábori Szabolcs A Magyar Kardiológusok Társasága Elnöksége Presidium of the Hungarian Society of Cardiology: Örökös tiszteletbeli elnök/honorary President: Dr. Kerkovits Gyula? Tiszteletbeli elnök/honorary President: Dr. Papp Gyula Elõzõ elnök/past President: Dr. Zámolyi Károly Elnök/President: Dr. Forster Tamás Fõtitkár/General Secretary: Dr. Kiss Róbert Gábor Leendõ elnök/president Elect: Dr. Merkely Béla Alelnökök/Vice Presidents: Dr. Czuriga István, Dr. Csanádi Zoltán Kincstárnok/Treasurer: Dr. Apró Dezsõ Jegyzõ/Notar: Dr. Horkay Ferenc Cardiologia Hungarica fõszerkesztõje/ Editor-in Chief: Dr. Tenczer József Titkár/Secretary (Budapest): Dr. Nyolczas Noémi Titkár/Secretary (vidék/country): Dr. Tóth Kálmán Ellenõr/Controller: Dr. Gellér László Magyar Szívsebészeti Társaság elnöke/president of Hungarian Cardiac Surgery: Dr. Bogáts Gábor Gyermekkardiológiai Szekció Elnöke/President of Pediatric cardiology Section: Dr. Szatmári András MKT ifjúsági bizottság elnöke/president of Young Comittee: Dr. Rácz Ildikó Magyar Nemzeti Szívalapítvány/National Heart Foundation: Dr. Nagy András Tudományos bizottság/scientific Comittee: Dr. Jánosi András (elnök), Dr. Czuriga István, Dr. Forster Tamás, Dr. Kiss Róbert Gábor, Dr. Lengyel Mária, Dr. Merkely Béla, Dr. Nagy Viktor, Dr. Papp Zoltán, Dr. Préda István, Dr. Rudas László, Dr. Tenczer József, Dr. Zámolyi Károly H-1146 Budapest, Cházár A. u. 19. I/3. Levelezési cím/post address: 1406 Budapest, Pf. 24 Telefon/fax: , , mkt@axelero.hu. Internet: Megjelenés: negyedévente, 3000 példányban. Terjesztés: a Magyar Kardiológusok Társasága tagjai címlista alapján, az érdeklõdõ belgyógyászok, ér- és szívsebészek, háziorvosok ingyenes regisztrációt követõen postai úton megkapják. Elõfizetési díj/individual subscription fee: 7200 Ft/év Frequency: four regular issues per year. Circulation: 3000 Free for members of the Hungarian Society of Cardiology, and after free registration for interested Hungarian internists, cardiac surgeons, general practitioners. A szerkesztõség és a kiadó csak a számozott oldalak tartalmáért vállal felelõsséget./editorial and Publishing office bear the responsibility of the contents only of the numbered pages Locksley Hall Media Kft. Minden jog fenntartva. All rights reserved. HU ISSN

3 Összefoglaló közlemény Cardiologia Hungarica 2007; 37 : Locksley Hall Media Diabétesz és a metabolikus terápia Koltai Katalin, Tóth Kálmán PTE OEKK KK, I. Belgyógyászati Klinika, Pécs Levelezési cím: Prof. Dr. Tóth Kálmán 7624 Pécs, Ifjúság u. 13. Tel.: (+36-72) Fax.: (+36-72) kalman.toth@aok.pte.hu Kulcsszavak: diabetes mellitus, miokardiális iszkémia, szívelégtelenség, angina pectoris, 3-KAT-inhibitorok Keywords: diabetes mellitus, myocardial ischaemia, chronic heart failure, angina pectoris, 3- KAT inhibitors A diabéteszes iszkémiás szívbetegek életkilátásai rosszabbak, mint nem-cukorbeteg társaiké. Körükben gyakrabban jelentkezik miokardiális iszkémia, és magasabb a szívelégtelenség elõfordulási aránya. Mindezek hátterében szerepet játszik az akcelerált ateroszklerózis, a diabéteszes microangiopathia, a hyperinsulinaemia és a fokozott szimpatikotónia következményeként fellépõ balkamra-hipertrófia és a megváltozott miokardiális anyagcsere. Diabéteszben emelkedik a szabadzsírsavkoncentráció, fokozódik a vázizomzat és a myocardium szabadzsírsav-felvétele és felhasználása. Ezek az anyagcsere-változások a diabéteszes szívben a nagy energiájú foszfátok csökkent termeléséhez vezetnek adott mennyiségû oxigén felhasználása mellett, mivel ATP-képzés során a béta-oxidáció nagyobb oxigénigényû, mint a glikolízis. A miokardiális energia-anyagcserének a szabad zsírsavak felõl a glükózoxidáció irányába történõ módosítása kedvezõen befolyásolja a miokardiális iszkémiás epizódok számát diabéteszes iszkémiás szívbetegekben. Diabetes and the metabolic therapy. Ischaemic heart disease patients with diabetes have a worse prognosis than nondiabetic patients. They suffer myocardial ischemia more often and also have a higher incidence of heart failure. Accelerated atherosclerosis, diabetic microangiopathy, left ventricular hypertrophy caused by hyperinsulinaemia and increased sympathicotonia as well as altered myocardial metabolism play an important role in the background. Impaired glucose metabolism and diabetes result in increased levels of free fatty acids (FFA) as well as an abnormal increase in muscular and myocardial FFA uptake and utilization. These metabolic alterations lead to a decreased production of high-energy phosphates at the utilization rate of a given amount of oxygen, as in the course of ATP production ß-oxidation has a higher oxygen demand than glycolysis. Modulation of myocardial energy metabolism from FFA utilization towards glucose oxidation beneficially influences the amount of myocardial ischemia in diabetic ischemic heart disease patients. Adiabetes mellitus prevalenciája világszerte emelkedik, és a legújabb elõrejelzések szerint 2025-re a betegség 380 millió embert fog érinteni (1). Noha a 2-es típusú diabetes mellitus jellemzõen az 5-6. évtizedben kerül felismerésre, fiatalabb korosztályok is egyre inkább érintettek, és a gyerekkorban jelentkezõ diabétesz is fokozódó egészségügyi problémát jelent (2). A jelenség hátterében a születéskor várható élettartam növekedésén kívül a mozgásszegény életmód és a kedvezõtlen étrendbeli szokások terjedése áll, amelyek elhízásra és ezáltal a 2-es típusú diabétesz kialakulására hajlamosítanak. A diabetes mellitus a késõbbi kardiovaszkuláris események fontos rizikófaktora mind az iszkémiás szívbeteg, mind a nem ISZB-s populációban (1, 3). Koronáriabetegség nélkül a diabéteszes egyén prognózisa hasonló a nem-diabéteszes, igazoltan koronáriabeteg populációéhoz. Hasonlóan, a diabéteszes és egyben ISZB-s betegek kardiovaszkuláris halálozása kétszerese a nem-cukorbeteg iszkémiás szívbetegekének (4). A Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe (DECODE) vizsgálatban a vércukorszint a kardiovaszkuláris halálozás legfontosabb meghatározói közé tartozott (5). A UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) során a koronáriabetegség rizikója lineárisan emelkedett a vércukorszinttel (6). A szívbetegségek modern kezelésének köszönhetõen a szívet ért inzultust egyre többen túlélik, de a betegek jelentõs részénél ezt követõen balkamra-diszfunkció alakul ki. A Framingham-vizsgálatban diabétesz jelenléte esetén férfiakban 2,4-szer, nõkben 5,1-szer volt magasabb a szívelégtelenség incidenciája, mint a nem-diabéteszes populációban (7). A klinikai kép eltérõ lehet 2- es típusú cukorbetegségben, mint a nem-diabéteszes koronáriabetegekben. Az ateroszklerózis eltérõ eloszlást mutat és diffúzabb a 2-es típusú cukorbetegekben Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E1

4 Koltai és munkatársa: Diabétesz és a metabolikus terápia a nem-diabéteszes ISZB-s populációhoz képest, részben a metabolikus zavarok, illetve olyan rizikófaktorok, mint a magas vérnyomás, centrális elhízás, kóros lipidprofil halmozódása miatt. A diabéteszes koronáriabetegekben növekszik a szívelégtelenség incidenciája, amely a megváltozott miokardiális anyagcsere és a perifériás koronáriaágakat érintõ akcelerált aterogenezis következménye. Noha az angina a koronáriabetegség legáltalánosabb megnyilvánulása, 2-es típusú cukorbetegség esetén a betegség szövõdményeként fellépõ diabéteszes neuropathia jelenléte miatt alacsonyabb a mellkasi fájdalom elõfordulási aránya és magasabb a silent iszkémia, illetve a silent miokardiális infarktus (MI) incidenciája, mint nem-diabéteszesekben (8). A diabéteszes ISZB-s betegek közel 30%-ánál bizonyítható provokatív tesztek vagy ambuláns EKG-monitorozás során olyan miokardiális iszkémia, amely nem kötõdik anginás panaszokhoz. Cukorbetegekben a szív ereinek felépítése és mûködése is megváltozik. Gyakrabban alakul ki a szív ereinek diffúz háromér-betegség formájában megjelenõ károsodása. A nagy epikardiális erek érintettsége mellett a kiserek is károsodnak, amely a mikrocirkuláció zavaraihoz vezet. A szív szöveteiben intersticiális és paravaszkuláris fibrózis, basalmembrán megvastagodás, szakkuláris aneurizmák jelentkeznek. A szívizomzat kevésbé képes a csökkent oxigénellátáshoz alkalmazkodni, mint nem-diabéteszes ISZB-s betegekben, mivel kevésbé alakul ki a kollaterális keringés, és alacsonyabb a kapillárissûrûség is. A betegség érinti a myocardiumot is, amely a diasztolés relaxáció lassulását, a maximális telõdési sebesség csökkenését, az izovolumetriás kamratelõdési idõ meghosszabbodását okozza. Diabéteszben emelkedett a vér fibrinogén és von Willebrand-faktor szintje, amely fokozott vörösvérsejt és trombocita-aggregabilitáshoz vezet (9). A cukorbetegségnek számos olyan szövõdménye van, amelyek a szív funkciójának további károsodását idézik elõ. Diabéteszben gyakori szövõdmény a perifériás érbetegség, amely a perifériás ellenállás növekedése miatt a szív többletterhelését okozza. A 2-es típusú cukorbetegség gyakran társul elhízással, amely egyrészt megnövekedett perctérfogat iránti igénnyel jár, másrészt a megvastagodott perikardiális zsírszövet közvetlen mechanikai hatása révén hátrányosan befolyásolja a szív mûködését. A szívizom anyagcseréje diabetes mellitusban Az egészséges szív energiaszükségletét ¾ részben zsírsavak, az energia további hányadát glükóz és laktát elégetésébõl fedezi. Az energia nagyenergiájú foszfátvegyületekben adenozin-trifoszfát (ATP), kreatin-foszfát (CrP) tárolódik. A nagyenergiájú foszfátvegyületek hidrolízisekor felszabaduló energia részben a myocardiumban levõ aktin és miozin filamentumok mozgásának biztosítására, másrészt a relaxációhoz elengedhetetlen Ca 2+ -ionok szarkoplazmatikus retikulumba történõ eliminációjához szükséges. A szív alapvetõ energiaforrása az ATP, amely fõleg a NADH + és a FADH 2+ redukciója során keletkezik az acetil-koenzim-a oxidációja által a mitokondriumban. A szív energiaellátásának két lehetséges anyagcsere-útja a szabadzsírsav-oxidáció (FFA), illetve a glükóz és más szénhidrátok bontása. Mindkét útvonal oxigén jelenlétében az acetil-koenzim-a képzõdéséhez vezet, amely belép a Szentgyörgyi Krebs-ciklusba. Aerob körülmények között a miokardiális energia fõ forrása a szabad zsírsavakból származik. A glükózoxidáció biztosítja ugyanakkor a szükséges energiát a Na + /K + ATP-áz és a Ca + - ATP-áz normál mûködéséhez, amelyek alapvetõ szerepet játszanak a membránpotenciál megõrzésében és a kalciumtranszportban. A zsírsavanyagcserének kiemelkedõ szerepe van a szívizom energiaellátásában. A szív zsírsav felvételének mértékét elsõsorban a plazma zsírsav-koncentrációja határozza meg (10). A plazma zsírsavszintjéért felelõs lipolízis hormonális szabályozás alatt áll. A triglicerid bontását az inzulin gátolja, így jóllakottság során csökken a zsírsav-oxidáció (11). Egészséges szívben a zsírsav-oxidáció nagymértékben gátolja a glükóz- és tejsavfelvételt és -lebontást. A magas zsírsav-oxidációs ráta emelkedett redukált nikotinamid-adenin-dinukleotid (NADH): NAD + és acetil-koenzim-a/koenzim-a arányokat eredményez, amely a piruvát-dehidrogenáz-kináz aktivitását stimulálja, ez pedig a szívben a glükóz és a laktát oxidációjának csökkenéséhez vezet. Általánosságban iszkémia akkor lép fel, ha az artériás véráram nem képes annyi oxigént biztosítani, hogy megelõzze az intracelluláris légzés aerobról anaerobra váltását (12). A koronáriák vérátáramlásának csökkenése a myocardium hibernált állapotához vezethet, amikor a még életképes izomzat nem képes a megfelelõ kontrakcióra. Ekkor a glikolízis válik az ATP-képzés fõ útvonalává. A szív glikogénraktárai csak egy-két kontrakcióra elegendõek, majd a piruvát tökéletlen oxidációja laktátképzõdéshez vezet. Az ATP-képzés csökkenése következményes ADP, AMP, anorganikus foszfát és kreatinszint-növekedést okoz. A felszaporodó ADP adenozinná alakul (13), amely az A 1 -receptorokhoz történõ kötõdésével az afferens érzõ neuronokat stimulálja és anginás panaszokat vált ki (14). A diabéteszes, miokardiális iszkémiában szenvedõ betegekben a metabolikus változások a vérellátás és a szív anyagcsereigénye közötti eltérés következményeképpen alakulnak ki, amelyet a diabéteszhez kapcsolódó metabolikus változások tovább rontanak. Az inzulinrezisztencia a 2-es típusú diabetes mellitus egyik fõ jellemzõje, és akár több évtizeddel megelõzheti a betegség klinikai kifejlõdését. Az inzulinhiány és az inzulinre- Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E2

5 Koltai és munkatársa: Diabétesz és a metabolikus terápia zisztencia számos eltérõ mechanizmuson keresztül befolyásolhatja a szívfunkciót, ilyenek a glükóztranszport és szénhidrát-oxidáció csökkenése, a szabadzsírsav-felhasználás emelkedése, a csökkent szarkolemmális kalciumtranszport és a myofibrillaris szabályozó kontraktilis fehérjék változásai. Az inzulinreceptorok abnormális mûködésével egyidejûleg számos anyagcsere-változás lép fel a diabéteszes és prediabéteszes állapotban, amelyek súlyosbíthatják a miokardiális iszkémia hatását és hozzájárulhatnak a diabéteszes cardiomyopathia kialakulásához (15, 16). Diabéteszes betegben a vázizomzat és a szívizom myocytáiban a glükózfelvétel abnormalitásai a szabadzsírsav-felhasználás növekedésével társulnak. Ezek az anyagcsere-változások a diabéteszes szívben a nagyenergiájú foszfátok csökkent termeléséhez vezetnek adott mennyiségû oxigén felhasználása mellett, mivel ATP-képzés során a béta-oxidáció nagyobb oxigénigényû, mint a glikolízis. A csökkent glükózfelhasználás a glükóz glikogén formájában történõ tárolásához vezet, amely paradox módon a glikogénlerakódás fokozódásával jár. Diabéteszes és prediabéteszes állapotban az inzulinreceptorok nem megfelelõ jelátvitele csökkent glükózfelvételhez és -felhasználáshoz, az anyagcsere szabadzsírsav-felhasználás irányába történõ eltolódásához vezet, amely az inzulinrezisztencia, vagy a csökkent inzulinszint miatt alakul ki (17). A fokozott FFA-felvétel és -felhasználás stressz és iszkémia során felelõs a diabéteszes szív miokardiális iszkémiával szembeni fokozott érzékenységéért és a miokardiális teljesítmény nagyobb fokú csökkenéséért a nem-diabéteszes szívhez képest (17, 18), amelyek a diabéteszes szív szisztolés és diasztolés diszfunkciójához vezetnek. A diffúz koronária-ateroszklerózis jelenléte nagyobb mennyiségû hibernált myocardium jelenlétét okozza diabéteszes koronáriabetegekben. Ezekben a betegekben a korábban említett metabolikus változások miatt a miokardiális oxigénellátás kis csökkenése is jelentõs kontraktilitásbeli csökkenést okozhat. A diabéteszes szívben a szisztolés és diasztolés funkció zavara szubklinikai mértékû maradhat. Ugyanakkor megkönnyítheti a manifeszt szívelégtelenség kialakulását csökkent koronária-vérátáramlás esetén vagy fokozott miokardiális energiaigény során (19). Metabolikus terápia diabetes mellitusban Krónikus körülmények között a zsírsav-anyagcsere modulálása lehetséges olyan gyógyszerekkel, amelyek gátolják annak oxidációját. A trimetazidin a metabolikus szerek új osztályába (3-KAT-inhibitorok, KAT=3- ketoacil-koenzim-a-tioláz) (20) tartozó hatásos antianginás szer, amely a szív energia-anyagcseréjét a szabadzsírsav-oxidáció felõl a glükózoxidáció felé tolja el a mitokondriális hosszúláncú 3-ketoacil-koenzim-A-tioláz gátlásával (21). A fokozott glikolitikus szubsztrát felhasználás elõnyei több különféle mechanizmusnak tulajdoníthatóak. Az egy mól oxigén-felhasználásra esõ várható ATP-termelés 12%-kal magasabb a glükóz, mint az FFA-oxidáció során, noha valószínûsíthetõ, hogy a glükózanyagcsere javulása az ATP-termelést képes 30%-kal is növelni. A zsírsav-oxidáció csökkentésével a trimetazidin stimulálja a glükózfelhasználást, viszszaállítja a glikolízis és a szénhidrát-oxidáció közötti kapcsolatot, és kevesebb oxigén fogyasztásával vezet ATP-termeléshez (22). A membrán foszfolipid körfolyamat stimulálásával iszkémia és reperfúzió során a trimetazidin a zsírsav-anyagcserét a foszfolipidek felé tolja el, amellyel növeli a sejt toleranciáját az iszkémiareperfúzió károsító hatásával szemben. A trimetazidin antiiszkémiás hatásai a hemodinamikai változásoktól függetlenek és a mechanikus funkció nagyobb fokú helyreállásával állnak összefüggésben. A trimetazidin kardioprotektív hatásait nemrég az iszkémia-reperfúzió humán modelljeiben is megerõsítették perkután transzluminális koronária-angioplasztikán és aorto-koronária bypass mûtéten átesõ betegek bevonásával (23, 24). Diabetes mellitus és stabil angina pectoris Több vizsgálat kimutatta, hogy a trimetazidin a miokardiális iszkémia csökkentésében ugyanolyan hatásos, mint a klasszikus hemodinamikai szerek (25, 26). Stabil effort anginában a trimetazidin ugyanolyan mértékben javítja a terhelési toleranciát és növeli az iszkémiás küszöböt, mint a béta-blokkolók vagy a Ca-csatornablokkolók (27), míg a béta-blokkolókkal együtt adva a trimetazidinnek erõteljesebb antiiszkémiás hatása van, mint a nitrátoknak és a Ca-csatorna-blokkolóknak. A trimetazidin hatásmechanizmusa, amely az anyagcsere szabad zsírsavakról glükózfelhasználásra történõ váltáson alapszik, ideálissá teszi ezt a gyógyszert a miokardiális iszkémia kezelésére diabéteszes betegekben. A TRIMPOL-1-vizsgálat kimutatta, hogy 4 hetes trimetazidin kezelés szignifikánsan csökkentette az anginás epizódok számát és javította a miokardiális iszkémiát és a terhelhetõséget diabéteszes betegekben. Rosano és társai arról számoltak be, hogy diabéteszes, stabil angina pectorisban szenvedõ betegek esetén a standard terápia trimetazidinnel történõ kiegészítése csökkenti az ST-depressziós epizódok, illetve a silent iszkémiás periódusok számát (28). Egy nemrég publikált vizsgálatban Ribeiro és társai revaszkularizációra alkalmatlan iszkémiás szívbeteg diabéteszesek esetén vizsgálták a trimetazidin antiiszkémiás és metabolikus hatásait. A kezelés során szignifikánsan javult a betegek angina funkcionális osztálya, a hetente jelentkezõ anginás epizódok száma és csökkent a szublingválisan adott nitrát dózisa. Ergometria során nõtt az 1 mm-es ST- Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E3

6 Koltai és munkatársa: Diabétesz és a metabolikus terápia depresszió kialakulásáig eltelt idõ. Ugyanakkor nem volt változás a glikémiás és lipid-paraméterekben (29). Diabetes mellitus és szívelégtelenség A metabolikus szerek anyagcsere és funkcionális hatásai szívelégtelenség esetén különös jelentõséggel bírnak a diabéteszes betegekben, akikben károsodott a glükózanyagcsere és a miokardiális anyagcsere a zsírsavak felhasználása felé tolódott. A glükóz- és piruvát-oxidáció elõsegítésével a trimetazidin javítja a szarkoplazmatikus retikulumban a Na + -K + ATP-áz és a Ca 2+ pumpatevékenységét, amelyek a bal kamrai depolarizációért és a diasztolés relaxációért felelõsek. Rosano és társai igazolták, hogy csökkent balkamrafunkciójú, koronáriabeteg 2-es típusú diabéteszesekben a standard terápia trimetazidinnel történõ kiegészítése javítja a myocardium szisztolés és diasztolés funkcióját (28). Fragano és csoportja a glükóz-anyagcsere javulásáról és az endothelin-1-szint csökkenésérõl számoltak be tartós trimetazidin kezelést követõen diabéteszes cardiomyopathiás betegekben (30, 31). A trimetazidin endothelin- 1-szintre kifejtett hatása arra utal, hogy a szer kedvezõen befolyásolhatja az érendothel mûködését. Következtetések A diabéteszes iszkémiás szívbetegek életkilátásai roszszabbak, mint nem-diabéteszes sorstársaiké. A biokémiai folyamatok egyre alaposabb megismerése hatásosabb terápiás stratégiák kifejlesztését teszi lehetõvé, amellyel a cukorbetegek iszkémiás szívbetegsége is eredményesebben gyógyítható. A miokardiális energia-anyagcserének a szabad zsírsavak felõl a glükózoxidáció irányába történõ módosítása megfelelõ kiegészítõ terápia cukorbetegségben. A trimetazidin hatásos a silent, illetve a tünetekkel járó miokardiális iszkémiás epizódok számának csökkentésében koronáriabeteg, standard antianginás kezelésben részesülõ diabéteszesekben. Irodalom 1. King H, et al. Global burden of diabetes, : prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 1998; 21: Molnar D. The prevalence of the metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus in children and adolescents. Int J Obes Relat Metab Disord 2004; 28 (Suppl 3): S Kanters SD, et al. Incidence and determinants of mortality and cardiovascular events in diabetes mellitus: a meta-analysis. Vasc Med 1999; 4: Haffner SM, et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: Balkau B, et al. DECODE study Group; European Diabetes Epidemiology Group. Prediction of the risk of cardiovascular mortality using a score that includes glucose as a risk factor. The DECODE Study. Diabetologia 2004; 47: Turner RC, et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23). BMJ 1998; 14: Kannel WB, et al. Role of diabetes in congestive heart failure: the Framingham study. Am J Cardiol 1974; 34: Langer A, et al. Detection of silent myocardial ischemia in diabetes mellitus. Am J Cardiol 1991; 67: Koltai K, et al. The effect of blood glucose levels on hemorheological parameters, platelet activation and aggregation in oral glucose tolerance tests. Clin Hemorheol Microcirc 2006; 35: Wisneski JA, et al. Myocardial metabolism of free fatty acids. Studies with 14C-labeled substrates in humans. J Clin Invest 1987; 79: Wisneski JA, et al. Effects of acute hyperglycemia on myocardial glycolytic activity in humans. J Clin Invest 1990; 85: Neely JR, et al. Role of glycolytic products in damage to ischemic myocardium. Dissociation of adenosine triphosphate levels and recovery of function of reperfused ischemic hearts. Circ Res 1984; 55: Van Wylen DG, et al. Cardiac microdialysis to estimate interstitial adenosine and coronary blood flow. Am J Physiol 1990; 258: H Crea F, et al. Algogenic effects of the proximal and distal intracoronary infusion of adenosine. Pathophysiologic implications on the mechanisms of ischemic cardiac pain. Cardiologia 1999; 44: Farah AE, et al. The actions of insulin on cardiac contractility. Life Sci 1981; 29: Parsonage W, et al. A Differentiation of the metabolic and vascular effects of insulin in insulin resistance in patients with chronic heart failure. Am J Cardiol 2002; 89: Hall JL, et al. Increased cardiac fatty acid uptake with dobutamine infusion in swine is accompanied by a decrease in malonyl CoA levels. Cardiovasc Res 1996; 32: Stanley WC, et al. Regulation of energy substrate metabolism in the diabetic heart. Cardiovasc Res 1997; 34: Nicholl TA, et al. Effects of free fatty acids and dichloroacetate on isolated working diabetic rat heart. Am J Physiol 1991; 261: H Kantor PF, et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res 2000; 86: Lopaschuk GD. Optimizing cardiac fatty acid and glucose metabolism as an approach to treating heart failure. Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2006; 10: Fath-Ordoubadi F, et al. Efficacy of coronary angioplasty for the treatment of hibernating myocardium. Heart 1999; 82: Fabiani JN, et al. Cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery graft surgery. J Cardiovasc Surg 1992; 33: Kober G, et al. Myocardial protection during percutaneous transluminal coronary angioplasty: effects of trimetazidine. Eur Heart J 1992; 13: Dalla-Volta S, et al. Comparison of trimetazidine with nifedipine in effort angina: a double-blind, crossover study. Cardiovasc Drugs Ther 1990; 4 (Suppl 4): Detry JM, et al. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina. Trimetazidine European Multicenter Study Group. Br J Clin Pharmacol 1994; 37: Manchanda SC, et al. Combination treatment with trimetazidine and diltiazem in stable angina pectoris. Heart 1997; 78: Rosano GM, et al. Trimetazidine improves left ventricular function in diabetic patients with coronary artery disease: a double-blind placebocontrolled study. Cardiovasc Diabetol 2003; 2: Ribeiro LW, et al. Trimetazidine added to combined hemodynamic antianginal therapy in patients with type 2 diabetes: a randomized crossover trial. Am Heart J 2007; 154: (78e): Fragasso G, et al. Acute effects of heparin administration on the ischemic threshold of patients with coronary artery disease: evaluation of the protective role of the metabolic modulator trimetazidine. J Am Coll Cardiol 2002; 39: Monti LD, et al. Metabolic and endothelial effects of trimetazidine on forearm skeletal muscle in patients with type 2 diabetes and ischemic cardiomyopathy. Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 290: E54 9. Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E4

7 Cardiologia Hungarica 2007; 37 : Locksley Hall Media A glükóztolerancia változása fixdózisú antihipertenzív kombinációk alkalmazásakor metabolikus szindrómában A STAR-vizsgálat eredményei Az ismertetés az alábbi közlemény alapján készült: Bakris G, et al. Differences in Glucose Tolerance Between Fix-Dose Antihypertensive Drug Combinations in People With Metabolic Syndrome. Diabetes Care 2006; 29: Kulcsszavak: STAR-vizsgálat, trandolapril/ verapamil, losartan, tiazid diuretikum, IGT Keywords: STAR study, trandolapril/verapamil SR, losartan, thiazide diuretic, IGT A hazai és nemzetközi ajánlások szerint a tiazid diuretikumoknak helyük van a hipertónia kezelésében akár monoterápiában, akár kombinációban adjuk azokat. Alkalmazásuknak azonban gátat szabhatnak a már kis dózisban is elõforduló nemkívánatos metabolikus mellékhatások. Az eddig megismert vizsgálatokban a renin angiotenzin-rendszert gátló szerek a friss diabétesz kialakulásának gátlása szempontjából egyértelmûen a legkedvezõbbeknek bizonyultak, míg a béta-blokkolók és a diuretikumok az anyagcsere-rendellenességek gyakoriságát akár növelték is. A STAR-vizsgálat hipotézise szerint a losartan+diuretikum kombinációban való alkalmazásakor a losartan ellensúlyozhatja a kis dózisú tiazid diuretikum metabolikus és diabetogén hatását. Result of STAR study. Analyses of clinical trials document a lower risk of new-onset diabetes with use of renin angiotensin system blockers. It is not known, however whether concomitant use of losartan with thiazide (TD) diuretic neutralizes the adverse metabolic effects of the TD patients with impaired fasting glucose and metabolic syndrome. The hypothesis of STAR study was, that a fixed-dose combination of trandolapril/verapamil-sr (T/V) is superior to a fixed-dose combination of losartan/hydrochlorothiazide (L/H) on glucose tolerance in hypertensive patients with impaired glucose tolerance (IGT). Klinikai vizsgálatok igazolják, hogy a renin-angiotenzin rendszer (RAS) blokkolóinak alkalmazása csökkenti az új keletû diabétesz kialakulásának kockázatát (1 3). Nem ismert azonban, hogy a losartan és egy tiazid típusú diuretikum (TD) együttes alkalmazása során a RAS blokkolása kivédi-e a TD nemkívánatos metabolikus hatását azoknál a betegeknél, akiknél emelkedett az éhomi vércukorérték vagy igazolt a metabolikus szindróma. Mivel a lassan felszabaduló verapamil-sr hasonló mértékben csökkenti a kardiovaszkuláris kockázatot, mint a TD-k, viszont nincs metabolikus hatása, azt lehet feltételezni, hogy metabolikus szindrómában a vérnyomás csökkentésére a trandolapril/verapamil-sr kombináció (T/V) kedvezõbb a glükóztolerancia szempontjából, mint a losartan/hidroklorotiazid kombináció (L/H). Az anyagcsere és a gyulladásos folyamatok számos markerét vizsgálták még, hogy jobban megértsük a glükóztoleranciában megmutatkozó lehetséges különbségeket. A STAR-vizsgálat célja, felépítése A STAR (Study of Trandolapril-verapamil And insulin Resistance) vizsgálatban a verapamil SR/trandolapril és a losartan/hidroklorotiazid-fix kombinációs készítmények hatását értékelték csökkent glükóztoleranciájú hipertóniás betegekben. A vizsgálatba 21 évesnél idõsebb férfiakat és nõket vontak be, akiknek éhomi vércukorértéke mg/dl közt volt, és szisztolés vérnyomásértékük kettõs kombinációs kezelés esetén nem haladta meg a 140 Hgmmt, illetve monoterápiás kezelés mellett Hgmm között volt. A két fõ beválasztási kritérium mellett még egy feltételnek teljesülni kellett (magasabb HDL-koleszterin vagy magasabb trigliceridérték vagy nagyobb haskörfogat). A vizsgálatban sem terhes, sem szoptató nõ nem vehetett részt. Ugyancsak kizárták azokat a betegeket, akiknél manifeszt diabéteszt, vagy másodlagos hipertó- Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E5

8 A STAR-vizsgálat eredményei trandolapril 2 mg/ verapamil 180 mg (n=119) n=240 nyílt vizsgálat x21 év xéhezéses glükóz mg/dl xhipertónia AND>1: HDL-C<40 (ffi), <50 (nõ) mg/dl, triglicerid ³150 mg/dl derékkörfogat >40 (ffi), >35 (nõ) losartan 50 mg/ HCTZ 12,5 mg (n=121) Az elsõdleges hatékonysági változó elemzése kovariancia-analízissel (ANCOVA) történt a kiindulási állapot, a kezelési csoport és a vizsgálati központok figyelembevételével. Mivel csak egy közbülsõ utánkövetési vizsgálat volt, nem történt kevert modellû analízis. Ez a módszer nem adott lehetõséget a vizsgálatot a 12. és 52. hét között megszakító betegek adatainak rögzítésére sem. A másodlagos hatékonysági változók elemzése hasonló ANCOVA-modellekkel történt. A folyamatos változók számára az adatokat, ha nincs másképp meghatározva, a korrigált középérték±se (standard error: standard hiba) képezte. Fisher-féle egzakt próbát használtunk a kezelési csoportokban jelentkezõ minden egyes mellékhatás gyakoriságának összehasonlítására, továbbá azok esetében, akiknél a vizsgálat végén az A 1C >7%. Logisztikus regressziós modellt a magyarázó változók a kezelési csoportok és a vizsgálati központok voltak használtunk azoknak az arányának az összehasonlítására, akiknél a szisztolés vérnyomás a 130 Hgmm alá csökkent és új keletû diabétesz jelentkezett. Eredmények Elsõdleges végpont: 2 órás vérglükóz-változás az 52. hétre Másodlagos végpont: változás az RR, az éhezéses és terheléses glükóz, a diabétesz, az inzulinszenzitivitás, a hemoglobin A 1c értékekben 1. ábra: A vizsgálat menete niát diagnosztizáltak. Ezen kívül nem vehettek részt a vizsgálatban beszûkült vesefunkciójú (szérum kreatinin >1,4 mg/dl) betegek, illetve akik kettõnél több vérnyomáscsökkentõ-, vagy nemszteroid gyulladáscsökkentõ-, vagy kacsdiuretikummal történõ kezelésben részesültek. A prospektív, randomizált, multicentrikus 52 hétig tartó vizsgálatban az elsõdleges végpont a vizsgálat kezdetén és végén meghatározott 2 órás terheléses vércukorszint összehasonlítása volt. Másodlagos végpontként a vérnyomás, szívfrekvencia, szérum vércukor- és inzulinszint, valamint a HbA 1c -érték változása szerepelt. Továbbá az albuminürítés, a vérzsírok változása mellett a terápiás biztonságosságot is értékelték. A betegek a randomizációt követõen négy hétig vagy verapamil SR/trandolapril (180/2 mg), vagy losartan/h (50/12,5 mg) kezelésben részesültek. Ha a vérnyomás nem csökkent 130 Hgmm érték alá, vagyis nem volt kielégítõ vérnyomáscsökkentés, 240/4 mg-ra, illetve 100/25 mg-ra növelték a szerek adagját (1. ábra). A vizsgálatban összesen 240 beteg vett részt (119 az egyik és 121 a másik csoportban). Az alkalmazott kombinációk vérnyomáscsökkentõ hatásában a teljes vizsgálati periódus során nem volt szignifikáns vérnyomáskülönbség. A verapamil SR/trandolapril kezeltekben a glükóztolerancia nem változott, míg a losartan/hidroklorotiazid (50/12,5 mg vagy 100/25 mg) fix kombinációban részesülõ betegcsoportban romlott, az orális glükóztolerancia tesztben a 2 órás vércukorérték szignifikánsan magasabb volt. A kétórás OGTT vércukorértékeinek a kiinduláskorihoz viszonyított emelkedése a 12. és 52. héten megfigyelhetõ volt az L/H csoportban, de nem volt látható a T/V csoportban. A kezelési csoportok között különbség 1,0±0,3 mmol/1 (p<0,001) volt a 12. héten és 1,6±0,5 mmol/1 (p<0,001) az 52. héten. A vizsgálat végén az OGTT minden egyes idõpontjában értékelhetõ különbség volt az egyes csoportok között (2. ábra). A kétórás OGTT inzulinértékeinek a kiinduláskori, illetve a 12. és az 52. héten, valamint a vizsgálat befejezésekor mért értékei közötti különbség szignifikánsan nagyobb volt az L/H csoportban. A losartan/hidroklorotiazid csoportban szignifikánsan nagyobb gyakorisággal alakult ki új diabétesz a 12. és 52. héten, mint a verapamil SR/trandolapril csoportban. Az újonnan kialakult diabétesz incidenciája a verapamil/ 2. ábra: A kétórás vércukorértékek Statisztikai analízis Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E6

9 A STAR-vizsgálat eredményei 3. ábra. Újkeletû diabétesz a 12. héten és a vizsgálat végén trandolapril kombinációval kezeltekben 11%, míg a losartan/hctz csoportban 26,6% lett (p=0,007) (3. ábra). Az éhomi vércukorérték kiindulási értékhez viszonyított és minden vizit alkalmával figyelt változása a kezelési csoportok között különbséget mutatott a 12. héten, viszont nem mutatott az 52. héten és a vizsgálat befejezésekor. Az inzulinérzékenység változása a 12. héten (T/V 0,000±0,001, illetve L/H 0,005±0,001; p=0,016) jól magyarázza az éhomi cukorértékek változását. Ez nem volt megfigyelhetõ az 52. héten és a vizsgálat végén. Több mint háromszor annyi betegnél alakult ki új keletû diabétesz a 12. hétre az L/H-csoportban (86-ból 6-nál [7,0%] a T/V, illetve 93-ból 20-nál [21,5%] az L/Hcsoportban; p=0,007). Hasonló volt az eredmény a vizsgálat végén (91-bõl 10-nél [11,0%], illetve 94-bõl 25- nél [26,6%]; p=0,002). Az átlagos HbA 1c a kiindulási értékhez képest minden idõpontban emelkedést mutatott az L/H-csoportban, és a 12. héten, illetve a vizsgálat végén magasabb volt, mint a T/V csoportban. Továbbá az L/H-csoportban magasabb volt azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél a vizsgálat befejezésekor az HbA 1c >7% (2,6% a T/V, illetve 9,6% az L/H-csoportban; p=0,05). A lipdparaméterekre gyakorolt hatás tekintetében nem volt különbség a két csoport között. A mellékhatások gyakorisága közel azonos mértékû volt a vizsgált két csoportban, szignifikáns különbség csak a köhögés és a végtagfájdalom tekintetében volt felfedezhetõ. Megbeszélés A STAR (Study of Trandorapil/verapamil SR And insulin Resistance) tanulmány megmutatta, hogy egy ACE-gátló és egy nem dihidropiridin kalciumantagonista fixdózisú kombináció is alkalmas a célvérnyomás-érték elérésére, csökkent glükóztoleranciában, illetve metabolikus szindrómában, szemben az angiotenzin-receptor-blokkoló és TD kombinációjával, nem okoz rosszabbodást a kétórás OGTT értékekben. A kétórás vércukorértékek romlása az L/H-csoportban összefüggést mutatott az HbA 1c -nek és az éhomi vércukorértéknek a vizsgálat végén látott romlásával. Ezen túlmenõen az inzulinszint emelkedése párhuzamosan alakult a glükózkontroll romlásával a vizsgálat teljes ideje alatt minden idõpontban. A glükózkontroll és az inzulinérzékenység csoportok közötti különbsége már a véletlenszerû beválasztást követõ 12. héten megfigyelhetõ volt. Ez volt az elsõ olyan multicentrikus vizsgálat, amely metabolikus szindrómában és csökkent glükóztoleranciában a kétórás OGTT változásának tükrében hasonlította össze a vérnyomás csökkentésére adott nem dihidropiridin kalciumantagonista és ACE-gátló fixdózisú kombinációját az angiotenzin-receptor-blokkoló és TD kombinációjával. Az adatok megerõsítik azt a feltételezést, hogy a tiazidok még akkor is rontják a glükózkontrollt, ha alacsony dózisban és maximális dózisú losartannal kiegészítve kapják a betegek. Ez nem magyarázható a TD szérumkáliumra gyakorolt hatásával annak ellenére sem, hogy az szignifikáns volt, mert a káliumszint mindvégig a glüközkontrollt károsan befolyásoló tartomány (5 9) fölött maradt. Ezen kívül a késõbbi regressziós analízis sem igazolta a káliumszint és glükózkontroll közötti kapcsolatot. A tiazid típusú diuretikum alkalmazásakor újonnan kialakuló diabéteszt számos tanulmányban leírták (1 3, 5 10). Ebben a vizsgálatban az éhomi vércukorérték már a 12. héten magasabb volt, és a vizsgálat végére szignifikáns emelkedést ért el. Mindazonáltal az L/H csoportban szignifikánsan nagyobb volt azoknak a betegeknek az aránya, akiknél magasabb volt az HbA 1c, az inzulinszint és a kétórás OGTT-érték, és ez megfelel a diabétesz diagnózisának. Általános vélekedés szerint a tiazid típusú diuretikumok mellé adott RAS-t befolyásoló készítményekkel kivédhetõ a glükózkontroll hatékonyságának csökkenése (11 13). Ezek az adatok alátámasztják azt a véleményt, hogy a szokásos dózisban adott TD a nagy dózisban adott RAS-blokkolók mellett is rontja a glükóztoleranciát. Ez az utóanalízis megtévesztõ lehet, hiszen a vizsgálat folyamán a gyógyszeradagok feltitrálását a vizsgálat során mért vérnyomásértékek, illetve a célvérnyomásérték elérésére való törekvés határozta meg. Az L/H-csoportban a betegek 21%-ánál a célvérnyomás eléréséhez nem kellett az adagot emelni, a glükózkontroll romlása azonban náluk is megfigyelhetõ volt. Ilyen formán tehát ez az elsõ olyan vizsgálat, amely igazolta, hogy a tiazid típusú diuretikumok alacsony dózisban és RAS-blokkolók mellett is rontják a glükózkontrollt. Hipertóniában és metabolikus szindrómában nagyon sok beteg kap a vérnyomás csökkentésére RAS-blokkolóból és TD-ból álló kombinált kezelést (4, 14). Ebben a vizsgálatban az L/H szignifikánsan nagyobb arányban eredményezte a célvérnyomás elérését a 12. és Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E7

10 A STAR-vizsgálat eredményei 26. héten, de az 52. héten és a vizsgálat végén ez a különbség már nem volt kimutatható. Fontos megjegyezni, hogy a glükózkontroll romlása ugyanezekben az idõpontokban volt a legkifejezettebb az L/H csoportban. Nem ismeretesek olyan adatok, amelyek azt igazolnák, hogy a RAS-blokkolók és a TD-ok kombinálásával elérhetõ jobb vérnyomáskontroll rontaná az inzulinrezisztenciát vagy a glükóztoleranciát. Ez a hatás továbbá nem írható a TD korábbi feltitrálásából eredõ magasabb dózisok rovására. Ennek fényében különösen nyugtalanító a glükózkontroll romlása a diabétesz kialakulása szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében, hiszen az újonnan fellépõ diabétesz együtt jár a kardiovaszkuláris kockázat emelkedésével (15, 16). Jelen vizsgálat adatainak értelmezésekor figyelembe kell venni annak korlátait. Elõször, ez nem kettõs vak és nem placebokontrollált vizsgálat. Ennek megfelelõen nem hagyható figyelmen kívül a vizsgálók befolyásoltságának kockázata, bár az egyes vizsgálati helyek nem ismerték az elsõdleges hatékonysági változók adatait. Másodszor, a vérnyomáskontrollt a rendelõi vérnyomásmérésekkel megerõsített 24 órás monitorozás határozta meg, de ez csak a betegek egyik alcsoportjában történt meg. Harmadszor, az új keletû diabétesz elemzése laboratóriumi leleteken alapult, és a csökkent glükóztoleranciájú betegekben nem volt további megerõsítés. Mindazonáltal az adatok összevágnak az egyéb laboratóriumi értéken alapuló éhomi vércukorértékekben megfigyelt tendenciával. Végül, ez a vizsgálat nem úgy volt felépítve, hogy a kardiovaszkuláris kimenetel szempontjából elemezze a glükózkontroll változását. Mindezen korlátok ellenére, és figyelembe véve, hogy az elsõdleges végpont a kétórás OGTT volt, ez az elsõ olyan vizsgálat, amely a diabétesz kialakulása szempontjából nagy kockázatú betegeken nézte a vérnyomás csökkentésére alkalmazott RAS-blokkoló/TD kombináció metabolikus hatását 1 éves idõtávlatban. A fenti terápia mellett kialakuló új keletû diabétesz lefolyásának jobb megértése érdekében ez a vizsgálat nyílt, megfigyeléses formában folytatódik, amelyben minden beteg T/V terápiában részesül. Az elsõdleges cél a kétórás OGTT vércukorértékek változásának elemzése a T/V terápia 6. hónapjában. Következtetések Összefoglalva, a T/V kombinációs terápia 1 éves idõtávlatban minimalizálja az új keletû diabétesz megjelenésének a kockázatát azokban a betegekben, akiknél csökkent a glükóztolerancia, nem károsodott a vesefunkció vagy igazolt a metabolikus szindróma. Hasonló mértékû glükózkontroll esetén ugyanez nem mondható el az L/H kombinációról, a STAR-vizsgálat azt igazolta, hogy a kis dózisú hidroklorotiazid nemkívánatos metabolikus anyagcsere-hatásait a vele együtt kombinációban alkalmazott ARB (losartan) sem tudta kivédeni. Irodalom 1. Sarafidis P, Bakris GL. Antihypertensive therapy and the risk of new-onset diabetes. Diabetes Care 2006; 29: Cooper-DeHoff R, Cohen JD, Bakris GL, al. the INVEST Investigators: Predictors of development of diabetes mellitus in patients with coronary artery disease taking antihypertensive mediacations (findings from the International Verapamil SR- Trandolapril Study [INVEST]. Am J Cardiol 2006; 98: Mattcia G, Grassi G, Zanchetti A. New onset diabetes and antihypertensive drugs. J Hypertens 2006; 24: Chobamian AV, Bakris GL, Izzo JL Jr., et al. National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee: Seventh report of the Joint Naional Committee on Prevention, Detection Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003; 42: Andersson OK, Gudbrandsson T, Jurnerson K. Metabolic adverse effects of thiazide diuretics: the unportance of normokalaemia. J Intern Med 1991; 735 (Suppl): Plavinik FL, Rodrigues CI, Zanella MT, et al. Hypokalemia, clucose ineolerance, and hyperinsulinemia druing diuretic therapy. Hypertension 1992; 19 (Suppl 2): Zillich AJ, Garg J, Basu S, et al. Thlazide diuretics, potassium, ant the fevelpment of diabetes: a quantitative review. Hypertension 2006; 48: ALLHAT Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme ihibitor or calcium channel bolcker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: Pollarc T, Lithell H, Berne C.A comparison of the effects of hydrocholorothiazide and eaptopril on glucosa and lipid metabolism in patients with hypertension. N Engl J Med 1989; 21: Kjeldsen SE, Julius S, Mancia G, et al. Effectso valsartan compared to amlodipine on preventing type 2 diabetes in high-risk hypertensive patients: the VALUE trial. J Hyperetns 2006; 24: Kjeldsen SE, Hoieggen A, Beckey K, et al. Fixed-dose combinations in the management of hypertension: defining the place of angiotensin receptor antagonists and hydrochlorothyazide. Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5: Fertrie JR, Morris AD, Ueda S, et al. Trandolapril does not improve insulin sensitivity in patients with hypertension and type 2 diabetes: a double-blind, placebo controlled crossover trial. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: Heise T, Heinremann L, Kristahn K, et al. Insulin sensitivity in patients with essencial hypertension: no influence of the ACE inhibitor enalapril. Horm Metab Res 1999; 31: American Diabetes Association: Summary of revisions for the 2005 clinical pracric necommendations. Diabetes Care 2006; 29 (Suppl 1): S Verdecchia P, Rebolch G, Angeli F, et al. Adverse prognostic signifieance of new diabetes in treated hypertensive subjects. Hypertension 2004; 43: Kostis JB, Wilson AC, Freudenberger RS, et al. Longtern effect of diuretic-based therapy on fatal outcomes in subjects with isolated systolic hypertension with ant without diabetes. Am J Cardiol 2005; 95: Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E8

11 Cardiologia Hungarica 2007; 37 : Locksley Hall Media HYVET (HYpertension in the Very Elderly Trial), az elsõ morbiditási és mortalitási vizsgálat nagyon idõs betegekben Az ismertetés az alábbi közlemény alapján készült: Bulpitt CJ, et al. HYpertension int he Very Elderly Trial (HYVET) Protocol for the Main Trial. Drug and Aging 2001; 18 (3): Kulcsszavak: HYVET-vizsgálat, hipertónia, idõs betegek, indapamid SR, perindopril Keywords: HYVET study, hypertension, very elderly patients, indapamid SR, perindopril Az elmúlt 15 évben a vizsgálatok többsége vagy kizárta a 80 éves és idõsebb betegek beválasztását, vagy ha megengedte is, túl kicsi maradt a számuk ahhoz, hogy ebben az igen idõs betegcsoportban is meg lehessen határozni a haszon és kockázat arányát. Egy metaanalízis, amely ³80 éves betegek adatait értékelte, azt igazolta, hogy a stroke rizikója szignifikánsan csökkent, de nem volt egyértelmû változás az összmortalitás tekintetében. Felmerült tehát az igény arra vonatkozóan, hogy ebben a nagyon idõs hipertóniás betegcsoportban is végezzenek egy prospektív, dupla vak, placebokontrollált vizsgálatot a vérnyomáscsökkentõ kezelés elõnyeinek igazolására. A HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) tanulmány célja éppen ezért az volt, hogy a ³80 éves hipertóniás betegeknél vizsgálja az antihipertenzív kezelés hasznosságát, placebóval összehasonlítva. Elõzetes számítások szerint a stroke (halálos + nem-halálos) események számában legalább 35%-os csökkenést lehet elérni a placebóhoz képest ebben a betegcsoportban. Vérnyomáscsökkentésre kis dózisú, napi 1,5 mg indapamid SR készítményt alkalmaztak, amit szükség szerint 2 mg, max. 4 mg perindoprillal egészítettek ki. Mind a két készítmény már bizonyította kedvezõ hatását az idõs betegek kezelésében. A feltételezés beigazolódott, hiszen a vizsgálatot a tervezett idõ elõtt megszakították, mert olyan drámai javulást tapasztaltak a kezelt csoportban. Az adatok feldolgozása folyamatban van márciusában fogják ismertetni. The HYVET study. A number of trials and meta-analyses have demonstrated clear benefits of blood pressure (BP) reduction in patients aged <80 years with regard to the reduction in stroke and cardiovascular events. However, a variety of studies have suggested that the positive relationship between BP and cardiovascular mortality is weakened or indeed reversed in the very elderly. Most intervention trials to date have either exeluded or not recruited sufficient patients aged ³80 years to determine whether there is a significant benefit from treatment in this age group. A meta-analysis of intervention trials that recruited patients aged ³80 years has suggested a benefit in terms of stroke reduction but has also raised the possibility of an increase in total mortality. The benefit to risk ratio therefore needs to be clearly established before recommendations can be made for treating very elderly patients with hypertension. The Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET) pilot recruited 1283 patients aged ³80 years and showed the feasibility of performing such a trial in this age group. Therefore, the main trial is a randomised, double-blind, placebocontrolled trial designed to assess the benefits of treating very elderly patients with hypertension. It compares placebo with a low dose diuretic (indapamide sustained release 1,5 mg daily) and additional ACE inhibitor (perindopril) therapy if required. As in the pilot trial, the primary end-point is stroke events (fatal and non-fatal) and the trial is designed to determine whether or not a 35% difference occurs between placebo and active treatment. Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E9

12 A HYVET-vizsgálat Számos klinikai vizsgálat és metaanalízis igazolta az elmúlt 15 évben, hogy a 79 éves és fiatalabb hipertóniás betegek kezelése kedvezõen befolyásolja a stroke és a kardiovaszkuláris események kockázatát (1 9). A Medical Research Council (Orvosi Kutatási Tanács) vizsgálata idõs betegeken (1), illetve a Hypertension in Elderly Patients in primary care trial (Hipertóniás idõs betegek az elsõdleges ellátásban vizsgálat) (2) is csak a 75, illetve 80 évnél fiatalabb betegek beválasztását engedte meg. Az EWPHE (European Working Party on high BP in the elderly Európai munkacsoport az idõskori hipertónia vizsgálatára) (3) vizsgálatába 60 év feletti betegeket vontak be, de a 840 bevont beteg közül mindössze 155 életkora volt ³80 év. A ³80 éves betegcsoportban nem tudták igazolni a kezelés hasznosságát. A STOP-Hypertension (Swedish trial in Old Patients with Hypertension) (4) vizsgálatba éves betegeket vontak be, és az összesen bevont 1627 betegbõl 269 életkora volt ³80 év. A kezelés hasznosságát a ³80 éves betegcsoportban ez a vizsgálat sem tudta igazolni. Nagyobb volt a ³80 éves betegek száma azokban a vizsgálatokban, amelyekbe izolált szisztolés hipertóniában szenvedõ idõs betegeket vontak be. A SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) vizsgálatban (5) a ³80 éves csoportban a stroke incidenciájának 45%-os csökkenését találták, de nem láttak csökkenést a halálos kimenetelû eseményekben. A Syst-Eur (Systolic Hypertension in Europe) vizsgálatban (6) az eredményeket három korcsoportra (60 69, és ³80 éves) bontva elemezték, és azt találták, hogy a halálos és nem-halálos események kombinált végpontját tekintve a ³80 éves betegcsoportban is kedvezõ az aktív kezelés, de ugyanez a kedvezõ hatás már nem érvényesül az összhalálozás, illetve a kardiovaszkuláris halálozás vonatkozásában (1. ábra). A ³80 éves korcsoportok epidemiológiai vizsgálatai azt sejtetik, hogy a magasabb vérnyomásúaknál jobb a túlélési arány (10 12). Ennek feltehetõen az is magyarázata lehet, hogy az alacsonyabb vérnyomásúaknak olyan egyéb, alacsonyabb vérnyomást okozó betegsége is van, amely rontja az életkilátást (12). Ilyen betegség lehet többek között a szívelégtelenség, a demencia és a malignoma. A közelmúltban egy metaanalízis (13), amely kettõs vak, intervenciós vizsgálatokba beválasztott 80 éves és idõsebb betegek adatait elemezte, a halálos és nem-halálos kimenetelû stroke, az összes kardiovaszkuláris 1. ábra: Kezelési hatás a stroke relatív kockázatára SHEP SHEP elõzetes v. STOP Syst-Eur 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 esemény és a szívelégtelenség szignifikáns csökkenését (36%, 23% és 42% a fenti sorrendben) találta. A kezelésnek azonban nem volt kedvezõ hatása a kardiovaszkuláris halálozásra, és ami ennél is fontosabb, a bármi okból bekövetkezõ halálozás relatív gyakoriságát 14%-kal (95%-os konfidencia intervallum 0 31; p=0,05) emelte. A szerzõk ugyanakkor rámutattak arra, hogy a pozitív eredmények nem elég robosztusak, mert ha a létezõ adatokat összefésülnék egy olyan jól megtervezett hipotetikus vizsgálatnak az adataival, amelyik nem igazolja a kezelés hasznosságát, akkor a metaanalízis eredménye már nem lenne szignifikáns. Ez a metaanalízis arra utal, hogy a nagyon idõs betegek kezelésekor a mérleg egyik serpenyõjében a kardiovaszkuláris események csökkenése, a másikban viszont a mortalitás emelkedése van. Így, amint azt a WHO International Society of Hypertension (Egészségügyi Világszervezet Nemzetközi Hipertónia Társaság) 1999-es útmutatója a hipertónia kezelésérõl kimondta: bizonytalan a 80 éves és idõsebb betegek antihipertenzív kezelésének hasznossága (14). Ehhez kapcsolódóan nem feledkezhetünk meg arról a tényrõl, hogy az idõs népesség körében a 80 év felettiek csoportja nõ a leggyorsabban, és az egészségügyi, illetve szociális kiadások jelentõs része az õ ellátásukra fordítódik. A ³80 éves korcsoportban gyakori a magas vérnyomás, és a nõk 50%-ánál lehet 160 Hgmm feletti szisztolés vérnyomást mérni ebben a korcsoportban. Az egészségügyi és szociális ellátás tervezõi számára adatokkal igazolt tények kellenének a kezelés hasznosságáról ebben a korcsoportban is a kezelést igénylõk lehetséges nagy számából adódó komoly költségvonzat miatt. Ugyanakkor a stroke kockázatának csökkenésével csökkenhet a stroke kezelésének költsége, ami szintén igen jelentõs kiadás. A kérdés megválaszolásához szükség volt egy jól végzett és statisztikailag kellõen meggyõzõ vizsgálatra. A HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) vizsgálat erre a kérdésre kereste a választ, ³80 éves betegeknél vizsgálta az antihipertenzív kezelés hasznosságát és kockázatát. A vizsgálatot megelõzte egy pilot study, amelybe 1283 beteget vontak be. Ezt a vizsgálatot a British Heart Foundation (Brit Szívalapítvány) szponzorálta. A gyógyszerek gyártásához, címkézéséhez és elosztásához más anyagi támogatás nem állt rendelkezésre. Nyílt felépítésû tanulmányt terveztek ezért, amelynek titkosított végpontjait külön bizottság elemezte. Az ilyen vizsgálati felépítést szokták PROBE (Prospective Randomised Open Blinded-End-point) felépítésnek nevezni. A pilot vizsgálat elindítása után biztosított lett a gyógyszeripar (Institut de Recherches Internationales Servier) anyagi támogatása, és ez lehetõséget adott az irányító bizottságnak arra, hogy a fõvizsgálat felépítését placebokontrollált, kettõs vak vizsgálatra változtassa. Így kerülhetett sor a HYVET-vizsgálat elindítására. Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E10

13 A HYVET-vizsgálat Vizsgálati terv A nemzetközi, randomizált, dupla vak, 2 párhuzamos csoportú, placebokontrollált vizsgálat célja a Pretanix stroke megelõzésére gyakorolt hatásának 5 éves vizsgálata 2100, nagyon idõs hipertóniás betegnél. A vizsgálatban a világ minden részérõl 14 ország, 228 centruma vett részt. Fõ célkitûzések A vizsgálat fõ célkitûzése annak bizonyítása, hogy a fatális és nem-fatális stroke legalább 35%-kal csökkenthetõ a kezelt csoportban a placebóhoz képest ³80 éves betegekben. Ezek az adatok összevethetõk az elõzõekben fiatalabb populációban végzett vizsgálatokkal. Az elõzetes számítások szerint ahhoz, hogy az 5 éves utánkövetéssel tervezett vizsgálat ereje 90% legyen 1%- os szignifikanciaszint mellett, 2100 beteg bevonása szükséges (ami betegév). A placebocsoportban a számított fatális és nem-fatális stroke elõfordulási arány 40/1000 betegév, míg az összes, nem-stroke eredetû mortalitási arány 100/1000 betegév. Másodlagos célkitûzések A másodlagos célkitûzésekhez is elegendõnek tûnt ez a betegszám 80%-os vizsgálati erõ, 5%-os szignifikanciaszint mellett. Másodlagos célkitûzésként azt kívánják bizonyítani, hogy a kezelt csoportban a placebóhoz képest x az összmortalitás ³25%-kal, x a kardiovaszkuláris mortalitás³35%-kal, x a szíveredetû mortalitás ³50%-kal, x a stoke-mortalitás ³60%-kal, valamint x a csonttörések aránya ³30%-kal csökkenthetõ. Beválasztási kritériumok A beválasztási kritériumok a következõk: x ³80 év, férfi és nõ, x az M -1 és M 0 idõpontokban, ülõhelyzetben 2-szer egymás után mért szisztolés vérnyomás átlaga ³160 Hgmm de 199 Hgmm, x az M -1 és M 0 idõpontokban, ülõhelyzetben 2-szer egymás után mért diasztolés vérnyomás átlaga Hgmm közötti, x az M0 idõpontban, álló helyzetben mért szisztolés vérnyomás ³140 Hgmm, x a beteg aláírta a beleegyezõ nyilatkozatot. Kizárási kritériumok A kizárási kritériumok a következõk: x ismert akcelerált hipertónia, x diuretikummal vagy ACE-gátlóval kezelt szívelégtelenség, placebo PRETANIX placebo M -2 M -1 M 0 M 12 M 24 M 36 M 48 M ábra. Vizsgálati elrendezés x vesebetegség (kreatininszint >150 µmol/l), x 6 hónapon belül lezajlott, dokumentált haemorrhagiás stroke, x ismert, súlyos életet veszélyeztetõ állapot, x ismert szekunder hipertónia, x köszvény, x klinikailag dokumentált demencia, x a vizsgálati készítménnyel szembeni érzékenység, vagy ismert kontraindikáció, x állási vagy járási képtelenség. A vizsgálat felépítése, kezelési csoportok A hipertónia igazolására a vizsgálat 2 hónapos placebo periódussal indult. Induláskor (M 2 ), a betegek addig szedett gyógyszereit leállították és 1 tabletta indapamid SR 1,5 mg placebo tablettát kaptak. A betegek vérnyomását 1 hónap (M 1 ) és 2 hónap múlva (M 0 ) mérték ülõ testhelyzetben, legalább 5 perces ülést követõen kétszer egymás után. A harmadik viziten (M 0 ) 2 perces állás után is megmérték kétszer egymás után a vérnyomást. A vizsgálatra alkalmas, a beválasztási kritériumoknak megfelelõ betegeket 2 csoportra randomizálták és 1,5 mg indapamid SR vagy 1,5 mg indapamid SR placebokezelést kaptak. A beválasztás után az elsõ évben 3 havonta, majd azt követõen félévente ellenõrizték a betegeket. A szisztolés célvérnyomás-érték 150 Hgmm, míg a diasztolés célérték 80 Hgmm volt. Nem kellõ vérnyomáscsökkentés esetén a 6. hónapban volt lehetõség 2 mg perindoprillal, vagy ennek megfelelõ placebóval kiegészíteni a kezelést, majd 1 év után sz. e. 4 mgra emelték a dózist (2. ábra). Az elsõ perindopril adagot este, lefekvés elõtt kellett bevenni. A vizsgálati készítményekkel a Servier Laboratoires látta el a vizsgálóhelyeket. Vizsgálati végpontok +perindopril 4 mg +perindopril 24 mg +placebo +placebo Elsõdleges végpont: x stroke, amely a WHO kritériumoknak megfelelõen magában foglalja a neurológiai deficit tünetekkel já- Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E11

14 A HYVET-vizsgálat Kettõs vak kezelés Pretanix Placebo Fatális/nem-fatális esemény 2007 július Nyílt követés Pretanix M0 M24 M30 M60 3. ábra. Leállították a placebo ágat ró iszkémiás stroke-ot, a TIA feljegyzésre került, de nem tekinthetõ végpontnak. Másodlagos végpontok: x bármi okból bekövetkezõ halál, x retinalézió, x csonttörés, x szívelégtelenség, x disszekáló hasi, vagy thoracalis aorta-aneurizma, x szérum kreatininszint >300 µmol/l x akut miokardiális infarktus. Az elsõdleges végpont és másodlagos végpontok többsége a dupla vak kezelés megszakítását teszik szükségessé. Ezekben az esetekben a halál bekövetkezte kivételével, nyílt kezeléssel kell folytatni a vizsgálatot. Ezek a betegek a per-protokoll szerinti értékelésben nem, de az intention to treat értékelésben részt vesznek. Az akut miokardiális infarktus és csonttörés kivételével az összes felsorolt végpont a kezelés megszakítását eredményezte. Az aktív kezelésnek választott kis dózisú diuretikum és az ACE-gátló alkalmazásának oka A HYVET tervezésekor azért esett a választás a 1,5 mg indapamid SR-re, mert jól bizonyított a vérnyomáscsökkentõ hatása. A 1,5 mg indapamid SR hosszan tartó kezelés során sem befolyásolja a szérum koleszterinés trigliceridszintjét (15, 33). Diabéteszes betegeken végzett vizsgálatok igazolták, hogy az akár 2 éven át szedett indipamid sem okoz szignifikáns változást a cukorháztartásban (16, 17) és a szérum káliumszintjében. A napi 1,5 mg indapamid SR szignifikánsan csökkenti a balkamra-hipertrófiát, elsõsorban a bal kamra falvastagságának csökkentése révén (18). Vízhajtóként azonban csökkentheti a szérum káliumszintjét és emelheti a szérum húgysavszintjét. Az SR (slow release lassan felszabaduló) formulának köszönhetõen az indapamid SR kisebb dózisban (1,5 mg) biztosít 24 órás vérnyomáscsökkentést, mint az azonnal felszabaduló indapamid (19). Így a hatása a könnyebben tolerálható, kisebb dózisban is tartós (33). Klinikai vizsgálatok igazolták az indapamid SR rövid és hosszú távú hatékonyságát mind monoterápiában, mind más antihipertenzívumokkal (például kalciumcsatorna-blokkolók, ACE-gátlók) kombináltan (20, 21). Második lépcsõs terápiaként került kiválasztásra az ACE-gátló periondopril. A perindopril bizonyítottan hatékonyan csökkenti a magas vérnyomást (22), és hatása nem marad el a captopril és az atenolol hatásától (23), indapamiddal kombinálva pedig additív hatású. A perindopril napi egyszeri adagja megbízhatóan kontrollálja a vérnyomást 24 órán keresztül, a maradék/csúcshatás %-os aránya igazolja (24, 25). Ezen felül, hosszú évek tapasztalata szerint a perindoprilt az idõs betegek is jól tolerálják (26, 27). Ritkán okoz jelentõs vérnyomásesést az elsõ adag bevételekor (28, 29), de a többi ACE-gátlóhoz hasonlóan a betegek egy részénél mellékhatása lehet a köhögés. A perindopril és az indapamid vérnyomáscsökkentõ hatása összeadódik, és többen igazolták már, hogy az ACE-gátlók és a vízhajtók kombinációját jól tolerálják a betegek különbözõ csoportjai. Megbeszélés A HYVET-vizsgálat olyan placebokontrollált kettõs vak vizsgálat, amelyet úgy terveztek meg, hogy kimutassa az aktív kezelést, illetve placebót kapók csoportjai között a stroke elõfordulásának 35%-os különbségét. A vizsgálatba 80 év feletti tartósan hipertóniás betegeket választottak be. A vizsgálat 2000 novemberében indult és úgy tervezték, hogy 5 éves utánkövetés után 2009-ben amikor elérik betegévet zárják le a vizsgálatot. Ehhez legalább 2100 beteg bevonására volt szükség. Végül 3845 beteg randomizálására került sor, ami az eddigi legnagyobb esetszámú vizsgálat ebben a betegcsoportban júliusában az Imperial College képviselõi bejelentették, hogy a második interim analízis szerint az aktív kezelési csoportban (indapamid SR) szignifikánsan csökkent az elsõdleges végpontként szereplõ összes stroke (fatális és nem-fatális) események száma, és szignifikáns csökkenést tapasztaltak az összmortalitásban is. Az elsõdleges végpontokban bekövetkezõ drámai javulás miatt az Adatvizsgáló Bizottság javasolta és az Etikai Bizottság elrendelte a vizsgálat idõ elõtti lezárását. A vizsgálatban részt vevõ betegek még további egy évig nyílt vizsgálatban indapamid SR és perindopril kezelésben részesülhetnek (3. ábra). Ez az eredmény, alátámasztja a vérnyomáscsökkentés egyedülálló jelentõségét ebben a nagyon idõs korosztályban is. A HYVET mérföldkõvizsgálatnak tekinthetõ, amely befolyásolni fogja a gyógyszerfelírási szokásokat a 80 év feletti hipertóniás betegeknél. A végleges adatok feldolgozása még folyamatban van, várhatóam március végén Chicagó- Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E12

15 A HYVET-vizsgálat ban az Amerikai Kardiológus Kongresszuson (ACC) az elõzetes fõ adatokat fogják ismertetni. Ezzel egy idõben azok az eredmények a New England Journal of Medicine hasábjain is közlésre kerülnek júniusában az ESH-ISC Kongresszuson Berlinben további eredmények ismertetésére kerül sor. Következtetések Azt már több vizsgálat igazolta, hogy a diuretikumok és különösen az anyagcsere-semleges hatású, jelentõs organoprotektív hatással rendelkezõ indapamid monoterápiában vagy kombinációkban elõnyösen alkalmazható a hipertónia kezelésére. Bizonyos társbetegségekben (diabétesz, balkamra-hipertrófia, izolált szisztolés hipertónia) és a 65 év feletti korosztályban kedvezõ hatását tanulmányok sora támasztja alá. 80 év feletti korosztályra vonatkozó adat ez ideig nem állt rendelkezésre. A HYVET-vizsgálat igazolni látszik, hogy az indapamid ugyanolyan hatékony a nagyon idõs betegekben a vérnyomáscsökkentõ hatás és a stroke-prevenció tekintetében, mint a fiatalabb korosztályban. Összegzésképpen elmondható, hogy az indapamid biztonságos és hatékony gyógyszer a nagyon idõs betegekben is. Irodalom 1. Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. BMJ 1992; 304: Coope JN, Warrender TS. Randomised trial of hypertension in elderly patients in primary care. BMJ 1986; 293: Amery A, Birkenhager WH, Brixko P, et al. Mortality and morbidity results from the European Working Party on High blood pressure in the Elderly trial. Lancet 1985; 1: Dahlof B, Lindholm LH, Hanson L, et al. Morbidity and mortality in the Swedish trial in old patients with hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991; 338: Systolic Hypertension in the Elderly (SHEP) Programme Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. JAMA 1991; 265: Staessen JA, Fagard R, Thijs L, et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with systolic hypertension. Lancet 1997; 350: Thijs L Fagard R, Linjnen P, et al. A meta-analysis of outcome trials in elderly hypertensives. J Hypertens 1992; 10: Insua JT, Sacks HS, Lau TS, et al. Drug treatment of hypertension in the elderly: a metaanalysis. Ann Intern 1994; 121: Sanderson S. Hypertension in the elderly: pressure to treat? Health Trends 1996; 28: Mattila K, Haavisto M, Rajala S, Heikinheimo R. Blood pressure and survival in the very old. BMJ 1988; 296: Lindholm L, Schersten B, Thulin T. High blood pressure and mortality in the elderly. Lancet 1982; 2: Boshuizen HC, Izaks GJ, van Buuren S, et al. Blood pressure and mortality in elderly people aged 85 and older: community based study. BMJ 1998; 316: Gueyffier F, Bulpitt C, Boissel J P, et al. Antihypertensive treatment in very old people: a subgroup meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 1999; 353; Guidelines Subcommittee World Health Organization International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J. Hypertension 1999; 17: Ambrosioni E, Safar M, Degaute JP, et al. Low-dose antihypertensive therapy with 1.5 mg sustained-release indapamide: results of randomized double-blind controlled studies. J Hypertens 1998; 16: Harrower ADB, McFarlane G. Antihypertensive therapy in diabetic patients: the use of indapamide. Am J Med 1988; 84: Raggi U, Palumbo P, Moro B, et al. Indapamide in the treatment of hypertension in non-insulin dependent diabetes. Hypertension 1985; 7 (6 Pt 2): II Gosse P, Sheridan DJ, Zannad F, et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR L5mg versus enalapril 20mg: the LJ.VE. study. J Hypertens 2000; 18: Mallion JM, Asmar R, Boutelant S, et al. Twenty four hours antihypertensive efficacy of indapamide L5mg sustainedrelease: results of two randomized double-blind controlled studies. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 32: Guez D, Mallion JM, Degaute JP, et al. Law dose antihypertensive therapy with indapamide 1.5mg sustained release coated tablets: pooled data from two European multicenter randomized double blind studies in 690 patients. Arch Mal Coeur Vaiss 1996; 89: Bulpitt CJ, Emeriau JP, Knauf H, et al. Equivalence study of antihypertensive effect of indapamide sustained-release (SR) 1.5mg, hydrochlorothiazide 25 mg and amlodipine 5mg in hypertension [abstract]. J Hypertens 1997; 15 (Suppl 4): S Poggi L, Renucci JF, DenolIe T. Treatment of essential hypertension in general practice: an open-label study of French hypertensive patients treated for one year with perindopril. Can J Cardio11994; 10 (Suppl D): 21 4D. 23. Thurston H, Desché P. Assessment of antihypertensive efficacy of perindopril: results of double-blind multicenter studies versus reference drugs. J Cardiovasc Pharmacol1991; 18 Suppl. 7: S Morgan T, Anderson A. Clinical efficacy of perindopril in hypertension. Clin Exp Pharmacol Physiol 1992; 19 Suppl. 19: Myers MG. A dose-response study of perindopril in hypertension: effects on blood pressure 6 and 24 hours after dosing. Perindopril Multicentre Dose-Response Study Group. Can J Cardiol1996; 12: Suraniti S, Berrut G, Marre M, et al. Antihypertensive efficacy and acceptability of perindopril in elderly hypertensive patients. Am J Cardio11993; 71: 28E 31E. 27. Santoni JP, Richard C, Pouyollon F, et al. Tolerance and safety of perindopril. Clin Exp Hypertens A. 1989; 11 Suppl 2: MacFadyen RJ, Lees KR, Reid JL Differences in first dose response to angiotensin converting enzyme inhibition in congestive heart failure: a placebo controlled study. Br Heart J 1991; 66: MacFadyen RJ, Squire IB, Reid JL, et al. Differing early blood pressure and renin-angiotensin system responses to the first dose of angiotensin-converting enzyme inhibitors in congestive heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1996; 27: Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E13