Hungarian Medical Journal A központi idegrendszert érintő családi daganatszindrómák molekuláris háttere

Átírás

1 Hungarian Medical Journal A központi idegrendszert érintő családi daganatszindrómák molekuláris háttere --Manuscript Draft-- Manuscript Number: Full Title: Article Type: Keywords: Corresponding Author: A központi idegrendszert érintő családi daganatszindrómák molekuláris háttere Összefoglaló közlemény központi idegrendszer, daganat szindróma, genetika Tibor Hortobágyi, M.D., Ph.D., FRCPath University of Debrecen Medical and Health Sciences Centre Debrecen, HUNGARY Corresponding Author Secondary Information: Corresponding Author's Institution: University of Debrecen Medical and Health Sciences Centre Corresponding Author's Secondary Institution: First Author: Balázs Murnyák, MSc First Author Secondary Information: Order of Authors: Balázs Murnyák, MSc Rita Szepesi, MD Tibor Hortobágyi, M.D., Ph.D., FRCPath Order of Authors Secondary Information: Abstract: A központi idegrendszeri tumorok többsége sporadikus és csak ritkán mutat családon belüli halmozódást. A tumorokkal kapcsolatba hozható családi daganatszindrómák általában autoszomális domináns öröklődésmenetet követnek. A kialakuló daganatok jellemzően a sporadikus tumoroknál fiatalabb korban jelentkeznek, bilaterálisak, multiplexek vagy multifokálisak. A betegségek hátterében olyan gének mutációi állnak, melyek a sejtciklus szabályozásában, a sejtnövekedésben és differenciációban, illetve a DNS hibajavításában játszanak szerepet. A sporadikus tumorok kialakulásáért felelős molekuláris eltérések teljes feltérképezéséhez, illetve terápiás célpontok kifejlesztéséhez hozzájárul az öröklődő tumorszindrómák mutációinak vizsgálata is. Összefoglaló közleményünk a központi idegrendszer daganataira hajlamosító legfontosabb örökletes tumorszindrómákat és azok molekuláris genetikai jellemzőit mutatja be. Powered by Editorial Manager and ProduXion Manager from Aries Systems Corporation

2 Címoldal (WORD dokumentum) A központi idegrendszert érintő családi daganatszindrómák molekuláris háttere Molecular genetics of familial tumour syndromes of the Central Nervous System Murnyák Balázs, MSc;, Szepesi Rita MD; Hortobágyi Tibor*, MD, PhD, FRCPath, EFN Debreceni Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Pathológiai Intézet, Neuropathológiai Tanszék; Orvosi Rehabilitáció és Fizikális Medicina Tanszék; Neurológiai Tanszék; Debrecen 0 *Levelező szerző: Dr. Hortobágyi Tibor Debreceni Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Pathológiai Intézet, Neuropathológiai Tanszék; 0 Debrecen, Nagyerdei krt.. Telefon: (0-) -, hortobagyi@med.unideb.hu 0 Nyilatkozatok Szerzői nyilatkozat: A szerzők kijelentik, hogy elolvasták a szerzői instrukciókat és hogy jelen közlemény más folyóiratban korábban nem jelent meg, és máshova beküldésre sem került. Anyagi támogatás: A közlemény a Nemzeti Agykutatási Program (NAP) támogatásával valósult meg (KTIA NAP-A-II/.; KTIA NAP-A-V/.). Szerzői munkamegosztás: A kézirat megszövegezésében mindhárom szerző részt vett (MB, RSz és HT), a kézirat végleges változatát elolvasták és jóváhagyták. Érdekeltségek: A szerzőknek nincsenek érdekeltségeik.

3 Kézirat (WORD dokumentum) Click here to download Kézirat (WORD dokumentum): renamed_cf0.docx A központi idegrendszert érintő családi daganatszindrómák molekuláris háttere Összefoglalás A központi idegrendszeri tumorok többsége sporadikus és csak ritkán mutat családon belüli halmozódást. A tumorokkal kapcsolatba hozható családi daganatszindrómák általában autoszomális domináns öröklődésmenetet követnek. A kialakuló daganatok jellemzően a sporadikus tumoroknál fiatalabb korban jelentkeznek, bilaterálisak, multiplexek vagy multifokálisak. A betegségek hátterében olyan gének mutációi állnak, melyek a sejtciklus szabályozásában, a sejtnövekedésben és differenciációban, illetve a DNS hibajavításában játszanak szerepet. A sporadikus tumorok kialakulásáért felelős molekuláris eltérések teljes feltérképezéséhez, illetve terápiás célpontok kifejlesztéséhez hozzájárul az öröklődő tumorszindrómák mutációinak vizsgálata is. Összefoglaló közleményünk a központi idegrendszer daganataira hajlamosító legfontosabb örökletes tumorszindrómákat és azok molekuláris genetikai jellemzőit mutatja be. Kulcsszavak: központi idegrendszer, daganat szindróma, genetika

4 Abstract Although most of the central nervous system tumours are sporadic, rarely they are associated with familial tumour syndromes. These disorders usually present with an autosomal dominant inheritance and neoplasia develops at younger age than in sporadic cases. Most of these tumours are bilateral, multiplex or multifocal. The causative mutations occur in genes involved in cell cycle regulation, cell growth, differentiation and DNA repair. Studying these hereditary cancer predisposition syndromes associated with nervous system tumours can facilitate the deeper understating of the molecular background of sporadic tumours and the development of novel therapeutic agents. This review is an update on hereditary tumour syndromes with nervous system involvement with emphasis on molecular genetic characteristics and their clinical implications. Keywords: central nervous system, cancer syndrome, genetics

5 Rövidítések AT/RT = atípusos teratoid/rhabdoid tumor; CNC = Carney komplex; HIF-α = hipoxia indukálta faktor-α; HNPCC = örökletes nem-polipózis vastagbél karcinóma, hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma; LFS = Li-Fraumeni szindróma; MPNST = malignus perifériás ideghüvelytumor, malignant peripheral nerve sheath tumor; mtor = emlős rapamicin célfehérje, mammalian target of rapamycin; NF- = -es típusú neurofibromatózis; NF- = -es típusú neurofibromatózis; PDGF = vérlemezke eredetű növekedési faktor receptor, platelet-derived growth factor; PMS = psammomatózus melanotikus schwannóma, psammomatous melanotic schwannoma; PNET = primitív neuroektodermális tumor, primitive neuroectodermal tumours; RTPS = rhabdoid tumor prediszpozíció szindróma, rhabdoid tumor predisposition syndrome; SEGA = szubependimális óriássejtes asztrocitóma; SHH = Sonic hedgehog; VEGF = vaszkuláris endoteliális növekedési faktor, vascular endothelial growth factor; VHL = von Hippel-Lindau betegség

6 Bevezetés A központi idegrendszer primer daganatai alkotják az összes tumor közel -%-át []. A központi idegrendszeri neopláziáinak genetikai faktorairól keveset tudunk, kapcsolatuk az egyes familiáris daganatszindrómákkal viszont jól ismert. A legtöbb primer agydaganat sporadikus eredetű, de közel -0%-uk olyan súlyos, örökletes genetikai faktorhoz köthető, mint az -es és a -es típusú neurofibromatózis vagy a Li-Fraumeni szindróma. A familiáris daganatok legfőbb közös jellemzői, hogy az adott családon belül generációkon át halmozottan fordulnak elő, a sporadikus formával ellentétben a tumor rendszerint fiatalabb korban jelentkezhet. Több családtagban is ugyanaz az - adott esetben igen ritka - tumortípus fejlődik ki, melyek jellemzően bilaterálisak és multiplexek [, ]. A betegségek néhány kivételtől eltekintve általában autoszomális domináns öröklődésmenetet követnek, tehát 0% az esély arra, hogy a hibás allél tovább adódjon a következő generációnak. A központi idegrendszer daganataira hajlamosító legfontosabb örökletes tumorszindrómák genetikai és epidemiológiai jellemzőit az. táblázatban foglaltuk össze. A daganatok patogenezise multifaktoriális, többlépcsős folyamatok eredménye, aminek hátterében a sejtekben létrejövő mutációk folyamatos felhalmozódása áll []. A sporadikus daganatok esetében a mutációk általában későbbi életkorban, a szomatikus sejtekben de novo keletkeznek. Ezzel ellentétben az öröklött daganatok esetében már a csírasejtek is tartalmazzák a daganatok kialakulásáért felelős mutációt. Ennek következtében a családi daganatszindrómában érintetteknél fokozott a neopláziák kialakulásának esélye, mivel minden sejtjük már a születés pillanatától kezdve is hordoz valamilyen genetikai eltérést []. Fontos kiemelni, hogy mivel a mutációk a csírasejtekben is jelen vannak, akár tovább is adódhatnak az utódoknak. A különböző daganatokra hajlamosító családi tumorszindrómákban a hátterében álló vagy tumorszindrómákat okozó génmutációk feltérképezése és hatásaik vizsgálata elősegítheti a sporadikus tumorok genetikai hátterének, patogenezisének a megértését és új, célzott daganatterápiák kidolgozását is. Közleményünk célja a központi idegrendszer daganataira hajlamosító örökletes tumorszindrómák és azok molekuláris genetikai hátterének bemutatása.

7 táblázat: A központi idegrendszer daganataira hajlamosító legfontosabb örökletes tumorszindrómák genetikai és epidemiológiai jellemzői Szindróma -es típusú neurofibromatózis -es típusú neurofibromatózis Öröklődés Előfordulási gyakoriság AD :000 AD : Schwannomatózis AD Nem ismert Sclerosis tuberosa Von Hippel-Lindau szindróma Li-Fraumeni szindróma Rhabdoid tumor prediszpozíció szindróma AD AD AD AD : : : :000 kevesebb mint : Gén NF (q.) NF (q.) SMARCB (q) TSC (q) TSC (p) VHL (p) TP (p.) SMARCB (q) Gorlin szindróma AD :0000 PTCH (q.) MSH (p) MSH Turcot szindróma AD és AR Nem ismert (p.) MLH (p.) PMS (p.) Carney komplex (-es típus) Cowden betegség (-es típus) AD -es típusú neurofibromatózis (NF-) kevesebb mint : AD :00000 PRKARA (q.) PTEN (0q.) AD = autoszomális domináns; AR = autoszomális recesszív Idegrendszeri daganatok Asztrocitómák (látópálya) Meningeómák Komplex schwannómák Szubependimális óriássejtes asztrocitóma Hemangioblasztómák Asztrocitómák, primitív neuroektodermális tumor Atípusos teratoid/rhabdoid tumor Medulloblasztóma Glioblasztóma, medulloblasztóma Pszammomatózus melanotikus schwannóma Cerebelláris diszplasztikus gangliocitóma (Llermitte-Duclos betegség) A von Recklinghausen betegségnek is nevezett - perifériás ideghüvely tumorokat eredményező - -es típusú neurofibromatózis az egyik leggyakoribb örökletes tumorszindróma. A betegség jellegzetességei a perifériás idegek hüvelyéből kiinduló, többféle sejtet (Schwann sejt, fibroblaszt, masztocita) tartalmazó multiplex neurofibrómák []. A neurofibrómák rendszerint fiatal korban jelentkeznek, számuk és méretük az életkorral tovább növekszik. Az NF- betegek ötödében a bőrt, kötőszövetet, izmot, ideget, érfalat érintően

8 komplex, gyakran kongenitális plexiform neurofibróma észlelhető []. Az esetek közel fele sporadikus megjelenésű, általában 00%-os penetranciával és variábilis expresszióval jellemezhető. Gyakran eltérő klinikai manifesztáció figyelhető meg még ugyanazon családon belül is []. A betegség kialakulásáért az NF gén mutációi felelősek. A gén a Ras szabályozásában érdekelt - GTP-áz aktivitással rendelkező - neurofibromint kódolja. A neurofibromin egy citoplazmatikus, tumorszupresszor protein, amely legnagyobb mennyiségben a központi és a perifériás idegrendszerben expresszálódik. Funkcióképes fehérje hiányában - a Ras szignalizáció folyamatos aktivitása következtében - túlzott sejtproliferáció figyelhető meg []. Érdekesség, hogy a neurofibromin a sclerosis tuberosa szindrómában érintett tuberinnel (TSC) közös biokémiai útvonalon szabályozza az mtor-t (mammalian target of rapamycin). Aktivált mtor mutatható ki az NF--hez köthető tumorokban és a neurofibróma eredetű NF deficiens Schwann sejt tenyészetekben is [0]. Agydaganatok gyakran alakulnak ki NF--ban szenvedő betegeknél. A tumorok többsége I. grádusú pilocitás asztrocitóma, mely gyerekeknél alakul ki és gyakran a látópályát vagy az agytörzset érinti. A páciensek egy részénél kialakulhatnak II-IV. grádusú asztrocitómák is []. A gliális daganatok mellett a malignus perifériás ideghüvely eredetű daganat (MPNST, malignant peripheral nerve sheath tumor), valamint neurofibroszarkóma kialakulásának rizikója 0% körülire tehető, a malignus átalakulás leggyakrabban a plexiform daganatokban mutatkozik [0]. -es típusú neurofibromatózis (NF-) A bilaterális akusztikus neurofibróma vagy központi neurofibromatózis néven is ismert -es típusú neurofibromatózis az NF--el ellentétben kevésbé gyakori [0]. A kórkép legjellegzetesebb és patognomikus vonása a bilaterális, általában fiatal korban megfigyelhető - vesztibuláris schwannóma következtében kialakuló hallásvesztés. Ezenkívül egyéb perifériás, agyi, illetve gerincvelői idegeket is érinthet a betegség []. A betegség hátterében az NF gén mutációi állnak. Az NF a merlin (moezrin, ezrin, radixin-like protein) nevű proteint kódolja, melynek két fő humán izoformája ismert. Az aminosavból álló, kda molekulatömegű -es izoforma tumorszupresszor aktivitást eredményező poszttranszlációs módosuláson esik át []. A merlin fokozott expressziója figyelhető meg a Schwann és a meningeális sejtekben, valamint a perifériás idegekben és a

9 szemlencsében. Az NF mutációk és a tumorgenezis közötti pontos kapcsolat kevésbé ismert. A merlin fehérje az intercelluláris növekedés gátlását több jelátviteli útvonalon keresztül hajtja végre, fontos szerepet tölt be a sejtnövekedésben, transzlációban, a glükóz metabolizmusban és az apoptózisban is. Több genotípus-fenotípus korreláció is ismert. Ezek alapján a misszensz mutációk általában enyhébb, a nonszensz és frame-shift mutációk súlyosabb fenotípust eredményeznek, míg a hasítási helyeken bekövetkező mutációk okozta fenotípus variábilis. A de novo mutáns betegek -0%-ának szomatikus mozaicizmusa van, mely az enyhe sporadikus és klinikailag tünetmentes eseteknek is jellemzője lehet [, ]. A NF- betegek közel felében alakulhat ki összetett meningeóma, melynek mindegyik szövettani altípusát leírták már [0, ]. Ezenkívül gliómák (főként gerincvelői ependimómák), gliális hamartómák, meningioangiomatózis (meningoteliális és fibroblaszt sejtek plakkszerű perivaszkuláris burjánzása), schwannózis (nem neoplasztikus Schwann sejt proliferáció), szemlencse opacitás is nagyobb gyakorisággal fordul elő az NF--ben érintett betegekben [, ]. Schwannomatózis A schwannomatózis az NF -vel rokon ritka kórkép. A betegek hajlamosak többszörös schwannómák kialakulására, viszont az NF -re jellemző vesztibuláris schwannóma nem fordul elő. A schwannoma az ideghüvely Schwann sejtjeiből indul ki, és jelentős kollagéndús mátrixot tartalmaz []. A schwannomatózis molekuláris genetikai háttere kevéssé ismert. Az NF gén inaktivációja a szomatikus sejtekben figyelhető meg. Inkomplett penetrancia és variábilis kifejeződés jellemzi. A -es kromoszómán található SMARCB gén inaktivációját is leírták schwannomatózisban. A gén mutációi a familiáris esetek csaknem felében, a sporadikus esetek kevesebb, mint 0%-ában mutatható ki []. Az SMARCB eltérései kialakulhatnak a szomatikus, illetve a csírasejtekben is []. A schwannomatózisra a schwannómák mellett összetett meningeómák kialakulása jellemző, melyek esetében a SMARCB csírasejtbeli mutációja mutatható ki [, ]. Sclerosis tuberosa

10 A sclerosis tuberosa egy neurokután szindróma, melyet az arc angiofibrómái, epilepszia, kognitív zavarok mellett benignus tumorok és hamartómák jellemeznek az agyban, vesében és szívben, emellett egyéb szervi elváltozások is előfordulhatnak [0]. Az esetek több mint 0%-áért a TSC és TSC gének sporadikus mutációi a felelősek, míg a fennmaradó 0%-ot öröklött mutációk eredményezik []. A exonból felépülő TSC terméke az aminosavból álló, 0 kda molekulatömegű harmatin vagy TSC. A TSC gén exonnal rendelkezik és a 0 aminosav hosszúságú, 0 kda-os tuberin (TSC) fehérjét kódolja. Az érintett családok körülbelül fele-fele arányban hordozzák valamelyik gén mutációját. A két génnek eddig több, mint ezer allél variánsa ismert. A TSC/ funkcióvesztő mutációi a szubsztrát fehérjék foszforilációja révén az mtor útvonal aktivációját eredményezik [, ]. A klinikailag diagnosztizált TSC betegek 0-%-nál nem mutatható ki genetikai eltérés. Ennek hátterében alacsony fokú szomatikus mozaicizmus, újabb vizsgálatok szerint feltehetően egy ismeretlen gén mutációja állhat []. A kódolt fehérjék az mtor szignalizációs útvonal upstream szabályozásában (egymással heterodimert formálva) vesznek részt. Az mtor egy szerin/treonin kináz, koordinálja a növekedési faktoroktól érkező jeleket, szabályozza az olyan sejtfolyamatokat mint a növekedés, transzkripció, transzláció és autofágia. Mindkét fehérje defektusa a PIK/mTOR útvonal kontrollálatlan aktivációját eredményezheti, ami a központi idegrendszer vagy más szövetek neoplasztikus léziójához vezethet. Specifikus genotípus-fenotípus korreláció is ismert, így a genotípus alapján következtetni lehet a betegség lefolyására, a prognózisára vagy a klinikai jellemzőkre is. Például egy sporadikus TSC mutációval rendelkező beteg enyhébb manifesztációra számíthat, mint egy hasonló korú, de TSC mutációt hordozó beteg. Másrészről előfordulhat, hogy a TSC mutációt hordozó beteg súlyosabb neurológiai tünetekkel rendelkezik []. A kórkép legjellegzetesebb, központi idegrendszeri tumora a szubependimális óriássejtes asztrocitóma (SEGA, subependymal giant cell astrocytoma), amely a betegek - 0%-ánál alakul ki []. A daganat változatos asztrocita karakterű sejteket, köztük bizarr, több magvú sejtformákat tartalmazó benignus neoplázia []. Von Hippel Lindau szindróma A betegségre jellemző a hemangioblasztómák kialakulása a kisagyban, retinában és gerincvelőben. Emellett vesesejtes karcinómák, feokromocitómák, neuroendokrin hasnyálmirigy tumorok, vese és hasnyálmirigy ciszták is megfigyelhetők [].

11 A kórképet a VHL tumorszupresszor gén örökletes mutációi okozzák []. A gén a von Hippel Lindau proteint (pvhl) kódolja. A pvhl a hipoxia indukálta faktor-α (HIF-α) proteolitikus degradálását végző VCB-Cul E ubiquitin ligáz komplex egyik szubsztrát specifikus adapter fehérjéje []. A hibás HIF-α degradáció az angiogén tumorok fejlődésének egyik kulcslépése []. A VHL gén számos mutációja ismert, melyek deléció, misszensz, nonszensz, splicing jellegűek. A pvhl funkcióvesztése több HIF mediált transzkripciós programot módosíthat, megváltoztatva a sejtek metabolizmusát, emellett angiogenezist, inváziót és metasztázist indukálhatnak. Csökkent pvhl szint sejtproliferációt indukál és növeli a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF, vascular endothelial growth factor), vérlemezke eredetű növekedési faktor receptor, platelet-derived growth factor (PDGF, platelet-derived growth factor) és az eritropoietin expressziót [0]. A feokromocitóma és a vesesejtes karcinóma kockázat alapján a VHL betegség két fő típusa különíthető el. Az -es típusú VHL-t (VHL) alacsony frekvenciájú feokromocitómák jellemzik, a szindrómához köthető összes tumortípus kifejlődhet. A -es típusú VHL (VHL) három további altípusra osztható (A, B és C), és a feokromocitómákra való erős hajlam jellemzi []. A központi idegrendszeri daganatok közül a hemangioblasztómák emelhetőek ki. A cerebelláris hemangioblasztómás betegek 0%-a szenved von Hippel Lindau szindrómában []. Központi idegrendszeri hemangioblasztómák a VHL-ben, valamint a VHL A és B altípusában egyaránt kialakulhatnak. A C altípusra feokromocitómák jellemzőek, de más VHL-hez kapcsolható neoplázia nem figyelhető meg []. A hemangioblasztómák kapillárisokban gazdag, neoplasztikus sztrómális sejteket tartalmazó tumorok, melyek hisztogenezise egyelőre tisztázatlan. A VHL betegeknél jelentkező központi idegrendszeri hemangioblasztómák gyakran többszörösek, általában éves korban jelentkeznek, míg a sporadikus tumorok általában szoliterek és későbbi életkorban manifesztálódnak []. Li-Fraumeni szindróma (LFS) Nagyon ritka betegség, eddig mindössze 00 érintett családot írtak le []. A betegség számos gyermek és felnőtt kori malignus daganatokra jelent prediszpozíciót. Közülük az emlődaganat, mellékvese-kéreg karcinóma, leukémia és az agydaganatok emelendők ki [, ]. A szindrómának két alcsoportjának kritériumait a. táblázatban foglaltuk össze [].

12 táblázat: A Li-Fraumeni szindróma alcsoportjai LFS altípusok Klasszikus LFS altípus LFS-szerű altípus 0 Kritériumok éves kor előtt szarkóma alakul ki elsőfokú rokon, akinél éves kor előtt daganatot vagy életkorától függetlenül szarkómát diagnosztizáltak gyermekkori tumor vagy szarkóma éves kor előtt mellékvese-kéreg vagy agydaganat alakul ki első- vagy másodfokú rokon, akinél 0 éves kor előtt daganatot diagnosztizáltak A szindróma kialakulásáért a TP gén öröklött mutációi felelősek. A p protein fontos szerepet játszik a sejtproliferációban, apoptózisban és a genom stabilitásának fenntartásában. A mutációk következtében a p képtelen lesz ellátni tumorszupresszor funkcióját, ami kontrollálhatatlan sejtosztódáshoz és daganatképződéshez vezethet [, ]. Li-Fraumeni szindrómás betegek közel 0%-ban, általában a éves kor előtt gliomák fejlődhetnek ki,. továbbá a páciensek több, mint %-ánál figyelhetők meg szupratentoriális primer neuroektodermális tumorok, choroid plexus karcinómák és medulloblasztóma. Az TP gén mutációi előfordulhatnak meningeómában is, valamint ritkán ependimóma, oligodendroglióma is jelentkezhet [, ]. Gorlin szindróma A nevoid bazálsejtes karcinómának is nevezett kórképnek eddig több, mint száz klinikai manifesztációt írtak le. Fejlődési rendellenességek mellett elsősorban bazálsejtes karcinóma gyakori előfordulása jellemzi []. A szindróma kialakulásáért az esetek közel 0%-ában a Patched tumorszupresszor proteint kódoló PTCH mutációi felelősek. A Patched a celluláris növekedés és az embrionális fejlődés során szerepet játszó Sonic hedgehog (SHH) útvonalban érdekelt transzmembrán receptor fehérje. A PTCH mutációk 0-0%-a de novo alakul ki. A mutáns PTCH gén az SHH útvonal kontrollálhatatlan aktiválódását eredményezi, ami végül karcinogenezishez vezet. Jellegzetes genotípus-fenotípus korrelációról egyelőre nem számoltak be [0, ].

13 A sporadikus eseteknél medulloblasztóma, ritkán meningeóma is kialakulhat. A Gorlin szindrómához köthető medulloblasztóma fiatalabb korban fejlődik, ellentétben a sporadikus és dezmoplazmás szövettant mutató medulloblasztómával. Kezelésük megegyezik, de a Gorlin szindrómával társuló tumoroknál kedvezőbb kimenetellel kell számolni. A Gorlin szindrómában szenvedőkben primitív neuroektodermális tumorok (PNET, primitive neuroectodermal tumours) kialakulásának esélye alacsony. Turcot szindróma A kórképet a multiplex végbél neopláziák (polipok és karcinómák) mellett neuroepitális tumorok jelenléte is jellemzi. A kialakuló agydaganatok több, mint %-át a 0 éves kor előtt jelentkező medulloblasztóma és a 0 éves kor előtt kialakuló glioblasztóma vagy anaplasztikus asztrocitóma teszi ki []. Genetikai háttere alapján két klinikailag is elkülönülő alcsoportot különböztethetünk meg (-es és -es típusú Turcot szindróma). A csoportosítás azonban túlegyszerűsített, mivel ritkán a vastagbélrák, a medulloblasztóma és a gliális tumor egyazon betegben is jelentkezhet. Az -es típusú Turcot szindróma esetén glioblasztóma gyakran társul örökletes nem polipózus kolorektális karcinómával (HNPCC, hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma). Ebben az esetben a DNS mismatch hibajavító gének (PMS, MLH, MSH) csíravonalbeli mutációi mutathatók ki []. A glioblasztómával diagnosztizált Turcot szindrómás betegek átlagos túlélése több, mint hónap, ami meghaladja a sporadikus glioblasztómás betegekét. A mismatch hibajavító gének mutációit hordozó betegeknél az NF- klinikai jellemzői figyelhetők meg, mert hibajavító mechanizmus képtelen helyreállítani az NF génben keletkezett mutációkat. A -es típusú Turcot szindrómában a medulloblasztóma mellett gyakran fordulhat elő familiáris adenomatózus polipózis, amit az APC gén mutációi eredményeznek []. Carney komplex (CNC) A McCune-Albright szindrómával klinikai hasonlóságot mutató betegség, mely számos endokrin, bőr, szív és neurális daganatra prediszponál []. A betegek közel fele hordozza a PRKARA gén örökletes mutációit, a gén eltéréseit a de novo kialakuló esetekben is leírták []. A PRKARA tumorszupresszor gén a ciklikus

14 nukleotid-függő jelátviteli útvonal fontos celluláris összetevőjét, a camp-függő protein kináz A -es típusú alfa alegységét kódolja []. Annak ellenére, hogy a CNC ritka betegség, hazai eset is ismert, a PRKARA gén egy új,. intronban található ivs-g>a splice mutációt Halászkai és munkatársai azonosították []. Carney komplex betegségben a központi idegrendszert érintően kialakulhat psammomatózus melanotikus schwannóma (PMS) []. A PMS egy ritka perifériás ideghüvely daganat, jelentős melanin pigmentációval és psammoma testek formájában mikrokalcifikációval. A tumor gyakran multicentrikus, agresszív növekedés és metasztázis képződés is jelentkezhet []. Cowden betegség A Cowden szindróma egy ritka, multiplex hamartomatózus elváltozásokkal járó örökletes kórkép. A betegség főként felnőtt korban alakul ki, a hamartómák mellett rendellenesen növekedő benignus elváltozások jellemzik. Megnövekedett hajlamot mutatnak mind jóindulatú, mind malignus tumorok kialakulására egyaránt []. Kialakulásáért a kilenc exonból felépülő PTEN gén mutációja a felelős, amely egy 0 aminosavból álló foszfatázt kódol []. A protein overexpressziója sejttípustól függően a sejtciklus felfüggesztését vagy apoptózis indukciót okozhat. Számos misszensz mutációja ismert, melyek elsősorban az ötös exont érintik. Egy másik gén, a BMPRA kóroki szerepe is felmerült []. A Cowden betegség gyakran társulhat a felnőttkorban jelentkező cerebelláris diszplasztikus gangliocitómával, más néven Llermitte-Duclos betegséggel. Szövettanilag a cerebellum granuláris sejtrétegét diszpláziás ganglion sejtek foglalják el, annak megvastagodását okozva. A hisztogenezis tisztázatlan; valószínűleg inkább hamartómáról és nem valódi neopláziáról van szó. A szindróma kapcsolatba hozható emlő, pajzsmirigy (nemmedulláris karcinóma) és endometrium karcinóma emelkedett gyakoriságával is []. Rhabdoid tumor prediszpozíció szindróma (RTPS, rhabdoid tumor predisposition syndrome) A fossa posterior malignus infantilis agytumorával társult szindróma; a malignus atípusos teratoid/rhabdoid tumor tartozik (AT/RT, atypical teratoid/rhabdoid tumor) ide. A

15 változatos szövettani képet mutató daganatok primitív neuroepiteliális, neuroektodermális és mesenchimális sejteket egyaránt tartalmaznak []. A betegség a SMARCB gén öröklött heterozigóta mutációival hozható összefüggésbe, a gén eltérései a vesében és lágyszövetekben is ismertek. A kódolt fehérje az ATP-dependens SW/SNF komplex része és a transzkripciós faktorok promóterekhez való hozzáférését regulálják [0]. Következtetés A központi idegrendszer daganatai ritkán familiáris daganatszindrómákban is kialakulhatnak. Az leggyakoribb asszociációt mutató agytumorok közé tartozó asztrocitómák, meningiomák és a medulloblasztóma mellett létrejöhet egyéb, a központi idegrendszert érintő ritka neoplázia is. Kialakulásukért olyan, a legtöbb sporadikus daganatokban is gyakran érintett gének eltérései játszanak szerepet, mint a TP, NF/ vagy a SMARCB. A betegségek vizsgálata tehát választ adhat a jóval gyakoribb, de novo daganatok patogenezisére és progressziójára is, illetve segítheti a megfelelő terápiás stratégiák kialakítását. Irodalomjegyzék [.] Riemenschneider, M. J. Reifenberger, G., Molecular neuropathology of gliomas. Int J Mol Sci, 00, 0(), -. [.] Hottinger, A. F. Khakoo, Y., Neurooncology of familial cancer syndromes. J Child Neurol, 00, (), -. [.] Shinagare, A. B., Giardino, A. A., Jagannathan, J. P., et al., Hereditary cancer syndromes: a radiologist's perspective. AJR Am J Roentgenol, 0, (), [.] Monsalve, J., Kapur, J., Malkin, D., et al., Imaging of cancer predisposition syndromes in children. Radiographics, 0, (), -0. [.] Reilly, K. M., Brain tumor susceptibility: the role of genetic factors and uses of mouse models to unravel risk. Brain Pathol, 00, (), -. [.] Viskochil, D. H., It takes two to tango: mast cell and Schwann cell interactions in neurofibromas. J Clin Invest, 00, (), -. [.] Ferner, R. E., Huson, S. M., Thomas, N., et al., Guidelines for the diagnosis and management of individuals with neurofibromatosis. J Med Genet, 00, (), -.

16 [.] Suárez, C., Rodrigo, J. P., Ferlito, A., et al., Tumours of familial origin in the head and neck. Oral Oncology, 00, (0), -. [.] Rodriguez, F. J., Stratakis, C. A. Evans, D. G., Genetic predisposition to peripheral nerve neoplasia: diagnostic criteria and pathogenesis of neurofibromatoses, Carney complex, and related syndromes. Acta Neuropathol, 0, (), -. [0.] Ferner, R. E., Neurofibromatosis and neurofibromatosis : a twenty first century perspective. Lancet Neurol, 00, (), 0-. [.] Rodriguez, F. J., Perry, A., Gutmann, D. H., et al., Gliomas in neurofibromatosis type : a clinicopathologic study of 00 patients. J Neuropathol Exp Neurol, 00, (), 0-. [.] Plotkin, S. R., Singh, M. A., O'Donnell, C. C., et al., Audiologic and radiographic response of NF-related vestibular schwannoma to erlotinib therapy. Nat Clin Pract Oncol, 00, (), -. [.] Schulz, A., Zoch, A. Morrison, H., A neuronal function of the tumor suppressor protein merlin. Acta Neuropathol Commun, 0,, -. [.] Baser, M. E., Friedman, J. M., Joe, H., et al., Empirical development of improved diagnostic criteria for neurofibromatosis. Genet Med, 0, (), -. [.] Murnyák, B., Csonka, T. Hortobágyi, T., Molecular pathology of meningiomas. [A meningeomák molekuláris patológiája.] Ideggyogy Sz, 0, (közlésre elfogadva) [in Hungarian] [.] Louis, D. N., Ramesh, V. Gusella, J. F., Neuropathology and molecular genetics of neurofibromatosis and related tumors. Brain Pathology,, (), -. [.] van den Munckhof, P., Christiaans, I., Kenter, S. B., et al., Germline SMARCB mutation predisposes to multiple meningiomas and schwannomas with preferential location of cranial meningiomas at the falx cerebri. Neurogenetics, 0, (), -. [.] Margol, A. S. Judkins, A. R., Pathology and diagnosis of SMARCB-deficient tumors. Cancer Genet, 0. [.] Melean, G., Velasco, A., Hernandez-Imaz, E., et al., RNA-based analysis of two SMARCB mutations associated with familial schwannomatosis with meningiomas. Neurogenetics, 0, (), -. [0.] Kwiatkowski, D. J. Manning, B. D., Tuberous sclerosis: a GAP at the crossroads of multiple signaling pathways. Hum Mol Genet, 00, Spec No., -. [.] Crino, P. B., Evolving neurobiology of tuberous sclerosis complex. Acta Neuropathol, 0, (), -.

17 [.] Ehninger, D., From genes to cognition in tuberous sclerosis: implications for mtor inhibitor-based treatment approaches. Neuropharmacology, 0,, -0. [.] Qin, W., Kozlowski, P., Taillon, B. E., et al., Ultra deep sequencing detects a low rate of mosaic mutations in tuberous sclerosis complex. Hum Genet, 00, (), -. [.] Fukumura, S., Watanabe, T., Takayama, R., et al., Everolimus Treatment for an Early Infantile Subependymal Giant Cell Astrocytoma With Tuberous Sclerosis Complex. J Child Neurol, 0. [.] Jaiswal, S., Vij, M., Jaiswal, A. K., et al., Squash cytology of subependymal giant cell astrocytoma: report of four cases with brief review of literature. Diagn Cytopathol, 0, 0(), -. [.] Lonser, R. R., Butman, J. A., Huntoon, K., et al., Prospective natural history study of central nervous system hemangioblastomas in von Hippel-Lindau disease. J Neurosurg, 0, 0(), 0-0. [.] Maher, E. R., Neumann, H. P. Richard, S., von Hippel-Lindau disease: a clinical and scientific review. Eur J Hum Genet, 0, (), -. [.] Okuda, H., Saitoh, K., Hirai, S., et al., The von Hippel-Lindau tumor suppressor protein mediates ubiquitination of activated atypical protein kinase C. J Biol Chem, 00, (), -. [.] Jia, D., Tang, B., Shi, Y., et al., A deletion mutation of the VHL gene associated with a patient with sporadic von Hippel-Lindau disease. J Clin Neurosci, 0 0(), -. [0.] Zhuang, Z., Frerich, J. M., Huntoon, K., et al., Tumor derived vasculogenesis in von Hippel-Lindau disease-associated tumors. Sci Rep, 0,. [.] Igaz, P., Genetics of neuroendocrine tumours, hereditary tumour syndromes.[a neuroendokrin daganatok genetikája, öröklődő daganatszindrómák.] Orvosi Hetilap, 0, (), -. [Hungarian] [.] Wanebo, J. E., Lonser, R. R., Glenn, G. M., et al., The natural history of hemangioblastomas of the central nervous system in patients with von Hippel-Lindau disease. J Neurosurg, 00, (), -. [.] Nagy, P., Lahm, E. Pápai, Z., Rare hereditary tumours. [Ritka örökletes daganatok.] Magyar Onkologia, 0, (), -. [Hungarian]

18 [.] Mai, P. L., Malkin, D., Garber, J. E., et al., Li-Fraumeni syndrome: report of a clinical research workshop and creation of a research consortium. Cancer Genet, 0, 0(0), -. [.] Murnyák, B., Csonka, T., Hegyi, K., et al., Occurrence and molecular pathology of high grade gliomas. [Magas grádusú gliomák előfordulása és molekuláris patológiája.] Ideggyogy Sz, 0, (-0), -. [Hungarian] [.] Gonzalez, K. D., Noltner, K. A., Buzin, C. H., et al., Beyond Li Fraumeni Syndrome: clinical characteristics of families with p germline mutations. J Clin Oncol, 00, (00), 0-. [.] Murnyák, B., Csonka, T., Klekner, A., et al., Occurrence and molecular pathology of low grade gliomas. [Alacsony grádusú glialis daganatok elõfordulása és molekuláris patológiája.] Ideggyogy Sz, 0, (-0), 0-. [Hungarian] [.] Csonka, T., Murnyák, B., Szepesi, R., et al., Poly(ADP-ribose) polymerase- (PARP) and p labelling index correlates with tumour grade in meningiomas. Folia Neuropathologica, 0, (), -0. [.] Geneviève, D., Walter, E., Gorry, P., et al., Gorlin syndrome presenting as prenatal chylothorax in a girl. Prenatal Diagnosis, 00, (), -. [0.] Fujii, K. Miyashita, T., Gorlin syndrome (nevoid basal cell carcinoma syndrome): Update and literature review. Pediatr Int, 0, (), -. [.] Lo Muzio, L., Nevoid basal cell carcinoma syndrome (Gorlin syndrome). Orphanet J Rare Dis, 00,, -. [.] Chung, H. J., Oh, S. T., Kim, J. G., et al., Turcot Syndrome: A Case Report in an Unsuspected Setting. Journal of Gastrointestinal Surgery, 0, (), -. [.] Salpea, P. Stratakis, C. A., Carney complex and McCune Albright syndrome: an overview of clinical manifestations and human molecular genetics. Mol Cell Endocrinol, 0, (-), -. [.] Horvath, A., Bertherat, J., Groussin, L., et al., Mutations and polymorphisms in the gene encoding regulatory subunit type -alpha of protein kinase A (PRKARA): an update. Hum Mutat, 00, (), -. [.] Halászlaki, C., Takács, I., Patócs, A., et al., Novel mutation in a patient with Carney complex. [Új genetikai mutáció a Carney-komplex-betegség magyarországi esetének hátterében.] Orvosi Hetilap, 0, (0), 0-0. [Hungarian] [.] Almeida, M. Q. Stratakis, C. A., Solid tumors associated with multiple endocrine neoplasias. Cancer Genet Cytogenet, 00, 0(), 0-.

19 [.] Hobert, J. A. Eng, C., PTEN hamartoma tumor syndrome: an overview. Genet Med, 00, (0), -. [.] Zhou, X. P., Woodford-Richens, K., Lehtonen, R., et al., Germline mutations in BMPRA/ALK cause a subset of cases of juvenile polyposis syndrome and of Cowden and Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndromes. Am J Hum Genet, 00, (), 0-. [.] Nagai, S., Kurimoto, M., Ishizawa, S., et al., A rare astrocytic tumor with rhabdoid features. Brain Tumor Pathol, 00, (), -. [0.] Bourdeaut, F., Lequin, D., Brugieres, L., et al., Frequent hsnf/ini germline mutations in patients with rhabdoid tumor. Clin Cancer Res, 0, (), -.