(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 188 A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 188 B (1) Int. Cl.: A61K 31/377 (06.01) A61K 9/ (06.01) A61K 9/28 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/EP 0/ () Elsõbbségi adatok: DE (72) Feltalálók: BENKE, Klaus, 146 Bergisch Gladbach (DE); HENCK, Jan-Olav, Willich (DE) (73) Jogosult: Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 1333 Berlin (DE) (74) Képviselõ: Schläfer László, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Rivaroxabant tartalmazó, orálisan adagolható gyógyszerkészítmény módosított hatóanyag-felszabadulással HU T2 A leírás terjedelme 12 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A jelen találmány tárgya szilárd, orálisan adagolható, ¹klór-N¹({(S)-2-oxo-3-[4¹(3¹oxo-4-morfolinil)-fenil]- 1,3-oxazolidin-¹il}-metil)-2-tiofén-karboxamidot tartalmazó gyógyszer-adagolási forma módosított felszabadulással, valamint eljárás ennek elõállítására, ennek alkalmazása gyógyszerkészítményként, ennek alkalmazása betegségek megelõzésére, másodlagos megelõzésére és/vagy kezelésére, valamint ennek alkalmazása betegségek megelõzésére, másodlagos megelõzésére és/vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására. Módosított felszabadulású adagolási forma alatt a találmány értelmében olyan készítményeket értünk, ahol a hatóanyag felszabadulásának karakterisztikája a bevétel után az idõ, a lefutás és/vagy a gyomor-bél traktuson belüli hely vonatkozásában úgy állítható be, ami a szokásos készítmények (például orális oldatok vagy a hatóanyagot gyorsan felszabadító szilárd adagolási formák) alkalmazása után nem érhetõ el. A módosított felszabadulás kifejezés mellett gyakran alkalmazunk alternatív kifejezéseket, melyekre példaként említhetõ a retardált, késleltetett vagy szabályozott felszabadulás. A jelen találmány ezekre szintén kiterjed. Módosított felszabadulású gyógyszer-adagolási formák elõállítására különbözõ módszerek ismertek, lásd például B. Lippold: Oral Controlled Release Products: Therapeutic and Biopharmaceutic Assessment, Hrsg. U. Gundert-Remy és H. Möller, Stuttgart, Wiss. Verl.¹Ges., 1989, Az ¹klór-N¹({(S)-2-oxo-3-[4¹(3¹oxo-4-morfolinil)- fenil]-1,3-oxazolidin-¹il}-metil)-2-tiofén-karboxamid (I) egy kis molekulájú, orálisan adagolható inhibitora a Xa véralvadás faktornak, amely különbözõ tromboembóliás betegségek megelõzésére, másodlagos megelõzésére és/vagy kezelésére alkalmazható (lásd WO A 01/47919). Amikor a továbbiakban (I) hatóanyagról beszélünk, akkor az ¹klór-N¹({(S)-2-oxo-3-[4¹(3¹oxo-4- morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-¹il}-metil)-2-tiofén-karboxamid (I) valamennyi kristályos módosulatát és amorf formáját, valamint a mindenkori hidrátokat, szolvátokat és kokrisztallizátumokat értjük. A hosszú idõn keresztül kezelendõ betegségeknél vagy betegségek hosszan tartó megelõzésénél szükség van arra, hogy a gyógyszerek bevételének gyakoriságát a lehetõ legalacsonyabb szinten tartsuk. Ez nemcsak kényelmesebb a betegek számára, hanem fokozza a kezelés biztonságát (compliance), mivel csökkenti a szabálytalan bevételek hátrányait. A bevétel gyakoriságának kívánt csökkentése, például napi kettõrõl napi egy adagolásra, elérhetõ a terápiásan hatékony plazmaszint meghosszabbításával az adagolási forma módosított hatóanyag-felszabadulásán keresztül. Módosított hatóanyag-felszabadulású adagolási forma bevételével csökkenthetõ a nem kívánt, koncentrációcsúcsokból származó mellékhatások fellépése a plazmaszint lefutásának kisimításával (az úgynevezett peak-trough arány minimalizálásával), vagyis a hatóanyag nagy plazmakoncentrációjának elkerülésével, ami gyors felszabadulású gyógyszerformák adagolása után gyakran megfigyelhetõ. Különösen az artériás és/vagy vénás tromboembóliás betegségek (például mélyvénás trombózis, gutaütés, miokardiális infarktus és tüdõembólia) tartós kezelésénél vagy megelõzésénél és másodlagos megelõzésénél elõnyös, ha az (I) hatóanyagot olyan formában biztosítjuk, amely módosított hatóanyag-felszabadulással a peak-trough arány csökkentéséhez vezet és lehetõvé teszi a napi egyszeri adagolást. A formálás kialakításánál figyelembe kell venni továbbá az (I) hatóanyag fizikai-kémiai és biológiai tulajdonságait, például a viszonylag csekély vízoldékonyságot (mintegy 7 mg/l, 2 C), a viszonylag magas olvadáspontot, melynek értéke mintegy 2 C az (I) hatóanyag azon kristálymódosulatainál, amelyekben az (I) hatóanyag a WO 01/47919 számú irat 44. példája szerinti elõállítással kapható, amit a továbbiakban I módosulatnak nevezünk, és amelynél a plazmafelezési idõ mintegy 7 óra. A kívánt napi egyszeri adagoláshoz ezért speciális galenikus kiszerelésre van szükség, amely az (I) hatóanyagot a fizikai-kémiai és biológiai tulajdonságok figyelembevételével módosítva szabadítja fel. A DE 3461 számú irat gyógyszer-adagolási formát ismertet, amely az (I) hatóanyagot hidrofilizált formában tartalmazza. Ezen belül elõnyösek a gyors felszabadulású tabletták, amelyek az USP felszabadulási módszer szerint 2¹es készülékkel (keverõ) mérve 7% Q¹értéket ( perc) mutatnak. Meglepõ módon azt találtuk, hogy az olyan adagolási formák, amelyek az (I) hatóanyagot meghatározott, definiált módon módosított sebességgel szabadítják fel, napi egyszeri adagolást tesznek lehetõvé összehasonlítható módon állandó plazmakoncentráció mellett. A jelen találmány tárgya szilárd, orálisan adagolható, ¹klór-N-({(S)-2-oxo-3-[4¹(3¹oxo-4-morfolinil)-fenil]- 1,3-oxazolidin-¹il}-metil)-2-tiofén-karboxamidot (I) tartalmazó gyógyszer-adagolási forma módosított felszabadulással, azzal jellemezve, hogy az (I) hatóanyag 80%¹a (a hatóanyag deklarált teljes mennyiségére vonatkoztatva) az USP felszabadulási módszer szerint 2¹es készülékkel (keverõ) mérve 2 24 óra idõtartamon belül felszabadul. A jelen találmány egyik elõnyös megvalósítási formájánál az (I) hatóanyag 80%¹a az USP felszabadulási módszer szerint 2¹es készülékkel (keverõ) mérve 4 óra idõtartamon belül felszabadul. Az (I) hatóanyag a találmány szerinti gyógyszeradagolási formában jelen lehet kristályos formában vagy nem kristályos amorf formában vagy kristályos és amorf hatóanyagrészek keverékében. Ha a találmány szerinti adagolási forma az (I) hatóanyagot kristályos formában tartalmazza, akkor a jelen találmány egyik elõnyös megvalósítási formájában az (I) hatóanyag a I kristályomódosulat mikronizált formájában van jelen. Ebben az esetben az (I) hatóanyag X 0 átlagos szemcsemérete elõnyösen kisebb, mint m, különösen elõnyösen kisebb, mint 8 m, valamint az X 90 -érték (90%¹os rész) kisebb, mint m, különösen elõnyösen kisebb, mint 1 m. 2

3 A jelen találmány egy további elõnyös megvalósítási formájában kristályos (I) hatóanyag alkalmazása esetén a mikronizált (I) hatóanyag hidrofilizált formában van jelen, ami fokozza az oldódás sebességét. A hidrofilizált (I) hatóanyag elõállítását a DE 3461 számú irat részletesen ismerteti. Elõnyösen azonban az (I) hatóanyag a találmány szerinti gyógyszer-adagolási formában nem kristályos formában, hanem teljesen vagy túlnyomó részt amorf formában van jelen. Az (I) hatóanyag amorfizálásának egyik nagy elõnye, hogy nõ a hatóanyag oldékonysága, ami lehetõvé teszi az (I) hatóanyag abszorpciós hányadosának a növelését, elsõsorban a mélyebb bélszakaszokban. Az (I) hatóanyag amortizálásához különbözõ gyógyszerészetileg alkalmazható elõállítási módok elképzelhetõk. Ehhez a feloldási módszer, melynek során egy hatóanyagot és adott esetben alkalmazott segédanyago(ka)t feloldunk és ezután feldolgozunk, kevésbé alkalmas, mivel a kristályos (I) hatóanyag gyógyszerészetileg alkalmazható szerves oldószerekben, például acetonban vagy etanolban csak korlátozott mértékben oldódik, és ezért aránytalanul nagy oldószer mennyiségeket kellene alkalmazni. Az (I) hatóanyag amortizálására a találmány értelmében elõnyös módszer az olvadék eljárás, melynek során egy hatóanyagot egy vagy több megfelelõ segédanyaggal együtt megolvasztunk. Ezen belül különösen elõnyös az olvadékextrudálási eljárás [Breitenbach, J.: Melt extrusion: from process to drug delivery technology, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 4 (02), 7 117; Breitenbach, J.: Feste Lösungen durch Schmelzextrusion ein integriertes Herstellkonzept, Pharmazie in unserer Zeit, 29 (00), 46 49]. Megfelelõ összetétel és megfelelõ elõállítási paraméterek megválasztásával ennél az eljárásnál biztosítani kell, hogy a hatóanyag lebomlása ne lépje túl a gyógyszerészetileg elfogadható mértéket. Ez az (I) hatóanyag I kristálymódosulatában mutatott mintegy 2 C olvadáspontnál egy nehéz feladat, mivel ilyen magas hõmérséklet-tartományokban általában szignifikáns bomlási sebesség várható a hatóanyagnál és/vagy a segédanyagoknál. Az olvadékextrudálási eljárást az (I) hatóanyag amorf formában történõ elõállításához a találmány értelmében egy polimer jelenlétében végezzük, melyre példaként említhetõ a poli(vinil-pirrolidon), polietilénglikol (PEG), polimetakrilát, polimetil-metakrilát, polietilén-oxid (elsõsorban vízben oldható polietilén-oxid-gyanták, így például POLYOX Water Soluble Resin, Dow), polioxietilén/polioxi-propilén blokk-kopolimer, vinil-pirrolidon/vinil-acetát kopolimerizátum vagy cellulóz-éter, így például hidroxi-propil-cellulóz (HPC) vagy különbözõ polimerek keveréke, például két vagy több fent említett polimer keveréke. Polimerként elõnyös a hidroxi-propil-cellulóz (HPC), poli(vinil-pirrolidon) (PVP) vagy HPC és PVP keveréke. Polimerként különösen elõnyös a hidroxi-propil-cellulóz (HPC) vagy poli(vinil-pirrolidon) (PVP) A polimer mennyisége az olvadék extrudálásnál a találmány értelmében elõnyösen legalább 0% az olvadék extrudátum teljes tömegére vonatkoztatva. Az (I) hatóanyag az olvadékextrudátumban a találmány értelmében elõnyösen 1 % koncentrációban van jelen az olvadékextrudátum teljes tömegére vonatkoztatva. Az olvadékextrudálási eljárásban az (I) hatóanyag amorf formájának elõállításánál elõnyösnek bizonyul egy vagy több gyógyszerészetileg alkalmazható anyag adagolása az (I) hatóanyag olvadáspontjának csökkentésére, illetve lágyítószerként, amellyel csökkenthetõ a hatóanyag lebomlása az extrúziós eljárás során, és megkönnyíthetõ a feldolgozás. Ezeket a gyógyszerészetileg alkalmazható anyagokat a találmány értelmében elõnyösen 2 % koncentrációban adagoljuk az olvadékextrudátum teljes tömegére vonatkoztatva. Erre alkalmas anyag például a karbamid, valamely polimer, így poli(vinil-pirrolidon), polietilénglikol, polimetakrilát, polimetil-metakrilát, polioxi-etilén/polioxipropilén blokk-kopolimer, vinil-pirrolidon/vinil-acetát kopolimerizátum vagy cukoralkohol, így például eritritol, maltitol, mannitol, szorbitol és xilitol. Elõnyösen alkalmazható valamely cukoralkohol. Ennek során megfelelõ elõállítási paraméterek megválasztásával biztosítani kell, hogy az (I) hatóanyag lehetõleg teljesen amorf állapotba menjen át a hatóanyag oldhatóságának fokozása érdekében. Az olvadékextrudálási eljárással kapott, (I) hatóanyagot tartalmazó extrudátumot felvágjuk, adott esetben lekerekítjük és/vagy lakkozzuk, és például tasakos készítménnyé alakítjuk vagy kapszulákba töltjük (többegységes kiszerelések). Egy további lehetõség, hogy az olvadékextrudálással kapott extrudátumot felvágás és õrlés után a szokásos tablettázó segédanyagokkal keverjük, tablettákká préseljük, és ezeket adott esetben még lakkozzuk (egyegységes kiszerelés). A találmány értelmében különbözõ, az (I) hatóanyagot módosított módon felszabadító orális gyógyszeradagolási formák alkalmazhatók. A jelen találmány terjedelmének korlátozása nélkül példaként és elõnyösen említhetõk a következõk: 1. Tablettakészítmények (egy egység) eróziós mátrixrendszeren alapulva. 2. Sokszemcsés adagolási formák eróziós és/vagy diffúzió által szabályozott felszabadulási kinetikával, így például granulátumok, pelletek, minitabletták és ezekbõl elõállított gyógyszerkészítmények, így például tasakok, kapszulák vagy tabletták. 3. Adagolási formák ozmotikus felszabadulási rendszereken alapulva. 1. Tablettakészítmények eróziós mátrixrendszereken alapulva A módosított hatóanyag-felszabadításhoz ennek során a hatóanyagot egy vagy több oldható polimerbõl álló erodeálható mátrixban szereljük ki, ahol a hatóanyag felszabadulása függ a mátrix duzzadási, oldódási, illetve eróziós sebességétõl, valamint a hatóanyag 3

4 oldási sebességétõl, oldékonyságától és diffúziós sebességétõl. A módosított hatóanyag-felszabadítás ilyen elvét eróziós mátrix vagy hidrokolloid mátrixrendszer néven is ismerik. Gyógyszer-adagolási formák módosított hatóanyag felszabadításának eróziós/hidrokolloid mátrix elvét ismertetik például: Alderman, D. A.: A review of cellulose ethers in hydrophilic matrixes for oral controlled-release dosage forms, Int. J. Pharm. Tech. Prod. Mfr. (1984), 1 9, Melia, C. D.: Hydrophilic matrix sustained release systems based on polysaccharide carriers, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 8 (1991), , Vazques, M. J. és munkatársai: Influence of technological variables on release of drugs frorn hydrophilic matrices, Drug Dev. Ind. Pharm. 18 (1992), A kívánt felszabadulási kinetika irányítható például a polimer típusán, a polimer viszkozitásán, a polimer és/vagy hatóanyag szemcseméretén, a hatóanyag/polimer arányon, valamint további gyógyszerészetben szokásos segédanyagok, így például oldható és/vagy oldhatatlan töltõanyagok adagolásán keresztül. Mátrixképzõként a jelen találmány keretein belül alkalmazható számos polimer, például poliszacharidok és cellulóz-éterek, így metil-cellulóz, karboxi-metilcellulóz, hidroxi-etil-metil-cellulóz, etil-hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, elõnyösen hidroxi-propil-cellulóz (HPC) vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC) vagy hidroxi-propil-cellulóz és hidroxi-propil-metilcellulóz keveréke. A mátrixképzõ az eróziós mátrixrendszeren alapuló találmány szerinti tablettakészítményekben elõnyösen 9% koncentrációban van jelen a tabletta teljes tömegére vonatkoztatva. Az (I) hatóanyag az eróziós mátrixrendszeren alapuló találmány szerinti tablettakészítményekben elõnyösen 1 0% koncentrációban van jelen a tabletta teljes tömegére vonatkoztatva. Az eróziós (hidrokolloid) mátrix kialakítására alkalmazott egy vagy több polimer és a hatóanyag mellett a tablettakészítmények tartalmazhatnak további, szakember számára ismert tablettázó segédanyagokat (például kötõanyagot, töltõanyagot, csúsztatószert). A tabletták ezenkívül lakkal vonhatók be. A fényvédõ és/vagy színezõlakkhoz alkalmas anyagokra példaként említhetõk a polimerek, így poli(vinilalkohol), hidroxi-propil-cellulóz és/vagy hidroxi-propilmetil-cellulóz, adott esetben megfelelõ lágyítószerekkel, például polietilénglikollal vagy polipropilénglikollal, és pigmentekkel, például titán-dioxiddal vagy vas-oxiddal kombinálva. A lakk elõállítására alkalmas további anyagokra példaként említhetõk a vizes diszperziók, így például etil-cellulóz-diszperziók (például Aquacoat, FMC) vagy poli(etil-akrilát, metil-metakrilát) diszperziók (Eudragit NE D, Röhm/Degussa). A lakkban alkalmazhatók továbbá lágyítószerek és nedvesítõszerek (például trietil-citrát vagy poliszorbát), tapadáscsökkentõ anyagok, például talkum vagy magnézium-sztearát, és hidrofil pórusképzõk, így például hidroxi-propil-metilcellulóz, poli(vinil-pirrolidon) vagy cukor. A lakk hatása lényegében az, hogy az adagolás után az elsõ egy és legfeljebb két órában késlelteti a hatóanyag felszabadulását. A lakk elõállításához alkalmazhatók továbbá olyan anyagok, amelyek gyomorsav-rezisztenciát biztosítanak, így például anionos polimerek metakrilsavon (Eudragit L+S, Röhm/Degussa) vagy cellulóz-acetátftaláton alapulva. Az (I) hatóanyagot kristályos vagy túlnyomórészt kristályos formában tartalmazó találmány szerinti tablettakészítmények elõállításához felhasználhatók a szokásos, szakember számára ismert módszerek, így direkt tablettázás, száraz granulálás, olvadékgranulálás, extrudálás vagy nedves granulálás, így például örvényágyas granulálás utáni tablettázás. Az eróziós mátrixrendszeren alapuló találmány szerinti tablettakészítményekhez azonban az (I) hatóanyagot elõnyösen amorf vagy túlnyomórészt amorf formában, elsõsorban olvadék extrudátum formájában alkalmazzuk, és így az (I) hatóanyag a kész készítményben amorf formában van jelen. A jelen találmány továbbá tárgyát képezi eljárás eróziós mátrixrendszeren alapuló találmány szerinti tablettakészítmények elõállítására, melynek során elõnyösen olvadék extrudálással (I) hatóanyagot tartalmazó extrudátumot állítunk elõ, amit azután õrlünk, további, szakember számára ismert tablettázó segédanyagokkal (mátrixképzõvel, kötõanyaggal, töltõanyaggal, csúsztatószerrel) keverünk, és végül elõnyösen direkt tablettázással tablettákká préselünk, amelyek végül adott esetben lakkal vonhatók be. 2. Sokszemcsés adagolási formák, így granulátumok, pelletek, minitabletták és ezekbõl elõállított kapszulák, tasakok és tabletták Az 1. pont alatt ismertetett úgynevezett single-unit (egy egység) adagolási formák mellett az (I) hatóanyaghoz alkalmazhatók sokszemcsés adagolási formák is, melyeknél a módosított hatóanyag-felszabadulás erózió/diffuzió által szabályozott módon következik be. A sokszemcsés adagolási forma kifejezés alatt a találmány értelmében olyan készítményeket értünk, amelyek a single-unit formákkal (tablettákkal) ellentétben több kis szemcsébõl állnak, így például granulátumszemcsék, gyöngygranulátumok (pelletek) vagy minitabletták. Az ilyen szemcsék átmérõje általában 0, 3,0 mm közötti, elõnyösen 1,0 2, mm közötti. Az ilyen sokszemcsés rendszerek elõnye az egy egységgel szemben abban áll, hogy a gyomor-bél traktuson történõ áthaladás során sokkal gyengébb az intra- és interindividuális variabilitás, és ennek eredményeképpen kisebb variabilitást mutat a plazmaprofil, és gyakran kisebb az élelmiszerfüggõség (food effect), ami azt jelenti, hogy kisebb különbségek jelentkeznek teli, illetve üres gyomorba történõ adagolás után. A granulátumok (pelletek) vagy kis formájú tabletták (minitabletták, legfeljebb 3 mm átmérõ) kapszulákba 4

5 tölthetõk vagy tasakokba dolgozhatók be. További lehetõség a nagyobb tablettákká történõ feldolgozás, amelyek vízzel vagy gyomorsavval érintkezve gyors széteséssel felszabadítják a primer granulátumokat/pelleteket. Az (I) hatóanyagot tartalmazó sokszemcsés gyógyszer-adagolási formák elõállításához alapvetõen felhasználhatók az 1. pontban ismertetett segédanyagok és eljárások. Ennek során mátrixképzõként elõnyösen a cellulózéterek csoportjába tartozó polimert alkalmazunk, elõnyösen hidroxi-propil-cellulózt (HPC) vagy hidroxipropil-metil-cellulózt (HPMC) vagy hidroxi-propil-cellulóz és hidroxi-propil-metil-cellulóz keverékét. A sokszemcsés adagolási formákon alapuló találmány szerinti gyógyszer-adagolási formákban a polimer koncentrációja elõnyösen 99%, különösen elõnyösen 2 9% a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva. A sokszemcsés adagolási formán alapuló találmány szerinti gyógyszer-adagolási formákban az (I) hatóanyag koncentrációja elõnyösen 1 % a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva. Az (I) hatóanyagot kristályos vagy túlnyomórészt kristályos formában tartalmazó pelletek elõállítására elõnyösen alkalmazhatók az extrúziós/szferonizáló eljárások, például Gandhi, R., Kaul, C. L., Panchagnula, R.: Extrusion and spheronization in the development of oral controlled-release dosage forms, Pharmaceutical Science & Technology Today, 2(4), (1999), A jelen találmány egy elõnyös megvalósítási formájánál a sokszemcsés adagolási formák az (I) hatóanyagot amorf formában tartalmazzák, és ezeket elõnyösen olvadékextrudálási eljárás segítségével állítjuk elõ. A szemcsék/pelletek/minitabletták adott esetben lakkozhatók, például vizes diszperziókkal, így például etil-cellulóz-diszperziókkal (például Aquacoat, FMC) vagy poli(etil-akrilát, metil-metakrilát) diszperziókkal (Eudragit NE D, Röhm/Degussa). Ezenkívül a lakkban alkalmazhatók lágyítószerek és nedvesítõszerek (például trietil-citrát vagy poliszorbát), tapadást csökkentõ szerek, például talkum vagy magnézium-sztearát és hidrofil pórusképzõk, például hidroxi-propil-metilcellulóz, poli(vinil-pirrolidon) vagy cukor. A lakk hatása lényegében az, hogy az adagolás után az elsõ egy és legfeljebb két órában késlelteti a hatóanyag felszabadulását. Ezenkívül a lakk elõállításához alkalmazhatók olyan anyagok, amelyek gyomorsav-rezisztenciát biztosítanak, így például anionos polimerek metakrilsavon (Eudragit L+S, Röhm/Degussa) vagy cellulóz-acetátftaláton alapulva. A jelen találmány további tárgyát képezik az olyan gyógyszer-adagolási formák, elõnyösen kapszulák, tasakok vagy tabletták, amelyek a fent ismertetett sokszemcsés adagolási formákat tartalmazzák. A jelen találmány további tárgya eljárás találmány szerinti sokszemcsés gyógyszer-adagolási formák elõállítására, melynek során elõnyösen olvadékextrudálással az (I) hatóanyagot amorf formában tartalmazó extrudátumot állítunk elõ. A jelen találmány egy elõnyös megvalósítási formájában az extrudált szál felvágásával és adott esetben ezt követõ lekerekítésével közvetlenül egy pellet formájú sokszemcsés adagolási formát állítunk elõ. Az így elõállított pelletek ezután lakkal vonhatók be, és kapszulákba vagy tasakokba tölthetõk. 3. Ozmotikus felszabadítási rendszerek Az (I) hatóanyag módosított felszabadítására alkalmas további adagolási formák ozmotikus felszabadítási rendszereken alapulnak. Ennek során magokat, például kapszulákat vagy tablettákat, elõnyösen tablettákat egy szemipermeábilis membránnal vonunk be, amely legalább egy nyílást tartalmaz. A vízáteresztõ membrán a mag komponensei számára nem áteresztõk, de lehetõvé teszi, hogy a víz kívülrõl ozmózis hatására bejusson a rendszerbe. A behatolt víz ezután a keletkezõ ozmotikus nyomás hatására a hatóanyagot oldott vagy szuszpendált formában felszabadítja a membránban található egy vagy több nyíláson keresztül. A hatóanyag teljes felszabadulása és a felszabadulás sebessége lényegében a szemipermeábilis membrán vastagságán és porozitásán, a mag összetételén és az egy vagy több nyílás számán és méretén keresztül irányítható. A megoldás elõnyei, a kiszerelés szempontjai, az alkalmazási formák és az elõállítási eljárásokat érintõ információk megtalálhatók többek között a következõ iratokban: Santus, G., Baker, R. W.: Osmotic drug delivery: a review of the patent literature, Journal of Controlled Release 3 (199), 1 21, Verma, R. K., Mishra, B., Garg, S.: Osmotically controlled oral drug delivery, Drug Development and Industrial Pharmacy 26 (7), (00), Verma, R. K., Krishna, D. M., Garg, S.: Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems, Journal of Controlled Release 79 (02), 7 27, US 4,327,72, US 4,76,989, US , EP Az (I) hatóanyagokhoz alkalmazhatók akár egykamrás rendszerek (elementary osmotic pump), akár kétkamrás rendszerek (push-pull rendszerek). Az (I) hatóanyag az ozmotikus rendszerekben elõfordulhat kristályos, elõnyösen mikronizált formában, vagy amorf formában vagy kristályos és amorf részek keveréke formájában. Az ozmotikus hatóanyag-felszabadító rendszerek burkolata mind egykamrás rendszernél, mind kétkamrás rendszernél egy vízáteresztõ, a mag komponensei számára nem áteresztõ anyagból áll. Az ilyen burkolatanyagok elvben ismertek, például EP B , 3 4. oldal. A találmány értelmében elõnyösen alkalmazható burkolatanyag a cellulóz-acetát vagy cellulózacetát és polietilénglikol keveréke. A burkolatra igény esetén felvihetõ egy lakk, például fényvédõ és/vagy színes lakk. Ehhez alkalmas anyagok például a polimerek, így poli(vinil-alkohol),

6 hidroxi-propil-cellulóz és/vagy hidroxi-propil-metilcellulóz, adott esetben megfelelõ lágyítószerekkel, így például polietilénglikollal vagy polipropilénglikollal, és pigmentekkel, így például titán-dioxiddal vagy vasoxiddal kombinálva. Az ozmotikus egykamrás rendszernél a mag tartalmaz elõnyösen 2 % (I) hatóanyagot, 0% xantánt, % vinil-pirrolidon/vinil-acetát kopolimert, ahol adott esetben a 0%-hoz szükséges különbséget egy vagy több kiegészítõ komponens adja, amelyek további hidrofil, duzzadóképes polimerek, ozmotikusan aktív adalék anyagok és gyógyszerészetben szokásos segédanyagok csoportjából vannak megválasztva. A mag komponenseinek összege 0%, és a százalékos adatok egyenként a mag teljes tömegére vonatkoznak. Az ozmotikus egykamrás rendszer a mag egyik lényeges komponenseként a hidrofil, vízben duzzadóképes polimer xantánt tartalmazza. Ez egy anionos heteropoliszacharid, ami a kereskedelemben például Rhodigel néven (gyártó Rhodia) kapható. Ennek mennyisége 0%, elõnyösen 2 % a mag komponenseinek teljes tömegére vonatkoztatva. A mag egyik további lényeges komponense a vinilpirrolidon/vinil-acetát kopolimer. Ez a kopolimer önmagában ismert, és a monomerek tetszõleges keverési aránya mellett elõállítható. Az elõnyösen alkalmazható kereskedelmi Kollidon VA64 (gyártó BASF) például egy : kopolimer. Az Mw átlagos tömeg szerinti móltömeg fényszórás mérésével meghatározva mintegy és mintegy közötti. A vinil-pirrolidon/vinil-acetát kopolimer mennyisége a magban %, elõnyösen 1 2% a mag komponenseinek teljes tömegére vonatkoztatva. A magban adott esetben elõforduló kiegészítõ hidrofil, duzzadóképes polimerekre példaként említhetõ a hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metilkeményítõ, poliakrilsavak, és ezek sói. A magban adott esetben elõforduló kiegészítõ ozmotikus aktív adalék anyagokra példaként említhetõk a tetszõleges vízben oldódó anyagok, amelyek a gyógyszerészetben felhasználhatók, így például a gyógyszerkönyvekben vagy Hager és Remington Pharmaceutical Science kiadványokban említett vízben oldható segédanyagok. Elõnyösen alkalmazhatók a szervetlen vagy szerves savak vízben oldható sói vagy nemionos szerves anyagok, amelyek vízben jól oldódnak, így például szénhidrátok, elsõsorban cukrok, cukoralkoholok vagy aminosavak. Az ozmotikusan aktív adalék anyag megválasztható például alkálifémek vagy alkáliföldfémek, így lítium, nátrium, kálium, magnézium, kalcium kloridjai, szulfátjai, karbonátjai és hidrogén-karbonátjai, valamint ugyanezek foszfátjai, hidrogén- vagy dihidrogén-foszfátjai, acetátjai, szukcinátjai, benzoátjai, citrátjai vagy aszkorbátjai csoportjából. Alkalmazhatók továbbá pentózok, így arabinóz, ribóz vagy xilóz, hexózok, így glükóz, fruktóz, galaktóz vagy mannóz, diszacharidok, így szacharóz, maltóz vagy laktóz, valamint triszacharidok, így raffinóz. A vízben oldható aminosavak közé tartozik a glicin, leucin, alanin vagy metionin. A találmány értelmében különösen elõnyösen alkalmazható a nátrium-klorid. Az ozmotikusan aktív adalék anyag mennyisége elõnyösen % a mag komponenseinek teljes tömegére vonatkoztatva. A magban adott esetben elõforduló kiegészítõ, gyógyszerészetben szokásos segédanyagokra példaként említhetõk a pufferanyagok, így nátrium-hidrogénkarbonát, kötõanyagok, így hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz és/vagy poli(vinil-pirrolidon), csúsztatószerek, így magnézium-sztearát, nedvesítõszerek, így nátrium-lauril-szulfát és/vagy folyóképességet szabályozó szerek, így nagy diszperzitásfokú szilícium-dioxid. A jelen találmány további tárgya eljárás egy találmány szerinti ozmotikus egykamrás rendszer elõállítására, melynek során a mag komponenseit egymással összekeverjük, adott esetben nedvesen vagy szárazon granuláljuk, majd tablettázzuk, és az így kapott magot a burkolattal bevonjuk, amit adott esetben egy fényvédõ és/vagy színes lakkal vonunk be, és amit egy vagy több nyílással látunk el. A jelen találmány egyik elõnyös megvalósítási formájában az ozmotikus egykamrás rendszer elõállításánál a mag komponenseit nedvesen granuláljuk, mivel ez az eljárási lépés lehetõvé teszi a tablettamag komponenseinek jobb nedvesíthetõségét, melynek következtében a belépõ gasztrointesztinális folyadék a magba jobban behatol, ami nagymértékben elõsegíti a hatóanyag gyors és teljes felszabadulását. Az ozmotikus kétkamrás rendszernél a mag két rétegbõl, egy hatóanyag rétegbõl és egy ozmózisrétegbõl áll. Ilyen fajta ozmotikus kétkamrás rendszert ismertet például a DE C2 számú irat. A hatóanyag réteg tartalmaz elõnyösen 1 % (I) hatóanyagot, 1 9% egy vagy több ozmotikusan aktív polimert, elõnyösen közepes viszkozitású polietilénoxidot ( 0 mpa s, % vizes oldat, 2 C, elõnyösen megfelelõ Brookfield-viszkoziméterben mérve megfelelõ orsóval és megfelelõ fordulatszámmal, elsõsorban Brookfield-viszkoziméter Modell RVT, 1. számú orsó és 0 fordulat/perc fordulatszám, vagy ezzel összehasonlítható modell megfelelõ körülmények (orsó, fordulatszám) között). Az ozmózisréteg elõnyösen tartalmaz 90% egy vagy több ozmotikusan aktív polimert, elõnyösen nagy viszkozitású polietilén-oxidot ( mpa s; 1% vizes oldat, 2 C; elõnyösen megfelelõ Brookfield-viszkoziméterben mérve megfelelõ orsóval és megfelelõ fordulatszámmal, elsõsorban Brookfield-viszkoziméter Modell RVF, 2. számú orsó, 2 fordulat/perc fordulatszám vagy ezzel összehasonlítható modell megfelelõ körülmények (orsó, fordulatszám) mellett), % ozmotikusan aktív adalék anyagot, 6

7 ahol az egyes rétegekben a 0%-hoz szükséges különbséget egymástól függetlenül egy vagy több kiegészítõ komponens teszi ki, gyógyszerészetben szokásos segédanyagok formájában. A százalékos adatok egyenként a mindenkori magréteg teljes tömegére vonatkoznak. Az ozmotikus kétkamrás rendszer magjában ugyanazok az ozmotikusan aktív adalék anyagok alkalmazhatók, mint a fent ismertetett egykamrás rendszer esetében. Itt elõnyös a nátrium-klorid. Az ozmotikus kétkamrás rendszer magjában ugyanazok a gyógyszerészetben szokásos segédanyagok alkalmazhatók, mint a fent ismertetett egykamrás rendszer esetében. Elõnyösen használhatók a kötõanyagok, így hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz és/vagy poli(vinil-pirrolidon), csúsztatószerek, így magnézium-sztearát, nedvesítõszerek, így nátrium-laurilszulfát és/vagy folyóképességet szabályozó anyagok, így nagy diszperzitásfokú szilícium-dioxid, valamint színes pigmentek, így vas-oxid a két réteg egyikében a hatóanyag- és ozmózisréteg megkülönböztetésére. A jelen találmány további tárgya eljárás a találmány szerinti ozmotikus kétkamrás rendszer elõállítására, melynek során a hatóanyagréteg komponenseit összekeverjük és granuláljuk, az ozmózisréteg komponenseit összekeverjük és granuláljuk, majd a két granulátumot egy kétrétegû tablettapréselõ gépben egy kétrétegû tablettává préseljük. Az így kapott magot ezután egy burkolattal bevonjuk, a burkolatot a hatóanyag oldaláról egy vagy több nyílással látjuk el, és ezután adott esetben egy lakkal bevonjuk. A jelen találmány egyik elõnyös megvalósítási formájában az ozmotikus kétkamrás rendszer elõállításánál mind a hatóanyagréteg komponenseit, mind az ozmózisréteg komponenseit egyenként szárazon granuláljuk, elsõsorban hengeres granuláló segítségével. A találmány értelmében az (I) hatóanyag fizikai-kémiai tulajdonságai alapján az ozmotikus kétkamrás rendszert (push-pull rendszer), ahol a hatóanyag- és az ozmózisréteg egymástól elválasztva fordul elõ, például és elõnyösen kétrétegû tabletta formájában szereljük ki. Az ozmotikus egykamrás rendszerrel szembeni elõny ennek során a hosszabb idõtartamon keresztül egyenletes felszabadulási sebesség, valamint az a lehetõség, hogy csökkenthetõ a rendszertõl függõen kötelezõ hatóanyag-felesleg. A jelen találmány további tárgya gyógyszerkészítmény, amely találmány szerinti szilárd, orálisan adagolható, módosított felszabadulást biztosító, (I) hatóanyagot tartalmazó gyógyszer-adagolási formát tartalmaz. A jelen találmány további tárgya a találmány szerinti szilárd, orálisan adagolható, (I) hatóanyagot tartalmazó, módosított felszabadulással rendelkezõ gyógyszeradagolási forma alkalmazása betegségek, elsõsorban artériás és/vagy vénás tromboembóliás betegségek, így miokardiális infarktus, angina pectoris (beleértve az instabil anginát), érplasztika vagy aortakoronáriás bypass utáni újbóli elzáródás és resztenózis, gutaütés, átmeneti ischaemiás roham, perifériás artériás elzáródási betegségek, tüdõembólia vagy mélyvénás trombózis megelõzésére, másodlagos megelõzésére és/vagy kezelésére. A jelen találmány további tárgya a találmány szerinti szilárd, orálisan adagolható, (I) hatóanyagot tartalmazó, módosított felszabadulással rendelkezõ gyógyszer-adagolási forma alkalmazása betegségek, elsõsorban artériás és/vagy vénás tromboembóliás betegségek, így miokardiális infarktus, angina pectoris (beleértve az instabil anginát), érplasztika vagy aortakoronáriás bypass utáni újbóli elzáródás és resztenózis, gutaütés, átmeneti ischaemiás roham, perifériás artériás elzáródási betegségek, tüdõembólia vagy mélyvénás trombózis megelõzésére, másodlagos megelõzésére és/vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására. A jelen találmány további tárgya az (I) ¹klór- N¹({(S)-2-oxo-3-[4¹(3¹oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-¹il}-metil)-2-tiofén-karboxamid alkalmazása találmány szerinti szilárd, orálisan adagolható, módosított felszabadulással rendelkezõ gyógyszer-adagolási forma elõállítására. A jelen találmány további tárgya eljárás artériás és/vagy vénás tromboembóliás betegségek megelõzésére, másodlagos megelõzésére és/vagy kezelésére, melynek során találmány szerinti szilárd, orálisan adagolható, (I) hatóanyagot tartalmazó, módosított felszabadulással rendelkezõ gyógyszer-adagolási formát adagolunk. A találmányt közelebbrõl az elõnyös kiviteli példák alapján mutatjuk be ezekre történõ korlátozás nélkül. Ellenkezõ értelmû megjelölés hiányában a továbbiakban megadott mennyiségi adagot tömegszázalékra vonatkoznak. Kísérleti rész Ellenkezõ értelmû megjelölés hiányában az alább leírt in vitro felszabadulási vizsgálatokat az USP felszabadulási módszer szerint 2¹es készülékkel (keverõ) mérjük. A keverõ forgási sebessége 7 fordulat/perc 900 ml pufferoldatban, ph=6,8, ami elõállítható 1,2 ml ortofoszforsavból, 4,7 g citromsav-monohidrátból és 27,46 g dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrátból l vízben. Adott esetben az oldathoz még <1% tenzidet, elõnyösen nátrium-lauril-szulfátot adunk. A tablettakészítményeket elõnyösen egy szinkerben állítjuk elõ a Japán Gyógyszerkönyv szerint. 1. Tablettakészítmények eróziós mátrixrendszeren alapulva 1.1. Eróziós mátrix tabletta, amely kristályos (I) hatóanyagot tartalmaz példa A tabletta összetétele mg/tabletta egységekben Mikrokristályos cellulóz Laktóz-monohidrát Hidroxi-propil-cellulóz, HPC¹L típus (Nisso) 2,0 mg,0 mg 26,9 mg 2,0 mg 7

8 Hidroxi-propil-cellulóz, HPC¹M típus (Nisso) Nátrium-lauril-szulfát Hidroxi-propil-metil-cellulóz, 1 cp Polietilénglikol 3. Titán-dioxid,0 mg 0, mg 0,6 mg 1,8 mg 0,6 mg 0,6 mg 128,0 mg Elõállítás Az L típusú hidroxi-propil-cellulóz egy részét és a nátrium-lauril-szulfátot vízben oldjuk. Ebben az oldatban szuszpendáljuk a mikronizált (I) hatóanyagot. Az így elõállított szuszpenziót egy örvényágyas granulálás keretein belül granulálófolyadékként permetezzük az elõkészített mikrokristályos cellulózra, HPC¹L és HPC¹M, és a laktóz-monohidrátra. Szárítás és szitálás (0,8 mm lyukbõség) után a kapott granulátumhoz hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és összekeverjük. Az így elõállított, préselésre kész keveréket 7 mm átmérõjû és 0 0 N törésszilárdságú tablettákká préseljük. A tablettákat titán-dioxiddal lakkozzuk, amit hidroxipropil-metil-cellulóz (1 cp) és polietilénglikol vizes oldatában szuszpendálunk példa A tabletta összetétele mg/tabletta egységekben Mikrokristályos cellulóz Laktóz-monohidrát Hidroxi-propil-cellulóz, HPC¹L típus (Nisso) Hidroxi-propil-cellulóz, HPC¹M típus (Nisso) Nátrium-lauril-szulfát Hidroxi-propil-metil-cellulóz, 1 cp Polietilénglikol 3. Titán-dioxid 2,0 mg,0 mg 26,9 mg 12,0 mg 0,0 mg 0, mg 0,6 mg 1,8 mg 0,6 mg 0,6 mg 128,0 mg In vitro felszabadulás az és példa szerinti készítményeknél Idõ (perc) Az elõállítást az példával analóg módon végezzük. Felszabadulás (%) Táblázat (folytatás) Módszer: USP keverõ, 7 fordulat/perc, 900 ml foszfátpuffer, ph=6,8+1,% nátrium-lauril-szulfát, JP¹szinker Eróziós mátrix tabletta, amely amorf (I) hatóanyagot tartalmaz 1.2. példa A tabletta összetétele mg/tabletta egységekben Olvadékextrudátum Hidroxi-propil-cellulóz, HPC¹M típus (Nisso) Xilitol,0 mg 2,0 mg,0 mg 0,0 mg Tabletta A B C Olvadékextrudátum, õrölve Mannitol (Pearlitol, Roquette) Hidroxi-propil-cellulóz (HPC¹L típus, Nisso) Hidroxi-propil-metilcellulóz (1 cp) Mikrokristályos cellulóz Nagy diszperzitásfokú szilícium-dioxid (Aerosil 0, Degussa) 0,0 mg 0,0 mg 0,0 mg 19,0 mg 0,0 mg 9,0 mg 9,0 mg 0,0 mg 2, mg 2, mg 2, mg 2, mg 2, mg 2, mg 0,0 mg 00,0 mg 0,0 mg Idõ (perc) Elõállítás A mikronizált (I) hatóanyagot, a hidroxi-propil-cellulózt és a xilitolt összekeverjük, és egy kétcsigás extruderben (Leistritz Micro 18 PH) 2 mm átmérõjû kilépõ fúvókával feldolgozzuk. A keveréket 19 C hõmérsékleten extrudáljuk (a fúvóka kilépésénél mérve). A kapott extrudált szálat 1¹2 mm nagyságú darabokra vágjuk, és ezután ütköztetõmalomban õröljük. Szitálás (0,63 mm) után az õrölt extrudátumhoz hozzákeverjük a további segédanyagokat (lásd fenti táblázat), és a keveréket 1 7 mm (A+B), illetve 14 7 mm (C) méretû hosszúkás tablettákká préseljük. In vitro felszabadulás az 1.2. példa szerinti A C készítményekbõl Felszabadulás (%) A B C

9 Módszer: USP keverõ, 7 fordulat/perc, 900 ml foszfátpuffer, ph=6,8+1,% nátrium-lauril-szulfát, JP¹szinker. Egy szokásos, gyors felszabadulású tablettánál, amely azonos hatóanyag-mennyiséget tartalmaz, tablettánként mg (I) hatóanyag mikrokristályos formában, azonos körülmények között csak nem teljes hatóanyag-felszabadulás érhetõ el: 4 6 óra után egy plató érhetõ el mindössze mintegy 33% hatóanyag-felszabadulással. Ezzel szemben az A C extrudátumkészítmények gyakorlatilag teljes hatóanyag-felszabadulási mutatnak tenzidmentes felszabadulási közeg esetén, ami az (I) hatóanyag oldékonyságának lényeges emelkedését jelenti. Ez azzal érhetõ el, hogy az (I) hatóanyagot az olvadékextrudálási eljárással amorf állapotba vittük át. 2. Sokszemcsés készítmények 2.1. Minitabletták, amelyek kristályos (I) hatóanyagot tartalmaznak 2.1. példa Tabletta összetétele mg/minitabletta egységekben Hidroxi-propil-cellulóz (Klucel HXF, Hercules) Hidroxi-propil-cellulóz (HPC¹L, Nisso) Nátrium-lauril-szulfát 0,0 mg,91 mg 0,04 mg 0,01 mg 0,04 mg 6,0 mg Elõállítás A hidroxi-propil-cellulózt, Klucel HXF, az (I) hatóanyag és a hidroxi-propil-cellulóz, HPC¹L típus és a nátrium-lauril-szulfát vizes szuszpenziójával granuláljuk. A kapott granulátumhoz szárítás és szitálás után hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és összekeverjük. Az így kapott, préselésre kész keverékbõl 2 mm minitablettákat préselünk, melynek tömege 6, mg. Összesen 2 mg (I) hatóanyagnak megfelelõ mennyiségû minitablettánál (0 db) mérjük a felszabadulást: In vitro felszabadulás a 2.1. példa szerinti készítménynél Idõ (perc) Felszabadulás (%) Módszer: USP keverõ, 7 fordulat/perc, 900 ml foszfátpuffer, ph=6,8+0,% nátrium-lauril-szulfát Pellet, amely amorf (I) hatóanyagot tartalmaz példa Összetétel mg egységekben mg egyszeri dózis (I) hatóanyagra vonatkoztatva Olvadékextrudátum Hidroxi-propil-cellulóz, Klucel HXF típus (Hercules) Xilitol Lakkburkolat Hidroxi-propil-metil-cellulóz, 3 cp Poli(etil-akrilát, metil-metakrilát) diszperzió, % (Eudragit NE D, Röhm/Degussa) Polysorbat * megfelel 37,8 mg száraz lakkanyagnak ** száraz lakkanyag,0 mg,0 mg,0 mg 0,0 mg 1,0 mg 6,9 mg 126,0 mg* 0,3 mg,0 mg** Elõállítás Összekeverjük a mikronizált (I) hatóanyagot, a hidroxi-propil-cellulózt és a xilitolt. Ebbõl a keverékbõl 1, kg mennyiséget egy kettõs csigás extruderben (Leistritz Micro 18 PH) 2 mm átmérõjû fúvókakilépés mellett feldolgozunk. A keveréket 0 C hõmérsékleten extrudáljuk (a fúvóka kilépésénél mérve). A kapott extrudált szálat 1, mm nagyságú darabokra vágjuk. A finom részek elválasztása érdekében szitáljuk, majd a pelletet örvényágyban lakkozzuk. Ehhez a szemcsékre egy vizes lakkdiszperziót permetezünk, amely % szilárdanyag-tartalom mellett a fent ismertetett komponenseket tartalmazza. Szárítás és szitálás után a pelleteket például üvegekbe, tasakokba vagy keményzselatin-kapszulákba töltjük példa Összetétel mg egységekben mg egyszeri dózis (I) hatóanyagra vonatkoztatva Olvadékextrudátum Hidroxi-propil-cellulóz, Klucel HXF típus (Hercules) Lakkburkolat Hidroxi-propil-metil-cellulóz, 3 cp Poli(etil-akrilát, metil-metakrilát) diszperzió, % (Eudragit NE D, Röhm/Degussa) Polysorbat * megfelel 37,8 mg száraz lakkanyagnak ** száraz lakkanyag.,0 mg 70,0 mg 0,0 mg 1,0 mg 6,9 mg 126,0 mg* 0,3 mg,0 mg** 9

10 Elõállítás a példával analóg módon Sokszemcsés retard készítmény elõállítására alkalmas hasonló eljárást ismertet az EP , azonban azzal az eltéréssel, hogy az itt ismertetett és példákban az (I) hatóanyagot a megfelelõ eljárási paraméterek mellett amorf állapotba visszük át. Ezáltal jelentõsen növelhetõ a hatóanyag oldékonysága. In vitro felszabadulás a és példa szerinti készítményeknél Idõ (perc) Felszabadulás (%) Módszer: USP keverõ, 7 fordulat/perc, 900 ml foszfátpuffer, ph=6,8. Az (I) hatóanyagot kristályos formában tartalmazó adagolási formák azonos körülmények között mintegy 33% felszabadulást mutatnak (lásd a magyarázatot az 1.2. példa szerinti készítmény felszabadulásának mérésénél). 3. Ozmotikus rendszerek 3.1. Egykamrás rendszer, amely kristályos (I) hatóanyagot tartalmaz 3.1. példa Tabletta összetétele mg/tabletta egységekben (deklarálttartalom= mg/tabletta) Mag Xantángumi (Rhodigel TSC, Rhodia) Kopolividon (Kollidon VA 64, BASF) Nátrium-klorid Nátrium-hidrogén-karbonát Nátrium-karboxi-metil-keményítõ Hidroxi-propil-metil-cellulóz ( cp) Nátrium-lauril-szulfát Nagy diszperzitásfokú szilícium-dioxid (Aerosil 0, Degussa) Burkolat (ozmotikus membrán) Cellulóz-acetát Polietilénglikol 0 36,0 mg 0,0 mg,0 mg,0 mg 17, mg 23,0 mg,0 mg 0, mg 1, mg 1, mg 0,0 mg 19,9 mg 1,0 mg 21,00 mg Elõállítás Összekeverjük a xantángumit, kopolividont, nátrium-kloridot, nátrium-hidrogén-karbonátot és nátriumkarboxi-metil-cellulózt, és ezután az (I) hatóanyag és hidroxi-propil-metil-cellulóz vizes szuszpenziójában nedvesen granuláljuk. Szárítás és szitálás után hozzákeverjük az Aerosilt és magnézium-sztearátot, és az így kapott, préselésre kész keverékbõl 8 mm átmérõjû tablettákat préselünk. A tablettamagot a cellulóz-acetát és polietilénglikol acetonos oldatával bevonjuk, és szárítjuk. Ezután minden tablettán egyenként 1 mm átmérõjû két darab nyílást alakítunk ki egy kézi fúró segítségével. In vitro felszabadulás a 3.1. példa szerinti készítménynél Idõ (perc) Felszabadulás (%) Módszer: USP keverõ, 0 fordulat/perc, 900 ml foszfátpuffer, ph=6,8+1,0% nátrium-lauril-szulfát, JP¹szinker Kétkamrás rendszer, amely kristályos (I) hatóanyagot tartalmaz 3.2. példa Tabletta-összetétel mg/tabletta egységekben (deklarált tartalom= mg/tabletta) Mag Hatóanyagréteg Hidroxi-propil-metil-cellulóz ( cp) Polietilén-oxid* Nagy diszperzitásfokú szilícium-dioxid (Aerosil 0, Degussa) Ozmózisréteg Hidroxi-propil-metil-cellulóz ( cp) Nátrium-klorid Polietilén-oxid** Vörös vas-oxid Burkolat (ozmotikus membrán) Cellulóz-acetát Polietilénglikol 0 33,0 mg 8,2 mg 122,2 mg 1,3 mg 0,8 mg 16, mg 4,1 mg 23,9 mg 2,9 mg 0,8 mg 0,2 mg 81,9 mg 29,07 mg 1,3 mg, mg * viszkozitás % vizes oldat (2 C, Brookfield-viszkoziméter Modell RVT, 1. számú orsó, fordulatszám 0 fordulat/perc): 0 mpa s (például POLYOX Water-Soluble Resin NF WSRN¹80;Dow);

11 ** viszkozitás 1% vizes oldat (2 C, Brookfield-viszkoziméter Modell RVF, 2. számú orsó, fordulatszám 2 fordulat/perc): mpa s (például POLYOX Water-Soluble Resin NF WSR Coagulant; Dow). Elõállítás A hatóanyagréteg komponenseit összekeverjük és szárazon granuláljuk (hengeres granulálás). Ugyanígy az ozmózisréteg komponenseit összekeverjük és szárazon granuláljuk (hengeres granulálás). Egy kétrétegû tabletta elõállítására alkalmas présben a két réteget egy kétrétegû tablettává (átmérõ 8,7 mm) préseljük. A tablettákat a cellulóz-acetát és polietilénglikol acetonos oldatával bevonjuk és szárítjuk. Ezután minden tablettánál a hatóanyag oldalon egy 0,9 mm átmérõjû nyílást nyitunk egy kézi fúró segítségével. In vitro felszabadulás a 3.2. példa szerinti készítménynél Idõ (perc) Felszabadulás (%) Módszer: USP keverõ, 0 fordulat/perc, 900 ml foszfátpuffer, ph=6,8+1,0% nátrium-lauril-szulfát, JP¹szinker. SZABADALMI IGÉNYPONTOK Szilárd, orálisan adagolható, ¹klór-N-({(S)-2- oxo-3-[4¹(3¹oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-¹il}- metil)-2-tiofén-karboxamidot (I) tartalmazó gyógyszeradagolási forma módosított felszabadulással, azzal jellemezve, hogy az (I) hatóanyag 80%¹a az USP felszabadulási módszer szerint 2¹es készülékkel (keverõ) mérve 2 24 óra idõtartamon belül felszabadul. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma, azzal jellemezve, hogy az (I) hatóanyag 80%¹a az USP felszabadulási módszer szerint 2¹es készülékkel (keverõ) mérve 4 óra idõtartamon belül felszabadul. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma, azzal jellemezve, hogy az (I) hatóanyag kristályos formában van jelen. 4. A 3. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma, amely az (I) hatóanyagot mikronizált formában tartalmazza.. A 4. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma, amely az (I) hatóanyagot hidrofilizált formában tartalmazza. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma, azzal jellemezve, hogy az (I) hatóanyag amorf formában van jelen. 7. A 6. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma, azzal jellemezve, hogy az (I) hatóanyag olvadékextrudálással amorfizált állapotban van. 8. A 7. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma, azzal jellemezve, hogy az olvadékextrudálásnál polimerként hidroxi-propil-cellulózt (HPC) vagy poli(vinil-pirrolidon)¹t (PVP) alkalmazunk, ahol a polimer mennyisége az olvadékextrudátumban legalább 0%, és az (I) hatóanyag az olvadékextrudátumban 1 % koncentrációban van jelen. 9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma, azzal jellemezve, hogy legalább egy, gyógyszerészetileg alkalmazható anyagot alkalmazunk 2 % koncentrációban lágyítószerként és/vagy az (I) hatóanyag olvadáspontjának csökkentésére.. A 9. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerészetileg alkalmazható adalék anyag egy cukoralkohol. 11. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma, amely egy eróziós mátrixrendszeren alapul. 12. A 11. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma, azzal jellemezve, hogy az (I) hatóanyag amorf formában van jelen. 13. A 11. vagy 12. igénypont szerinti gyógyszeradagolási forma, amely hidrofil mátrixképzõként hidroxi-propil-cellulózt vagy hidroxi-propil-metil-cellulózt vagy hidroxi-propil-cellulóz és hidroxi-propil-metilcellulóz keverékét tartalmazza. 14. A igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer-adagolási forma, azzal jellemezve, hogy az (I) hatóanyag 1 0% koncentrációban van jelen. 1. Eljárás a igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer-adagolási forma elõállítására, azzal jellemezve, hogy olvadékextrudálással egy (I) hatóanyagot tartalmazó extrudátumot állítunk elõ, amit megõrlünk, további tablettázó segédanyagokkal keverünk, és ezután közvetlen tablettázással tablettákká préselünk. 16. Sokszemcsés gyógyszer-adagolási forma az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerint. 17. A 16. igénypont szerinti sokszemcsés gyógyszer-adagolási forma, azzal jellemezve, hogy az (I) hatóanyag amorf formában van jelen. 18. A 16. vagy 17. igénypontok bármelyike szerinti sokszemcsés gyógyszer-adagolási forma, amely hidrofil mátrixképzõként hidroxi-propil-cellulózt tartalmaz. 19. A 18. igénypont szerinti sokszemcsés gyógyszer-adagolási forma, azzal jellemezve, hogy a hidroxipropil-cellulózt hidrofil mátrixképzõként 99% koncentrációban tartalmazza.. A igénypontok bármelyike szerinti sokszemcsés gyógyszer-adagolási forma, azzal jellemezve, hogy az (I) hatóanyagot 1 % koncentrációban tartalmazza. 21. A 16. igénypontok bármelyike szerinti sokszemcsés gyógyszer-adagolási forma, azzal jellemezve, hogy a szemcsék átmérõje 0, 3,0 mm közötti. 22. A 21. igénypont szerinti sokszemcsés gyógyszer-adagolási forma, azzal jellemezve, hogy a szemcsék átmérõje 1,0 2, mm közötti. 23. Gyógyszer-adagolási forma, amely igénypontok bármelyike szerinti sokszemcsés gyógyszer-adagolási formát tartalmaz. 24. A 23. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma kapszula, tasak vagy tabletta formájában. 2. Eljárás a igénypontok bármelyike szerinti sokszemcsés gyógyszer-adagolási forma elõállítá- 11

12 sára, azzal jellemezve, hogy olvadékextrudálással (I) hatóanyagot tartalmazó extrudátumszálat állítunk elõ, amit felvágunk. 26. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az extrudátumszál felvágása után kapott formatesteket lekerekítjük. 27. A 2. vagy 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott formatesteket lakkozzuk. 28. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma, amely egy ozmotikus felszabadítási rendszeren alapul. 29. A 28. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma, azzal jellemezve, hogy az (I) hatóanyag amorf formában van jelen.. A 28. vagy 29. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer-adagolási forma, amely egy ozmotikus egykamrás rendszerbõl áll, amely magában foglal egy magot, amely tartalmaz 2 % (I) hatóanyagot, 0% xantánt, % vinil-pirrolidon/vinil-acetát kopolimert, valamint egy burkolatot, amely egy vízáteresztõ, a mag komponensei számára nem áteresztõ anyagból áll, és amely legalább egy nyílást tartalmaz. 31. A. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma, amely a magban továbbá nátrium-kloridot tartalmaz ozmotikusan aktív adalék anyagként. 32. A. vagy 31. igénypont szerinti gyógyszeradagolási forma, azzal jellemezve, hogy a burkolat cellulóz-acetátot vagy cellulóz-acetát és polietilénglikol keverékét tartalmazza. 33. Eljárás egy ozmotikus egykamrás rendszer, így a 32. igénypontok bármelyikében definiált ozmotikus egykamrás rendszer elõállítására, azzal jellemezve, hogy a mag komponenseit egymással összekeverjük, granuláljuk és tablettázzuk, az így elõállított magot egy burkolattal bevonjuk, és a burkolatot végül egy vagy több nyílással látjuk el. 34. A 28. vagy 29. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer-adagolási forma, amely egy ozmotikus kétkamrás rendszerbõl áll, amely magában foglal egy magot egy hatóanyagréteggel, amely tartalmaz 1 % (I) hatóanyagot, 0 9% egy vagy több ozmotikusan aktív polimert, és egy ozmózisréteggel, amely tartalmaz 90% egy vagy több ozmotikusan aktív polimert, % ozmotikusan aktív adalék anyagot, valamint egy burkolatot, amely egy vízáteresztõ, a mag komponensei számára nem áteresztõ anyagból áll, és amely legalább egy nyílást tartalmaz A 34. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma, amely a magban a hatóanyagrétegben poli(etilén-oxid)¹ot tartalmaz, melynek viszkozitása 0 mpa s (% vizes oldat, 2 C), ozmotikusan aktív polimerként, és a magban az ozmózisrétegben poli(etilén-oxid)¹ot tartalmaz, melynek viszkozitása mpa s (1% vizes oldat, 2 C) ozmotikusan aktív polimerként. 36. A 34. vagy 3. igénypont szerinti gyógyszeradagolási forma, azzal jellemezve, hogy a burkolat cellulóz-acetátot vagy cellulóz-acetát és polietilénglikol keverékét tartalmazza. 37. Eljárás egy ozmotikus kétkamrás rendszer, így a igénypontok bármelyikében definiált ozmotikus kétkamrás rendszer elõállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagréteg komponenseit összekeverjük és granuláljuk, és az ozmózisréteg komponenseit összekeverjük és granuláljuk, ezután egy kétrétegû tablettaprésben a két granulátumot egy kétrétegû tablettává préseljük, az így kapott magot ezután a burkolattal bevonjuk, és a burkolatot a hatóanyag oldalán egy vagy több nyílással látjuk el. 38. Gyógyszerkészítmény, amely egy szilárd, orálisan adagolható gyógyszer-adagolási formát tartalmaz az (I) hatóanyag az 1. igénypontban definiált módosított felszabadulásával. 39. Egy szilárd, orálisan adagolható, (I) hatóanyagot tartalmazó az 1. igénypontban definiált módosított felszabadulással rendelkezõ gyógyszer-adagolási forma alkalmazása betegségek megelõzésére, másodlagos megelõzésére és/vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására.. A 39. igénypont szerinti alkalmazás tromboembóliás betegségek megelõzésére, másodlagos megelõzésére és/vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására. 41. A. igénypont szerinti alkalmazás miokardiális infarktus, angina pectoris, érplasztika vagy aortakoronáriás bypass utáni újbóli elzáródás és resztenózis, gutaütés, átmeneti ischaemiás roham, perifériás artériás elzáródási betegségek, tüdõembólia vagy mélyvénás trombózis megelõzésére, másodlagos megelõzésére és/vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására. 42. (I) képletû ¹klór-N-({(S)-2-oxo-3-[4¹(3¹oxo-4- morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-¹il}-metil)-2-tiofén-karboxamid alkalmazása az 1. igénypontban definiált gyógyszer-adagolási forma elõállítására. Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest