KLINIKAI ONKOLÓGIA. Az ESMO konszenzuson alapuló irányelvei az áttétes colorectalis rákban szenvedő betegek kezelésére KÜLÖNSZÁM

Átírás

1 3. évfolyam 1. különszám október MAGYAR KLINIKAI ONKOLÓGIAI TÁRSASÁG KLINIKAI ONKOLÓGIA KÜLÖNSZÁM Az ESMO konszenzuson alapuló irányelvei az áttétes colorectalis rákban szenvedő betegek kezelésére

2

3 KLINIKAI ONKOLÓGIA A Magyar Klinikai Onkológiai Társaság hivatalos lapja ISSN A szerkesztőség címe: Egyesített Szent István és Szent László Kórház, 1. pavilon Budapest 1097 Budapest, Albert Flórián út 5 7. Telefon: Fax: klinikaionkologia@gmail.com Megjelenik negyedévente. Az MKOT tagjai számára az előfizetést a tagsági díj tartalmazza. Éves print+online előfizetési díj: 7000 Ft Példányonkénti ár: 2000 Ft A szakfolyóirat online elérése: Kiadja: Alapítvány a Legkorszerűbb Onkológiai Gyógyításért Felelős kiadó: dr. Bodoky György A kiadvány megjelenését gondozza: KLINIKAI ONKOLÓGIA Főszerkesztők: Bodoky György Kopper László Minden jog fenntartva. A folyóiratban megjelent valamennyi írásos és képi anyag közlési joga az Alapítványt illeti, a megjelent anyagnak, illetve egy részének bármilyen formában történő másolásához, ismételt megjelentetéséhez az Alapítvány hozzájárulása szükséges. A kiadó címe: 1021 Budapest, Hűvösvölgyi út 75/a Postacím: 1539 Budapest, Pf. 603 Telefon: Fax: litmed@lam.hu Weboldal: Szerkesztő: Borda Tímea Lapterv és tipográfia: Sándor Zsolt Korrektor: Kulcsár Gabriella Hirdetésfelvétel: Gál Csongor hirdetési menedzser (gal.csongor@lam.hu) A kiadó a folyóiratban megjelent hirdetések tartalmáért nem vállal felelősséget. Nyomdai munkák: Vareg Produkció, Budapest Terjeszti a Magyar Posta Zrt. Postacím: 1900 Budapest A kiadvány megjelenését a Roche Magyarország támogatta. Az MKOT vezetősége: Al-Farhat Yousuf Bodoky György Hideghéty Katalin Lakatos Gábor Nagy Zsuzsanna Pajkos Gábor Révész János Szondy Klára Baki Márta Dank Magdolna Hornyák Lajos Landherr László Oláh Judit Pintér Tamás Szánthó András

4

5 3 ELŐSZÓ Sok előnye van annak, ha egy tevékenység alapját nem az egyéni tapasztalatok, hanem e tapasztalatok összessége határozza meg. Ilyen gyűjteményt a medicinában több évezreddel ezelőtt már használtak, de korábban ezek az iránymutatások tradíciókon alapultak és tekintélyelvűek voltak. A modern klinikai irányelvek már az evidenciák alapján kidolgozott, széles körű konszenzus talaján kerülnek kidolgozásra. Ezek azonosítják, összefoglalják és értékelik a legmagasabb szintű evidenciákat, a legújabb adatokat a prevencióról, a diagnózisról, a prognózisról, a kezelésről, beleértve az előnyöket/ hátrányokat és a költséghatékonyságot is. Napjainkra egyértelműen bebizonyosodott, hogy az irányelvek jelentősen megkönynyítik az orvoslással kapcsolatos döntéshozatalokat. Leegyszerűsítve szabályokról vagy utasításokról szól egy irányelv, megmondja, hogy valamit hogyan kell megtenni, mi legyen az események menetrendje. A klinikai irányelvek legnagyobb előnye a betegellátás standardizálása. A daganatos betegek kezelése egyre szerteágazóbb, sok szakma együttműködését igénylő feladat. A különböző szervek daganatellenes kezelési lehetőségei rohamos fejlődésen mentek keresztül az elmúlt évtizedben, különös tekintettel a folyamatosan megjelenő új típusú gyógyszeres terápiák alkalmazhatóságára. Meg kell őszintén vallani, hogy e változások követése nagy kihívást jelent a mindennapokban a gyakorló onkológusok számára. Az onkológiai kezelések napi gyakorlatában ezért rendkívüli segítség a konszenzusos alapon kialakított szakmai irányelvek közvetlen hozzáférhetősége. Magyarországon széles körű szakmai konszenzussal kialakított onkológiai terápiás irányelv az emlődaganat kezelését leszámítva nem áll rendelkezésre. Ezért tartotta a Magyar Klinikai Onkológiai Társaság kiemelten fontosnak, hogy segítséget nyújtson e hiány pótlásában. Mivel az Európai Onkológus Társaság néhány évvel ezelőtt együttműködési megállapodást kötött a magyar onkológustársaságokkal, természetesen adódott a lehetőség, hogy az európai országok képviselői által, széles körű konszenzussal elfogadott Európai Irányelveket lefordítsuk magyar nyelvre és a Klinikai Onkológia szakfolyóirat segítségével széles körben hozzáférhetővé tegyük. A Magyar Klinikai Onkológiai Társaság anyagi lehetőségeinek függvényében elkötelezte magát, hogy a most induló sorozatot folytassa, és minél több szerv európai onkológiai kezelési irányelvét magyar nyelven is hozzáférhetővé tegye a Klinikai Onkológia szakfolyóirat hasábjain, illetve az újság online változatában is. Természetesen tisztában vagyunk azzal, hogy a mindennapi kezelésben a finanszírozási protokoll tekinthető csak hivatalos útmutatásnak, mely kijelöli a hazánkban közfinanszírozásban alkalmazható kezelések lehetőségeit. Azonban bízunk benne, hogy az Európai Irányelvek részletes, magyar nyelven való megismerése segíteni fogja az onkológiai centrumok munkáját a jövőben október az MKOT vezetősége

6

7 5 AZ ESMO KONSZENZUSON ALAPULÓ IRÁNYELVEI AZ ÁTTÉTES COLORECTALIS RÁKBAN SZENVEDŐ BETEGEK KEZELÉSÉRE E. Van Cutsem 1, A. Cervantes 2, R. Adam 3, A. Sobrero 4, J. H. Van Krieken 5, D. Aderka 6, E. Aranda Aguilar 7, A. Bardelli 8, A. Benson 9, G. Bodoky 10, F. Ciardiello 11, A. D Hoore 12, E. Diaz-Rubio 13, J.-Y. Douillard 14, M. Ducreux 15, A. Falcone 16,17, A. Grothey 18, T. Gruenberger 19, K. Haustermans 20, V. Heinemann 21, P. Hoff 22, C.-H. Köhne 23, R. Labianca 24, P. Laurent-Puig 25, B. Ma 26, T. Maughan 27, K. Muro 28, N. Normanno 29, P. Österlund 30,31, W. J. G. Oyen 32, D. Papamichael 33, G. Pentheroudakis 34, P. Pfeiffer 35, T. J. Price 36, C. Punt 37, J. Ricke 38, A. Roth 39, R. Salazar 40, W. Scheithauer 41, H. J. Schmoll 42, J. Tabernero 43, J. Taïeb 25, S. Tejpar 1, H. Wasan 44, T. Yoshino 45, A. Zaanan 25 & D. Arnold 46 1 Emésztőrendszeri Onkológia, Gasthuisberg Leuven és KU Leuven Egyetemi Kórházak, Leuven, Belgium; 2 Onkológiai Osztály, INC- LIVA Valenciai Egyetem, Valencia, Spanyolország; 3 Máj- és Epebetegségek Központja, Paul Brousse Kórház, Villejuif, Franciaország; 4 Onkológia, IRCCS San Martino Kórház, Genova, Olaszország; 5 Onkológiai Kutatóintézet, Radboud Egyetem Nijmegen Orvosi Központ, Nijmegen, Hollandia; 6 Onkológiai Részleg, Sheba Orvosi Központ, Tel Aviv-i Egyetem, Tel Aviv, Izrael; 7 Onkológiai Osztály, Reina Sofia Egyetemi Kórház, Córdoba, Spanyolország; 8 Orvostudományi Iskola, Turini Egyetem, Turin, Olaszország; 9 Division of Hematology/Oncology, Northwestern Medical Group, Chicago, USA; 10 Onkológiai Osztály, Szent László Kórház, Budapest, Magyarország; 11 Onkológiai Részleg, Seconda Università di Napoli, Nápoly, Olaszország; 12 Abdominalis Sebészet, Gasthuisberg Leuven és KU Leuven Egyetemi Kórházak, Leuven, Belgium; 13 Onkológiai Osztály, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, Spanyolország; 14 Onkológia, Institut de Cancérologie de l Ouest (ICO), St Herblain; 15 Onkológiai Osztály, Gustave Roussy, Université Paris-Saclay, Villejuif, Franciaország; 16 Onkológiai Osztály, Pisai Egyetem, Pisa, Olaszország; 17 Klinikai Onkológiai Részleg, Onkológiai Osztály, S. Chiara Egyetemi Kórház, Istituto Toscano Tumori, Pisa, Olaszország; 18 Onkológiai Részleg, Mayo Clinic, Rochester, USA; 19 I. Sebészeti Osztály, Rudolfstiftung Kórház, Bécs, Ausztria; 20 Sugárterápiás Onkológiai Osztály, Gasthuisberg és KU Leuven Egyetemi Kórházak, Leuven, Belgium; 21 Rákkutató Központ, Müncheni Egyetemi Klinika, München, Németország; 22 Instituto do Câncer do Estado de São Paulo, University of São Paulo, São Paulo, Brazília; 23 Észak-Nyugati Német Rákkutató Központ, University Campus Klinikum Oldenburg, Oldenburg, Németország; 24 Rákkutató Központ, Ospedale Giovanni XXIII, Bergamo, Olaszország; 25 Emésztőrendszeri Onkológiai Osztály, Georges Pompidou Európai Kórház, Párizs, Franciaország; 26 Klinikai Onkológiai Osztály, Prince of Wales Kórház, Állami Fő Onkológiai Laboratórium, Dél-Kína, Hongkongi Kínai Egyetem, Shatin, Hongkong; 27 CRUK/MRC Oxford Institute for Radiation Oncology, Gray Laboratories, University of Oxford, Oxford, Egyesült Királyság; 28 Klinikai Onkológiai Osztály és Járóbeteg-ellátó Központ, Aichi Rákkutató Központi Kórház, Nagoya, Japán; 29 Sejtbiológiai és Bioterápiás Egység, I.N.T. Fondazione G. Pascale, Nápoly, Olaszország; 30 Helsinki Egyetem Központi Kórház, Rákkutató Központ, Helsinki, Finnország; 31 Onkológiai Osztály, Helsinki Egyetem, Helsinki, Finnország; 32 The Institute of Cancer Research and The Royal Marsden Hospital, London, UK; 33 Onkológiai Osztály, Bank of Cyprus Onkológiai Központ, Nicosia, Ciprus; 34 Onkológiai Osztály, Ioanninai Egyetem, Ioannina, Görögország; 35 Onkológiai Osztály, Odense Egyetemi Kórház, Odense, Dánia; 36 Haematology and Medical Oncology Unit, Queen Elizabeth Hospital, Woodville, Ausztrália; 37 Onkológiai Osztály, Akadémiai Orvosi Központ, Amszterdami Egyetem, Amszterdam, Hollandia; 38 Radiológiai és Nukleáris Medicinai Osztály, Magdeburgi Egyetemi Klinika, Magdeburg, Németország; 39 Emésztőrendszeri Rákkutató Egység, Genfi Egyetemi Kórházak (HUG), Genf, Svájc; 40 Katalán Onkológiai Intézet (ICO), Barcelona, Spanyolország; 41 I. Belgyógyászati Osztály és Rákkutató Központ, Bécsi Orvostudományi Egyetem, Bécs, Ausztria; 42 IV. Belgyógyászati Osztály, Hallei Egyetemi Klinika, Martin-Luther Tudományegyetem Halle-Wittenberg, Halle, Németország; 43 Onkológiai osztály, Vall d Hebron Egyetemi Kórház, Vall d Hebron Onkológiai Intézet (V.H.I.O.), Barcelona, Spanyolország; 44 Department of Cancer Medicine, Hammersmith Hospital, Imperial College Healthcare NHS Trust, London, Egyesült Királyság; 45 Gasztroenterológiai és Gasztrointesztinális Onkológiai Osztály, Nemzeti Rákkutató Központ Keleti Kórház, Csiba, Japán; 46 Instituto CUF de Oncologia (ICO), Lisszabon, Portugália Beérkezett: március 31., átnézve: május 27., elfogadva: május 31. A colorectalis rák (CRC) a nyugati országokban az egyik leggyakoribb rosszindulatú daganat. Az elmúlt 20 évben, és különösen a legutóbbi évtizedben az áttétes CRC (mcrc)-ben szenvedő betegek klinikai kimenetele nagymértékben javult, nem csupán annak köszönhetően, hogy a lokalizált áttétes daganat műtéti reszekciójára beutalt és azon áteső betegek aránya megnőtt, hanem a szisztémás terápia adásának még inkább stratégiai szempontú megközelítése és az ablációs technikák alkalmazásának terjedése miatt is. Ezt tükrözi azon betegek számának növekedése, akiket multidiszciplináris teamek irányításával és specializálódott központokban kezelnek, A magyar szöveget lektorálta: Dr. Landherr László illetve ugyanebben az időszakban nem csupán a fejlettebb képalkotó technikák, hanem a prognosztikai és előrejelző

8 6 A bizottság minden tagját beosztották valamelyik fent említett munkacsoporthoz. Kinevezték a konszenzuskereső konferencia három elnökét is (EVC, AC és DA). A konszenzuskereső konferencia előtt minden munkacsoport részére meghatározták a klinikailag releváns kérdéseket. Minden munkacsoport felelős volt a vonatkozó szakirodalom áttekintéséért annak érdekében, hogy előzetesen vázoljanak ajánlásokat a hozzájuk rendelt egyes kérdésekhez. Nem végeztek szisztematikus szakirodalom-kutatást. Az egyes csoportok szakértőit megkérték arra, hogy előre nyújtsák be ajánlásaikat, hogy a helyszíni megbeszélések strukturálhatók legyenek. A konferencia során párhuzamos szekciókban a három munkacsoport megbeszélte az egyes hozzájuk rendelt kérdésekre tett ajánlásokat, és egyetértésre jutott ezekkel kapcsolatban. Az egyes csoportok ajánlásait ezután bemutatták a szakértők teljes bizottságának, ahol megtárgyalták és szükség esetén módosították azokat, amíg konszenzusra nem jutottak. Az Infectious Diseases Society of America-United States Public Health Service Grading System (Fertőző Betegségek Társasága, Amerika az Egyesült Államok Közegészségügyi Osztályozó Rendszere) adaptált váltomolekuláris markerek megjelenése is. Az mcrc-vel diagnosztizált betegek kezelésére vonatkozó döntéseket bizonyítékok alapján kell meghozni, ezért az ESMO konszenzuson alapuló irányelveit a jelenleg rendelkezésre álló bizonyítékok alapján alakítottuk ki, hogy bizonyítékokon alapuló ajánlásokat biztosíthassunk az mcrc-vel diagnosztizált betegek kezelésének elősegítése érdekében ebben a gyorsan fejlődő kezelési környezetben. Kulcsszavak: colorectalis rák, ESMO, konszenzus, klinikai gyakorlati irányelvek Bevezetés A colorectalis rák (colorectal cancer, CRC) a második leggyakrabban diagnosztizált ráktípus Európában, és az egyik vezető halálok Európában és világszerte egyaránt (1, 2) ben Európában új CRC-esetet regisztráltak halálesettel, világszerte pedig 1,4 millió új esetet és halálesetet. Az áttétes CRC-vel (metastatic CRC, mcrc) kezelt betegek klinikai kimenetele javult, különösen a legutóbbi évtizedben. Jelenleg az mcrc-vel diagnosztizált, III. fázisú, illetve nagy megfigyeléses vizsgálatokban kezelt betegek medián teljes túlélése (overall survival, OS) ~30 hónap, több mint kétszerese a 20 évvel ezelőttinek. Nem világos azonban, hogy a terápiának és az mcrc-vel diagnosztizált betegek kezelésének milyen javulása és stratégiai változása a felelős az elmúlt években e betegek kedvezőbb kezelési kimeneteléért. Tényezők, amelyek ehhez hozzájárulhattak: (i) a betegség klinikai megjelenésének változása a kezelés megkezdése előtt, az elsődleges tumor reszekcióját követő szorosabb utánkövetésnek és az áttétes betegség korábbi észlelésének köszönhetően; (ii) a szisztémás terápiák hatásosságának javulása az alkalmazott rezsim, az alkalmazás sorrendje, az alkalmazott terápiás vonalak száma és a betegek biomarker alapú kiválasztása szempontjából; (iii) azon betegek számának növekedése, akiket a metasztázis reszekciójának elősegítésére való tekintettel kezelnek, egyre növekvő számú betegnek nyújtva a gyógyulás és/vagy a tartós relapszusmentes túlélés esélyét, és a legutóbbi időkben egyéb ablációs technikák alkalmazása azonos eredmény elérésének céljával; (iv) a folytonos ellátás kezelési stratégiák bevezetése az optimális szupportív terápiás intézkedések korai integrációjával társítva. Az ESMO konszenzuson alapuló irányelveinek célja tehát azoknak a diagnosztikai, terápiás és stratégiai fejlesztéseknek a tükrözése, amelyek hozzájárultak a jelenlegi legmodernebb kezelési megközelítésekhez, valamint az, hogy a jövőre nézve útmutatást nyújtson az mcrc-vel diagnosztizált betegek átfogó kezelésében. Módszertan 2014-ben az ESMO irányelvekkel foglalkozó bizottsága úgy döntött, hogy aktualizálja az mcrc-re vonatkozó klinikai ajánlásokat egy konszenzuskereső konferencia megközelítéseit használva. A CRC-vel diagnosztizált betegek kezelésében részt vevő számos diagnosztikai és terápiás tudományágból érkező szakértők alkotta nemzetközi bizottság gyűlt össze Zürichben 2014 decemberében a vastag- és végbélrákkal élő betegek kezelésére vonatkozó, meglévő ESMO konszenzuson alapuló irányelvek aktualizálása céljából (3). Előre megfogalmazott témaköröket készítettek elő, és három munkacsoportot hoztak létre a következő területekre: (i) molekuláris patológia és biomarkerek; (ii) lokális és ablációs kezelés (LAT, local and ablative treatment) (beleértve a műtétet és az oligometasztatikus betegséggel [OMD] diagnosztizált betegek kezelését); (iii) az áttétes betegség kezelése.

9 Az ESMO konszenzuson alapuló irányelvei az áttétes colorectalis rákban szenvedő betegek kezelésére 7 1. táblázat. Bizonyítékok szintje és az ajánlás mértéke (Átvéve a következő forrásból: Infectious Diseases Society of America United States Public Health Coding System a [Fertőző Betegségek Társasága, Amerika Az Egyesült Államok közegészségügyi kódoló rendszere].) (4) A bizonyítékok szintje I. Legalább egy, nagyméretű, randomizált, kontrollos, jó módszertani minőségű (kevés torzítási lehetőséget magába foglaló) vizsgálatból, vagy heterogenitás nélkül, jól lefolytatott, randomizált vizsgálatok metaanalíziseiből származó bizonyíték. II. Kisméretű randomizált vizsgálatok, vagy nagyméretű randomizált vizsgálatok a torzítás gyanújával (alacsony módszertani minőség), vagy ilyen vizsgálatok metaanalízise, vagy igazolt heterogenitású vizsgálatok metaanalízise. III. Prospektív kohorsz vizsgálatok. IV. Eset-kontroll vizsgálatok retrospektív kohorsz vizsgálatai. V. Kontrollcsoport, esetjelentések, szakvélemények nélküli vizsgálatok. Az ajánlás mértéke A. Erőteljes hatásossági bizonyíték jelentős klinikai előnnyel, erősen ajánlott. B. Erőteljes vagy közepesen erőteljes hatásossági bizonyíték, de korlátozott klinikai előnnyel, általában ajánlott. C. Elégtelen hatásossági bizonyíték, vagy az előnyök nem ellensúlyozzák a hátrányok okozta kockázatot (nemkívánatos események, költségek stb.) opcionális. D. Mérsékelt bizonyíték a hatásosság ellen vagy nemkívánatos eredményekre vonatkozóan, általában nem ajánlott. E. Erőteljes bizonyíték a hatásosság ellen vagy nemkívánatos eredményekre vonatkozóan, soha nem ajánlott. a Az Infectious Diseases Society of America engedélyével zatát használták (1. táblázat), (4) arra, hogy meghatározzák a csoport által javasolt egyes ajánlások bizonyítékának és erejének szintjét az összes ESMO konszenzushoz és ESMO klinikai gyakorlati irányelvhez, és a szövegben szögletes zárójelekkel adjuk meg ezeket. A szakvéleményeken alapuló megállapításokat a szakértők és az ESMO fakultás szintén igazolt standard klinikai gyakorlatnak tekintette. A jelen ESMO konszenzuson alapuló irányelvek követik a 2012-ben megjelent irányelveket (3), és a 2014-es ESMO klinikai gyakorlati irányelvek (5) alátámasztásaként kell alkalmazni azokat. Molekuláris patológia és biomarkerek Annak klinikai vagy biológiai gyanúját, hogy a beteg mcrc-ben szenvedhet, mindig meg kell erősíteni a megfelelő radiológiai képalkotással, és a szisztémás terápia elkezdése előtt el kell végezni az elsődleges tumor vagy a metasztázis (amelyik fennáll) szövettani vizsgálatát, ahogy azt korábban leírták (5). A szövetminták nagysága jellemzően nagy tumormintáktól kisebb biopsziás/endoszkópos mintákig változhat. Amikor csak lehet, minden diagnosztikai célú biopsziavagy szövetmintavételi eljárás célja az legyen, hogy maximalizálják a levett minták számát (ideális esetben n=10 biopsziaminta). A beágyazásra levett minták mellett további fagyasztott anyagot kell gyűjteni annak érdekében, hogy szükség esetén lehetőség legyen jövőbeni új vizsgálatok elvégzésére a fagyasztott szövetmintákon. Az is lényeges, hogy valamennyi szövetés biopsziamintát megfelelően kezeljenek, hogy elősegítsék a jelentőségteljes és pontos molekuláris vizsgálatot. A szövetminta kezelése Az mcrc-ben szenvedő betegek szövetmintái feldolgozásának standardizálása még mindig kihívást jelent. A szövetminta levételétől a fixálásig eltelő időt minimálisra kell csökkenteni, ha lehetséges, néhány percre, a fehérjék és nukleinsavak lebomlásának megakadályozása érdekében, ami előfordulhat a hideg ischaemia során (6, 7). A 10%-os semleges pufferelt formalinban (4%-os formaldehid oldat) történő fixálás, ami széles körben elérhető, általában megfelel bármely fehérje-, RNS- és/vagy DNS biomarker elemzésnek. A fixációs időnek 6 és 48 óra közt kell lennie (8). Rövidebb, vagy hosszabb fixációs idők hátrányosan befolyásolhatják a biomarker-vizsgálatot, míg az alulfixálás szintén gyenge szöveti morfológiával jár (9). Savas fixálószerek (pl. Bouin) nem javasoltak, mivel a nukleinsavak gyors lebomlásához vezetnek (10). Ehhez hasonlóan a melegített formalinnal végzett fixálás sem támogatott, mivel rontja a szöveti morfológiát, és befolyásolja a molekuláris vizsgálatok eredményeit (11). A biomarker-elemzéseket a metszetek kimetszését követő 4 6 héten belül el kell végezni, mivel a formalinban fixált, paraffinba ágyazott szövetmetszetek öregedése az epitópok és a DNS lebomlását okozza (12). 1. ajánlás: A szövet kezelése Ajánlott a 10%-os semleges pufferelt formalinnal (4%-os formaldehid) való fixálás [V, A]. A fixálási időnek legalább 6 órának kell lennie, és nem tarthat tovább 48 óránál. Mikrohullámmal se gített fixálás esetén a nukleinsavak és a fehérjék minőségét egyaránt ellenőrizni kell [IV, A].

10 8 A biomarker-vizsgálatokhoz a metszeteket ideális esetben közvetlenül az elemzés előtt kell elkészíteni [IV, A]. Minták kiválasztása biomarker-vizsgálathoz A patológus központi szerepet játszik a biomarker-vizsgálatokban. A biomarker-vizsgálatokat elvégezheti saját laboratóriumában, ha azt validálták biomarker-vizsgálatokhoz, vagy külső vizsgálatra elküldheti a szövetblokkot jóváhagyott referencialaboratóriumba. Mindkét esetben az elsődleges patológusnak kell az egyes betegek rendelkezésre álló anyagait megvizsgálnia, és kiválasztania a legmegfelelőbb blokkot, amelyet a teszthez használnak. A patológusnak gondoskodnia kell arról is, hogy a biomarker-elemzéshez kiválasztott szövetblokk megfelelő mennyiségű daganatsejtet tar talmazzon az analízishez. (13). Ez különösen a DNS- vagy RNS-alapú biomarker-vizsgálatokhoz nél külözhetetlen, például a RAS mutációs analízishez, mivel a daganatsejtek alacsony frakciója a mutáns al lélok hígulásához és álnegatív eredményekhez vezethet (14, 15). A minta tumortartalmának értékelése céljából ajánlott, hogy a patológus a DNS-extrakció előtt értékelje a DNS-extrakcióra és mutációelemzésre szánt paraffinblokk hematoxilinnal és eozinnal festett metszetét. A tumorsejtek és nem tumorsejtek minimális szükséges frakciója a genotipizálás módszerétől függ. Kimutatták, hogy 30% vagy az alatti tumorsejttartalom álnegatív eredményekhez vezethet, ha alacsony érzékenységű technikát például Sanger-szekvenálást alkalmaznak a vizsgálathoz (16, 17). Ezért alacsony érzékenységű technika alkalmazása esetén legalább 50%-os daganatsejt-tartalom ajánlott. Nagy daganattartalmú szövetmetszetek közvetlenül használhatók. Alacsony tumorsejt-tartalmú mintáknál, és ahol megtehető, a patológus által meghatározott, alkalmas területek lekaparhatók (manuális makrodiszszekció) a szövetmetszet(ek)ről a tumorsejttartalom növelése érdekében. Lézer mikrodisszekció szintén alkalmazható, de ez a technológia nem áll rendelkezésre széles körben, a patológus szakértelmét, pluszmunkáját igényli, és így magas költségekkel jár. 2. ajánlás: Minták kiválasztása biomarker-vizsgálathoz Az elsődleges patológus felülvizsgálja az összes, rendelkezésre álló tumormintát, és kiválasztja azokat, amelyek a legalkalmasabbak a biomarker-elemzéshez [IV, A]. A DNS-extrakció előtt ajánlott a minták makrodiszszekcióval végzett dúsítása a tumorsejttartalom maximalizálása (>50%) érdekében [III, A]. Szövet kiválasztása biomarker-vizsgálathoz A legtöbb beteg átesik az elsődleges tumor műtétjén, bár néhány esetben annak csak endoszkópos biopsziáját végzik el. Így a legtöbb, mcrc-vel diagnosztizált betegnél az elsődleges tumorszövet archív mintái általában rendelkezésre állnak biomarker-vizsgálathoz. Az áttétes betegséget mutató betegek ~20%-ánál azonban nem mindig áll rendelkezésre archív anyag az elsődleges tumorból. Ezeknél a betegeknél a biomarker-vizsgálatot általában az elsődleges tumorbiopsziából vagy az áttétes tumorból nyert mintával végzik el, például reszekált májmetasztázisból vagy pozitív nyirokcsomókból. Egyes betegeknél az elsődleges tumor és az áttétes szövetminta egyaránt rendelkezésre állhat a mutáció vizsgálatához. Valóban számos vizsgálat foglalkozott az elsődleges colorectalis rák és azok áttétei között a KRAS mutációs státuszban mutatkozó összhanggal, egymásnak ellentmondó eredményekkel. Míg néhány vizsgálat nem talált semmilyen eltérést az elsődleges tumor és azok áttétei KRAS mutációs státuszában (18 22), mások nem egyező eredményeket közöltek a betegek 4 32%-ánál (23 35). E vizsgálatok közül azonban többnél alacsony számú mintát elemeztek, heterogén metasztázisos helyekkel és alacsony érzékenységű technikák alkalmazásával, amelyek álnegatív eredményeket adhattak, ha nem végezték el a tumorsejtek megfelelő dúsítását. Egy 305 darab, összepárosított elsődleges colorectalis tumorokkal és máj metasztázisokkal végzett nagy vizsgálatban a nem egyező eredmények aránya 3,6% volt (36). Amikor ezeket az adatokat összesítették különböző, korábbi, kisméretű vizsgálatok eredményeivel, a nem egyező eredmények teljes aránya ~5% volt a májmetasztázisokra. Ezzel szemben a nem egyező eredmények aránya 25% volt a nyirokcsomóáttétekre. Bár ezek az adatok a KRAS 2. exonmutációkra korlátozódtak, extrapolálhatók olyan helyzetekre, amikor bővített RAS elemzést végeztek (lásd alább), amelyekre nem állnak rendelkezésre adatok. Ezen bizonyítékok alapján a betegnek akár az elsődleges tumorából, akár a máj metasztázisból vett szövetmintája használható RAS mutációs vizsgálatra. Úgy tűnik, a nyirokcsomóáttétek nem alkalmasak a colorectalis tumorok RAS mutációs státuszának meghatározására. Olyan betegeknél, akiknél elsődleges tumor és metasztázis egyaránt rendelkezésre áll, elegendő csak az egyik oldalból származó minta tesztelése. 3. ajánlás: A szövet kiválasztása RAS mutációs vizsgálatra akár az elsődleges tumorból, akár a máj metasztázisból származó szövet használható [III, A]. Más áttétes helyek, például nyirokcsomó vagy tüdő áttétje csak akkor használható, ha nem áll rendelkezésre elsődleges tumor vagy májmetasztázis [II, B]. A biomarkerek meghatározása és validálása A biomarkerek diagnosztikai, prediktív vagy prognosztikai szerepűek lehetnek. Ideális esetben egy biomarker

11 Az ESMO konszenzuson alapuló irányelvei az áttétes colorectalis rákban szenvedő betegek kezelésére 9 csak egy célt szolgál, de vannak jó és klinikailag releváns példák arra, hogy prognosztikai biomarkerek előre jelzik egy adott terápiára adott választ, például a humán epidermalis növekedési faktor receptor 2 (HER2) az emlőrákban és a BRAF (erősen prognosztikai és kisebb mértékben prediktív) CRC-ben (37 39). Az is fontos, hogy a biomarkerek kifejlesztésénél és validálásánál szigorú szabályokat kövessenek, amelyek specifi kusak a biomarker céljára, és időnként specifikusak az egyes biomarkerek természetére is. Nélkülözhetetlen a klinikai használhatóság megállapítása a megfelelő klinikai környezetben (40). RAS-tesztelés Bizonyíték arra, hogy a tumor RAS-mutációs státusza prediktív értékű. Az epidermalis növekedési faktor receptor (EGFR) monoklonális antitestek, a cetuximab és panitumumab döntő klinikai vizsgálatainak retrospektív elemzése azt mutatta, hogy azoknak az mcrc-vel kezelt betegeknek, akiknél a tumor a KRAS 2. exonban (12./13. kodon) aktiváló mutációt tartalmaz, nem származik előnyük az EGFR monoklonális antitest-terápiából (41 47). Továbbá a panitumumabbal végzett PRIME vizsgálatból (48), a cetuximabbal végzett CRYSTAL vizsgálatból (49), és az EGFR monoklonális antitest-terápiákkal végzett más vizsgálatokból származó friss bizonyítékok azt mutatják, hogy a KRAS 2. exonon kívüli, egyéb mutációk (vagyis a KRAS 3. és 4. exonjain, illetve az NRAS 2., 3. és 4. exonjain [bővített RAS elemzés]) előre jelzik az EGFRt célzó monoklonális antitestekre adott válasz hiányát is, illetve azt, hogy ezek a terápiák valójában káros hatásúak a RAS-mutáns betegséggel élő betegeknél, különösen akkor, ha oxaliplatin alapú citotoxikus kezeléssel kombinálják azokat (48 54). A PRIME vizsgálatban, amelyben a betegeket panitumumabbal adott FOLFOX4-re randomizálták (infúzióban adott 5-fluorouracil [5-FU], leukovorin, oxaliplatin), szemben az önmagában alkalmazott, első vonalbeli FOLFOX4 kezeléssel, további RAS-mutációkat mutattak ki az mcrc-vel kezelt betegek 17%-ának tumoraiban, amelyeket eredetileg KRAS 2. exon vad típusúként osztályoztak. Ezeknek a betegeknek nem származott előnyük a panitumumab terápiából sem, és rosszabb progressziómentes túlélést, illetve teljes túlélési időt mutattak azokkal összehasonlítva, akiket önmagában adott FOLFOX4 kezeléssel kezeltek (statisztikailag nem szignifikáns). Valójában ez a vizsgálat volt az első, amely a panitumumab káros hatására utalt olyan betegeknél, akiknél a tumor RAS-mutációt hordozott a KRAS 2. exontól eltérő helyen (48). Azoknál a betegeknél viszont, akiknél a tumor nem mutatott RAS-mutációt a vizsgált helyeken, a panitumumab FOLFOX4-hez való hozzáadása jelentősen jobb kimenetelekkel járt, mint azoknál a betegeknél, akiknél a tumor RAS-mutációt tartalmazott. A II. fázisú PEAK vizsgálat, amely a panitumumabbal adott FOLFOX6-ot értékelte bevacizumabbal adott FOLFOX6-tal szemben kezeletlen, KRAS 2. exon vad típusú mcrc-vel diagnosztizált betegeknél, alátámasztotta ezeket az eredményeket. A KRAS és NRAS és 4. exon vad típusú mcrc-vel diagnosztizált, panitumumabbal adott FOL- FOX6-tal kezelt betegek jobb progressziómentes túlélést értek el azokkal összehasonlítva, akiket bevacizumabbal adott FOLFOX6-tal kezeltek, és jobb teljes túlélés felé mutató tendenciát is megfigyeltek (53). Új generációs szekvenálási (next-generation sequencing, NGS) technikák alkalmazásával a kutatók további RASaktiváló mutációk szempontjából elemezték a korábban KRAS 2. exon 12. és 13. kodon mutáció szempontjából értékelt tumormintákat, amelyeket a panitumumabot kemorefrakter mcrc-vel diagnosztizált betegeknél vizsgáló III. fázisú vizsgálatba (52) bevont betegektől gyűjtöttek. RAS vad típusú tumorral diagnosztizált betegeknél 15%-os terápiás válaszarányt (response rate, RR) értek el panitumumabbal, szemben a RASmutáns tumorral élő betegeknél tapasztalt 1%-kal. Ezeket a panitumumabbal kapott eredményeket megerősítették a cetuximabot értékelő vizsgálatok. Érzékeny BEAMing (Beads, Emulsions, Amplification, and Magnetics) technológia segítségével a döntő CRYSTAL és OPUS vizsgálatokból származó KRAS 2. exon vad típusú tumorokat visszamenőleg értékelték KRAS 3. és 4. exon, illetve NRAS és 4. exon mutációkra (49, 50). A III. fázisú CRYSTAL vizsgálatban, amelybe cetuximabbal vagy anélkül adott első vonalbeli FOLFIRI (infúzióban adott 5-FU, leukovorin, irinotekán) kezelésre randomizáltak betegeket, más RAS-mutációkat is kimutattak az értékelhető, korábban KRAS 2. exon vad típusúnak értékelt betegek csaknem 15%- ánál. Ehhez hasonlóan a II. fázisú OPUS vizsgálatban, amelybe cetuximabbal vagy a nélkül adott első vonalbeli FOLFOX4 kezelésre randomizáltak betegeket, más RAS-helyeken mutattak ki mutációkat az értékelhető, korábban KRAS 2. exon vad típusúnak értékelt tumorok 31%-ánál. A RAS vad típusú tumorral diagnosztizált betegeknél (a bővített RAS-elemzés szerint) a FOLFIRI vagy FOLFOX4 kezeléshez adott cetuximab jobb kezelési kimenetelekkel társult minden hatásossági végpontban. RAS-mutáns tumorral diagnosztizált betegeknél viszont nem figyeltek meg előnyt a FOLFIRI kezeléshez adott cetuximab esetén az önmagában alkalmazott FOLFIRI-hez képest (49). Az OPUS vizsgálatban a cetuximab hozzáadása a FOLFOX4-hez a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés nem szignifikáns javulásával járt RAS vad típusú tumorral kezelt betegeknél; károsnak bizonyult olyan betegeknél, akiknél a tumor RAS-mutációt hordozott. A III. fázisú FIRE-3 vizsgálatból származó adatok szintén hangsúlyozzák a bővített RAS-mutációs elemzés fontosságát a betegek cetuximabbal végzett kezelésre történő kiválasztásában. Korábban nem kezelt, KRAS 2. exon vad típusú mcrc-vel diagnosztizált betegeket

12 10 randomizáltak FOLFIRI adására vagy cetuximabbal, vagy bevacizumabbal. További RAS-mutációkat azonosítottak az értékelendő betegek 16%-ának tumoraiban, a cetuximabbal kezelt, RAS vad típusú tumorral élő betegeknél a teljes túlélésben megfigyelt javulással (medián 33,1, szemben a 28,7 hónappal), összehasonlítva a cetuximabbal kezelt, de csak KRAS 2. exon vad típusú tumorral élőkkel (55). E megfigyeléseket megerősítette az EGFR-antitestterápiát értékelő, randomizált, kontrollos vizsgálatok metaanalízise és szisztematikus áttekintése (56). Az elemzés azt mutatta, hogy kilenc vizsgálatban, amelyben 5948 beteget vizsgáltak, azoknál, akiknél a tumor nem tartalmazott RAS mutációt, jelentősen jobb kezelési kimeneteleket tapasztaltak az EGFR monoklonális antitest terápiával, mint azoknál, akiknél a tumor RAS mutációt hordozott (56). Összefoglalva, az összesített adatok egyértelműen azt mutatják, hogy azoknak a betegeknek, akiknél a tumor bármilyen RAS-mutációt tartalmaz, nem valószínű, hogy előnyük származik az EGFR-antitest terápiából, amely a RAS-mutáció jelenlétét (bővített RAS-elemzés szerint) a kezelési kimenetel szempontjából negatív prediktív markerként erősíti meg mcrc-vel kezelt olyan betegeknél, akiknél EGFR monoklonális antitest terápiát vehetnek fontolóra. Így a cetuximab és a panitumumab csak RAS vad típusú mcrc-vel diagnosztizált betegek kezelésére vehető figyelembe. Bővített RAS elemzéseket kell végezni az összes, EGFR-antitest terápiára alkalmas/figyelembe vett betegnél. A tesztelés időzítése Wong és munkatársai (57) azt tárgyalják, hogy a CRC RAS tesztelését reflexből vagy szükség esetén jobbe elvégezni. A szakértői bizottság általános megegyezése azonban az volt, hogy a betegeket az áttétes daganat diagnosztizálásának idején kell értékelni a tumor RASmutációs státuszára vonatkozóan a kezelésre vonatkozó stratégiai döntéshozatal elősegítése érdekében, amelyre multidiszciplináris csoporton (multidisciplinary team, MDT) belül kerül sor, ahogy a helyi finanszírozási jogszabályok engedik. Azt is meg kell jegyezni azonban, hogy egy külső minőségértékelés eltéréseket tárt fel az EGFR-antitest terápiához végzett RAS-tesztelés minőségében (58), és hogy a mai napig nincs meghatározva a RAS-mutáns allél klinikailag releváns gyakoriságának pontos határértéke. A költségbecslések és a bővített RAS-tesztelés gazdasági velejáróinak kutatása mcrc-vel diagnosztizált betegeknél azt mutatta, hogy a bővített RAS-tesztelés KRAS 2. exon-teszteléshez képest magasabb társadalmi költsége jelentéktelen azzal az összeggel összehasonlítva, amely megtakarítható azzal, hogy nem végeznek EGFR-antitest terápiát azon betegek további akár 18%-ánál, akiknél a tumorban további RAS-mutációk vannak (a KRAS 2. exonban lévőkön túl) (59). 4. ajánlás: RAS-tesztelés A RAS-mutációs státusz az áttétes daganatok körében negatív prediktív biomarker azoknál a terápiás választásoknál, amelyekben EGFR-antitest terápia játszik szerepet [I, A]. RAS-tesztelést minden betegnél el kell végezni az mcrc diagnosztizálásakor [I, A]. A RAS-tesztelés kötelező az EGFR-t célzó monoklonális antitestekkel cetuximabbal és panitumumabbal végzett kezelés előtt [I, A]. Meg kell tenni a megfelelő előkészületeket a szövetmintáknak a beutaló központok és a tesztelő laboratóriumok közti gyors és hatékony továbbításának biztosítása érdekében, hogy az átfutási idő minimálisra csökkenjen, és az információ késlekedés nélkül az mcrc-vel diagnosztizált beteg rendelkezésére álljon. Elsődleges vagy áttétes colorectalis tumorszövet használható a RAS tesztelésre (lásd a 3. ajánlást is). A RAS-analízisnek magában kell foglalnia legalább a KRAS 2., 3. és 4. exonokat (12., 13., 59., 61., 117. és 146. kodonok), illetve az NRAS 2., 3. és 4. exonokat (12., 13., 59., 61. és 117. kodonok). A RAS-tesztelés átfutási idejének (bővített RAS-analízis) a minták több, mint 90%-ánál 7 munkanapnak kell lennie attól számítva, hogy a tesztelő laboratórium megkapja a mintákat, addig, amíg ki nem adja a végleges leletet. A RAS-tesztelő próbák validálását (vagy ellenőrzését, ahol az megfelelőbb) a klinikai alkalmazásba való bevezetés előtt kell elvégezni és dokumentálni. Laboratóriumi audit eljárásoknak érvényben kell lenniük. A colorectalis tumorok RAS-tesztelését végző laboratóriumoknak igazolniuk kell egy megfelelő külső minőségértékelő rendszerben való sikeres részvételüket, és megfelelő akkreditációval kell rendelkezniük. BRAF-tesztelés BRAF-mutációkat (szinte mindig a V600E-t) az mcrcvel diagnosztizált, klinikai vizsgálatokban részt vevő betegek 8 12%-ánál találtak, és csaknem kizárólag nem voltak átfedésben a RAS-mutációkkal (38, 60, 61). Egy mcrc-vel diagnosztizált betegeknél végzett retrospektív elemzés azt mutatta, hogy a BRAF-mutációt mutató betegek elsődleges laesióinak kétharmada a colon jobb oldalán helyezkedett el, és a peritonealis és távoli nyirokcsomó-áttétek magasabb incidenciájával járt együtt, de kevesebb tüdőmetasztázissal (60). A BRAF-mutáns tumorok csaknem egyharmadánál mikroszatellita instabilitás (microsatellite instability, MSI) is kimutatható volt, és az MSI-t mutató tumorok azonos aránya tartalmazott BRAF mutációt. A BRAF-mutációk jelentős negatív prognosztikai markerek az mcrc-vel diagnosztizált betegek számára. Tran és munkatársai (60) 10,4 hónapos medián túl-

13 Az ESMO konszenzuson alapuló irányelvei az áttétes colorectalis rákban szenvedő betegek kezelésére 11 élést közöltek BRAF-mutáns mcrc-vel diagnosztizált betegeknél a BRAF vad típusú tumorral élő betegek 34,7 hónapos túlélésével összehasonlítva. Egy többváltozós elemzésben a túlélés kockázati aránya (hazard ratio, HR) 10,662 (P <0,001) volt (60). A BRAF-mutáns tumorral diagnosztizált betegeknek ezt a különösen rossz prognózisát számos randomizált, specifikus kemoterápiás kezelési protokollal végzett vizsgálat is alátámasztja (38, 44, 48, 61 63). Habár egyre több a bizonyíték arra, hogy a BRAF-mutációk az EGFR-antitest-terápia szempontjából a későbbi vonalbeli kezelések során negatív prediktív markerek (64, 65), a korábbi vonalbeli kezelésekben betöltött szerepét a kemoterápiával végzett kombinációs vizsgálatokban nem állapították meg (44). Valójában két metaanalízis (66, 67) mutatta azt, hogy az EGFR-antitest-terápiák hatásossági előnye nagyobb RAS vad/braf vad típusú tumorokban szenvedő betegeknél, mint RAS vad/braf-mutáns tumorokban szenvedő betegeknél. A két, másodvonalbeli vizsgálatot és két, kemorefrakter betegeknél végzett vizsgálatot magában foglaló metaanalízisben (66) azt, hogy nem állapították meg az EGFR-antitestterápiák jelentős hatásossági előnyét az önmagában alkalmazott standard kemoterápiához képest a BRAFmutáns tumorokban szenvedő betegeknél, úgy tekintették, hogy ez támogatja a tumor BRAF-mutációs státuszának meghatározását az EGFR-antitest-terápia megkezdése előtt. Ezzel szemben a második metaanalízis szerzői (67) arra a következtetésre jutottak, hogy nem állt rendelkezésre elegendő bizonyíték arra, hogy kizárják az EGFR antitest terápiát a RAS vad típusú/ BRAF mutáns betegségben szenvedő betegek esetén. A TRIBE vizsgálat kisméretű alcsoportjának (n=28) elemzésénél azonban a BRAF-mutáns tumorral diagnosztizált betegek kohorsza, akiket a FOLFOXIRI és bevacizumab kemoterápiás hármassal kezeltek, a teljes túlélés statisztikailag nem szignifikáns javulását mutatta azokkal összehasonlítva, akik FOLFIRI-t és bevacizumabot kaptak (68). Habár a BRAF V600E-mutációt hordozó melanomák érzékenyek a vemurafenib-inhibitorra (69), de a BRAF-mutáns CRC-k kevéssé érzékenyek (70, 71). Az EGFR feedback újraaktiválása magyarázatul szolgálhat arra, hogy a CRC-k miért reagálnak kevésbé a BRAF inhibitorokra (37, 71). Folyamatban vannak olyan klinikai vizsgálatok, amelyek célzott terápiákat vizsgálnak áttétes, BRAF (V600E)-mutáns CRC-ben szenvedő betegeknél, BRAF-mutáns inhibitorok (dabrafenib, vemurafenib vagy enkorafenib) kombinációjának MEK- és EGFR-inhibitorokkal, illetve néhány esetben hagyományos citotoxikus terápiákkal kombinációban történő alkalmazásával. A korai eredmények ígéretesek (72, 73). Emellett a szomatikus BRAF V600E-mutációk MSIfenotípust mutató elégtelen DNS mismatch repair (hibajavító) (dmmr) elszórt eseteivel is összefüggnek (74). A BRAF V600E-mutáció azonban nem társul az MSI fenotípussal egy csíravonal MMR-mutáció miatt (Lynch szindróma) (75, 76). A BRAF V600E-mutáció tesztelését ezért javasolták a Lynch-szindróma kizárásának eszközeként. Nemrégiben azonban a BRAF-mutáns tumorokkal diagnosztizált betegek, akiknél az 594. és 596. kodon mutációt és mikroszatellita stabilitást (MSS) találtak, jelentősen hosszabb teljes túlélést mutattak a BRAF V600E-mutáns betegségben szenvedő betegekkel összehasonlítva (77). A tumor BRAF-mutációs státuszát minden CRC-s esetnél meg kell határozni, ideális esetben a diagnosztizáláskor, mivel ez eltérő biológiai altípust képvisel, és a dmmr-re teszteléssel együtt elősegítheti a dmmr csíravonalbeli, illetve szomatikus okának azonosítását. mcrc-ben szenvedő betegeknél a BRAF-mutációs státuszt a RAS-mutációs státusz meghatározásával egy időben kell meghatározni prognosztikai értékelés (és/ vagy klinikai vizsgálatra való potenciális kiválasztás) céljából. 5. ajánlás: BRAF-tesztelés A tumor BRAF-mutációs státuszát a RAS-mutációs státusz meghatározásával együtt kell meghatározni prognosztikai értékelés (és/vagy klinikai vizsgálatra való potenciális kiválasztás) céljából [I, B]. MSI-tesztelés Az MSI-t mutató tumorok megtartják kromoszómaszámukat, de mikroszatellita-ismétlődéseket tartalmaznak, amelyek hossza változhat a dmmr-től függően és úgy tartják, hogy hozzájárulnak a tumorgenesis korai lépéseihez a CRC-ben szenvedő betegeknél. Az MSI-t mutató tumorok az mcrc-vel diagnosztizált betegek tumorainak csupán 4 8%-át teszik ki. Az áttétes daganatok körében az MSI-fenotípus prognosztikai és prediktív értékére vonatkozóan jelenleg kevés adat áll rendelkezésre (78 80). Egy közelmúltbeli retrospektív analízis azt mutatta, hogy az MSI-fenotípust mutató betegek között a medián életkor kissé alacsonyabb volt (67 év), gyakrabban fordult elő alacsony fokú differenciáció (58%), és 45%-uknál a betegség már IV. stádiumú volt a jelentkezéskor. A BRAF V600E-mutációk az MSI-t mutató betegek 30%-ánál voltak jelen (79). Az mcrc-ben egyes adatok arra utaltak, hogy az MSI-tumoroknál létezik olyan tendencia, hogy a betegség kontrolljának aránya alacsonyabb oxaliplatin alapú első vonalbeli terá piával végzett kezelés mellett (81), bár a legtöbb vizsgálat azt mutatja, hogy az MSI státusz önmagában álló prediktív markerként nem releváns az irinotekánvagy oxaliplatinalapú kemoterápiás kezelési rezsimekre adott választ tekintve, és nem prediktív értékű a kemoterápia hatásának általánosabb megítélésében ezeknél a betegeknél (78, 82, 83). Az mcrc első vonalbeli kezelésével végzett négy, III. fázisú vizsgálat (CAIRO, CAIRO2, COIN és FOCUS)

14 12 összesített elemzésében a BRAF-mutációk gyakoribbnak mutatkoztak olyan betegeknél, akiknél a tumor MSI-t mutatott, mint azoknál a betegeknél, akiknél a tumor MSS volt. (62). Ugyanez az összesített elemzés azt mutatta, hogy a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés szignifikánsan rosszabb volt MSI-t mutató tumorban szenvedő betegeknél azokkal összehasonlítva, akik nél a tumor MSS-t mutatott (HR, 1,33; 95% kon fidencia-intervallum [CI] 1,12 1,57, illetve HR, 1,35; 95% CI 1,13 1,61), illetve BRAF-mutáns tumorban szenvedő betegeknél azokkal összehasonlítva, akiknek BRAF vad típusú tumoruk volt (HR, 1,34; 95% CI 1,17 1,54, illetve HR, 1,91; 95% CI 1,66 2,19) (62). Friss adatok azt mutatják, hogy az MMR-státusz előre jelzi az immunellenőrző pontok pembrolizumabbal végzett blokádjának esetleges klinikai előnyét mcrcben szenvedő betegeknél. Az immunitással összefüggő objektív válaszarány és az immunitással összefüggő hat hónapos progressziómentes túlélési arány 40% (10 betegből 4), illetve 78% (9 betegből 7) volt a dmmr CRC-ben szenvedő betegeknél, illetve 0% és 11% az effektív MMR CRC-ben szenvedőknél, kiváló medián progressziómentes túléléssel és túléléssel (el nem ért) a dmmr CRC-s kohorszban, szemben az effektív MMR-tumort mutató kohorsz 2,2, illetve 5,0 hónapos értékeivel (84). Így az MSI- és a BRAF-mutáció prevalenciája az mcrc-s betegek tumoraiban alacsony. Mindkét biomarker rosszabb prognózist eredményez, amelyet az MSI-t mutató tumorral élő betegek esetén a BRAF-mutáció jelenléte válthat ki. Ezeket a következtetéseket más vizsgálatokból származó adatok is alátámasztják, amelyek azt mutatják, hogy a BRAF V600E-mutáció jelenléte olyan rossz prognosztikai tényező az MSI-t mutató tumorokban szenvedő betegeknél, mint más, mcrc-ben szenvedő betegeknél (60). 6. ajánlás: MSI-tesztelés Az áttétes daganatok körében végzett MSI-tesztelés segítheti a klinikai orvosokat a genetikai tanácsadásban [II, B]. Az MSI-tesztelésnek erős prediktív értéke van az immunellenőrző pontok inhibitorainak mcrc-ben szenvedő betegek kezelésében való alkalmazását tekintve [II, B]. A kemoterápiás érzékenység vagy toxicitás biomarkerei Dihidropirimidin-dehidrogenáz A dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) kulcsfontosságú enzim az 5-FU és a kapecitabin metabolikus katabolizmusában. Az 5-FU körülbelül 85%-a eliminálódik a DPD részvételével zajló katabolikus eljáráson keresztül. A DPD-génlocuson (DPYD) számos genetikai mutációt azonosítottak, néhány kulcsfontosságú variáns funkcionális következménnyel jár az enzimaktivitást tekintve. A DPD-aktivitás elégtelenségéről kimutatták, hogy az 5-FU-val kezelt betegeknél súlyos, gyógyszerrel összefüggő toxicitásokat okoz (85) és a DPD-aktivitás a potenciális toxicitás prediktív biomarkere 5-FU és kapecitabin alkalmazásakor (86). Polimorfizmust főként a DPYD*2A génen dokumentáltak 2 3%-os gyakorisággal és geográfiai eltérésekkel. A DPD-deficiencia kimutatására számos módszer áll rendelkezésre, például a plazma funkcionális dihidrouracil: uracil aránya, az uracil kilégzési teszt vagy a DPYD*2 mutációk. Azoknak a betegeknek, akiknél a részleges DPD-hiány ismert, előnyére válik az 5-FU/ kapecitabin terápia dózismódosítása a súlyos toxicitás elkerülése érdekében. Teljes DPD-hiányt mutató betegeknél a fluoropirimidinek nem alkalmazhatók, és alternatív kezelést kell ajánlani. A mindennapi gyakorlatban általában nem értékelik a DPD-deficienciát az 5-FU alkalmazása előtt. Nincs ajánlott standardizált értékelési technika, bár számos módszer áll rendelkezésre (lásd fent). Egyik jelenlegi stratégia sem megfelelő arra, hogy kötelezővé tegye a rutin DPD-tesztelést a fluoropirimidin-alapú terápia megkezdése előtt [II, C]. A DPD-deficienciára való tesztelés azonban lehetőség marad. Súlyos 5-FU-toxicitást mutató betegek esetén a DPD-szintet vizsgálni kell az 5-FU újbóli bevezetése előtt. UDP glükuronil-transzferáz 1 család, A1 polipeptid Az UDP glükuronil-transzferáz 1 család, A1 polipeptid (UGT1A1) a glükuronidációs útvonal enzimje, amely a kisméretű lipofil molekulákat, például szteroidokat, bilirubint, hormonokat és gyógyszereket vízoldékony, kiválasztható metabolitokká alakítja. A gén egy komplex locus része, amely több UDP-glükuronil-transzferázt kódol. A polimorfizmus az irinotekánnal szembeni fokozott toxicitással társulhat. Az UGT1A1 a bilirubin glükuronidációjáért, illetve az SN-38, az irinotekán aktív metabolitjának glükuronidációjáért felel. Az UGT1A1 génen belüli genetikai változások szintén bizonyos gyógyszerekkel szembeni toxicitás kialakulásával járnak. Az UGT1A1*28 variáns, a Gilbert-szindróma számos esete mögött álló allél, az irinotekánt kapó betegeknél a neutropenia fokozottabb kockázatával járt (87, 88). Az Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (United States Food and Drug Administration) az irinotekán betegtájékoztatójában azt ajánlja, hogy a *28/*28 genotípust mutató betegek alacsonyabb irinotekán kezdő dózist kapjanak (89). A *28 allél a hasmenés kialakulásának nagyobb kockázatával is jár az irinotekánt kapó betegeknél (87, 88). Az UGT1A1*6 variáns, amely gyakoribb az ázsiai populációknál, mint a *28 variáns, szintén az irinotekánnal kapcsolatos toxi-

15 Az ESMO konszenzuson alapuló irányelvei az áttétes colorectalis rákban szenvedő betegek kezelésére 13 citások kialakulásával jár együtt. A *6 allélra heterozigóta vagy homozigóta betegeknél nagyobb lehet a kockázata a neutropenia és a hasmenés kialakulásának azokhoz képest, akiknél UGT1A1*1/*1 genotípus figyelhető meg. Így az UGT1A1 gén polimorfizmusa előre jelzi az irinotekánhoz kapcsolódó mellékhatásokat, többek közt hasmenést, neutropeniát és hányást. A mindennapi gyakorlatban azonban ritkán használják az UGT1A1/ UGT1A1 státuszt az irinotekántoxicitás prediktív biomarkereként. Figyelni kell a bilirubinszintekre, különösen azoknál a betegeknél, akiknél a konjugált bilirubin az összbilirubin <20%-a. Excision repair cross-complementation 1. csoport Az excision repair cross-complementation 1. csoport (ERCC1) fehérje funkciója elsősorban a sérült DNS nukleotid excíziós reparációja. A nukleotid excíziós reparáció a terápiás platina-dns melléktermékek tumor DNS-ből történő eltávolításában részt vevő elsődleges DNS-reparációs mechanizmus. Számos módszer használható az ERCC1-aktivitás szintjének mérésére, így az immunhisztokémia (IHC) a fehérjeexpresszióhoz, a reverz transzkripciós polimeráz láncreakció (RT PCR) az mrns-expresszióhoz, illetve a DNS egypontos nukleotid polimorfizmus (SNP) genotipizáláshoz. A magas ERCC1-szintek tüdőrákos betegeknél a platinaalapú terápia negatív prediktív markereinek bizonyultak (90, 91). CRC-ben, az alkalmazott technikáktól függően a magas ERRC1 expressziós szintekről bebizonyosodott, hogy rossz prognózissal járnak együtt és oxaliplatinalapú terápiát kapó betegeknél rossz kimenetelt jeleznek előre (RT PCR mrns értékelés). Egy metaanalízis azt mutatta, hogy az ERCC1-C118T polimorfizmusok előre jelzik a klinikai kimenetelt oxaliplatinalapú terápiát kapó betegeknél (92). Konkrétabban a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés jelentősen rövidebb volt az ERCC1-C118T T/T vagy T/C genotípusát mutató betegeknél a C/C genotípusúakkal összehasonlítva. Így, úgy tűnik, a magas ERCC1-génexpresszió oxaliplatin-rezisztenciát eredményez, míg az ERCC1-C118T polimorfizmusok előre jelzik a kezelési kimenetelt az oxaliplatin alapú terápiában részesülő betegeknél (92). Nemrégiben felvetették, hogy az oxaliplatin-expozíciót követő ERRC1-indukció a KRAS-mutációs státusztól függhet (93). Jelenleg az ERCC1-proteinszintek nem ajánlhatók az oxaliplatin rutin gyakorlatban való alkalmazását érintő kezelési döntések meghozatalához. Klinikai vizsgálatok nem tudták igazolni az ERCC1 státusz prediktív szerepét az oxaliplatinnal végzett kezelés tekintetében. Timidilát szintáz A timidilát szintáz (TS) az 5-FU elsődleges célpontja. Az 5-FU TS-inhibitor. Kísérleti úton bebizonyították, hogy a TS-expresszió alacsony szintje az 5-FU-ra adott jobb válaszhoz és a vastagbélrákos betegek jobb túléléséhez vezet (94). A TS gén (TYMS) egy enhancerként működő promoter (TSER) szabályozása alatt áll. Korai vizsgálatok azt mutatták ki, hogy a TSER ismétlődések magas száma (TSER2*, TSER3* vagy magasabb) magasabb TS-expresszióhoz és -aktivitáshoz vezet. A TS-aktivitás és a CRC terápiaérzékenysége 5-FU-ra korrelálni látszik a TSER-polimorfizmusokkal. Ezeket a korrelációkat azonban nagyobb randomizált vizsgálatban meg kell erősíteni. 7. ajánlás: A kemoterápiás érzékenység és toxicitás biomarkerei Az 5-FU alkalmazását megelőző DPD-tesztelés lehetőség marad, de rutinszerűen nem ajánlott [II, D]. Az UGT1A1 fenotipizálás lehetőség marad, és olyan betegeknél, akiknél az alacsony konjugált bilirubinszint felveti az UGT1A1-hiány gyanúját, valamint olyan betegeknél, akiknél alkalmazásonként >180 mg/m 2 irinotekándózist terveznek adni, el kell végezni (95) [III, C]. Az ERCC1-expresszió nem ajánlható biomarkerként való alkalmazásra az oxaliplatin rutin klinikai gyakorlatban történő használatát érintő kezelési döntések meghozatalához, de prospektív módon része lehet a klinikai vizsgálatoknak [III, D]. A TS-aktivitás és a TSER-genotipizálás nem javasolt a klinikai gyakorlatban történő alkalmazásra [II, D]. Új biomarkerek A RAS-mutációs státusz mellett több olyan új biomarker is szóba jön, amely hatással lehet a célzott hatóanyagok valamennyi osztályára adott válaszra, különösen az EGFR-antitest terápiák jelenlegi perspektívájára. E biomarkerek közé tartozik a HER2, a MET- és a KRAS-génamplifikáció, az olyan ligandok, mint a transzformáló növekedési faktor-α (TGF-α), az amfiregulin és az epiregulin, EGFR-mutációk, illetve az eltérések/mutációk a HER3, PI3KCA és PTEN génekben. A KRAS, NRAS és BRAF gének mutációi, illetve a HER2 és MET gének amplifikációja elsődleges (de novo) rezisztenciát okoz az EGFR elleni kezeléssel szemben. Nemrégiben e gének módosulásának megjelenését mutatták ki olyan betegeknél, akik reagáltak az EGFR-gátlásra, majd később visszaestek. A molekuláris sokféleség hátrányosan befolyásolja az EGFR antitest terápia hatásosságát mcrc-vel diagnosztizált betegeknél a de novo és a szerzett rezisztencia erősítésével (96). Az EGFR-mutációk kivételével, amelyeket csak a szerzett körben írtak le, valamennyi, de novo rezisztencia-mechanizmusként leírt genetikai módosulás szintén felelős a szerzett rezisztenciáért. Eltérések tapasztalhatók az egyéni genetikai módosu-

16 14 lások gyakoriságában, például a KRAS és az NRAS 3. exon mutációkban, amelyek gyakrabban fordulnak elő a szerzett körben, mint a de novo-körben. Az EGFR antitest terápiával szembeni szerzett rezisztencia kiváltója azoknak a sejtklónoknak a szelekciója, amelyek RAS- vagy RAF-mutációkat hordoznak, de ezek csak a tumorsejtek 0,4 17%-át teszik ki. A KRAS 3. és 4. exonokban, az NRAS 2., 3. és 4. exonokban lévő mutációk, illetve a KRAS, HER2 és MET amplifikációja (96 99) felel azért, hogy az mcrc-ben szenvedő betegek körülbelül 20%-ának nem származik előnye az anti-egfr kezelésből, bár kezdetben a KRAS 2. exon vad típusú státusz miatt választották ki őket anti-egfr kezelésre (48, 52 54, 97, ). A PIK3CA mutációk prognosztikai szerepe bizonytalan (105), de a PIK3CA 20. exonjának mutációja előre jelezheti az EGFR-antitest terápiával szembeni rezisztenciát ( ), bár a korreláció nem elég erős ahhoz, hogy negatív prediktív markerként alkalmazzák (111). PIK3CA és PTEN módosulások gyakran fordulnak elő a KRAS- vagy BRAFmutációkkal (107, 112), de nincs elegendő bizonyíték ahhoz, hogy az EGFR antitest terápiával szembeni rezisztencia biomarkereiként alkalmazzák őket. Nincs egyértelmű bizonyíték a HER3 fokozott expressziójára és a HER3-mutációkra, mesenchymalis-epidermalis átmenet (MET)/MET módosulásokra (fokozott expresszió vagy génamplifikáció) vagy a KRAS-amplifiká cióra, valamint EGFR-mutációkra (tirozin-kináz (TK) vagy ligandkötő domének) vagy amplifikációra az EG- FR-antitest terápiákkal szembeni rezisztenciákban. Újonnan megjelenő adatok azt mutatják, hogy a HER2 aktiváló mutációk vagy HER2-amplifikáció bizonyos esetekben mediálhat EGFR-antitestekkel szembeni rezisztenciát (100, 113). Egy II. fázisú klinikai vizsgálat kimutatta azt is, hogy a HER2-amplifikáció előre jelzi a trastuzumabbal és lapatinibbel végzett HER2 kettős gátlásra adott választ CRC-ben szenvedő betegek olyan kohorszánál, akiknél az EGFR-antitest terápia sikertelen volt (114). Így, bár a CRC-t elsősorban genetikai betegségnek tartják, amelyet a genetikai módosulások sorozatos felhalmozódása jellemez, egyre több bizonyíték van arra, hogy epigenetikai módosulások teszik komplexebbé a patogenezist, és a CRC-k egy alcsoportját eltérő etiológiával és prognózissal jellemzik. A CpG-sziget-metilátor fenotípus (CpG island methylator phenotype, CIMP) prognosztikai értékének szisztematikus áttekintése és metaanalízise CRC-vel diagnosztizált betegeknél azt mutatta, hogy a CIMP függetlenül társul szignifikánsan rosszabb prognózissal (115). Az SRBC gén melynek terméke kölcsönhatásba lép a BRCA1 gén termékével epigenetikai DNS hipermetilációs inaktiválása azonban rövidebb progressziómentes túlélést jelzett előre, különösen oxaliplatinnal kezelt olyan mcrc-s betegeknél, akiknél a metastasectomia nem volt javallott (HR: 1,96; 95% CI 1,13 3,40; log-rank P=0,01). Az SRBC hipermetiláció szintén rövidebb progressziómentes túléléssel járt együtt (HR: 1,90; log-rank P=0,045) egy nem reszekálható, oxaliplatinnal kezelt colorectalis tumor validációs kohorszban (116). 8. ajánlás: Újonnan felmerülő biomarkerek, amelyek nem ajánlottak rutin betegellátásra klinikai vizsgálati környezeten kívül A PIK3CA 20. exonjában lévő mutációk kimutatása [II, D]. PTEN-működés elvesztésének értékelése IHC-val [V, D]. Az amfiregulin, epiregulin és a TGF-α EGFR-ligandok szintjének értékelése [II, D]. Az EGFR fehérje-expresszió szintjének értékelése [II, E]. EGFR-amplifikáció és kópiaszám, illetve EGFR ektodomén mutációk értékelése [IV, D]. A HER2-amplifikáció vagy HER2-aktiváló mutációk értékelése. HER3- és MET-receptor fokozott expressziójának értékelése [IV, D]. Új technológiák Számos új eszközt javasoltak az mcrc-vel diagnosztizált betegek diagnosztikai, prognosztikai és/vagy prediktív biomarkereinek értékelésére, egyre nagyobb érdeklődést mutatva a folyadék biopsziák iránt, amelyek vagy a keringő tumorsejtek (CTCs) vagy a keringő tumor-dns (ctdns) elemzését foglalják magukba. Bár a CTCs szintjei az értékelések szerint (amelyeket főként a CellSearch rendszerrel végezték) korrelálni látszottak az mcrc-s betegek prognózisával (117), a CTC-értékelés klinikai használhatóságát mcrc-ben szenvedő betegeknél alig tárták fel. Ezzel szemben a ctdns elemzése egyre gyakoribb a molekuláris profilalkotás új eszközeként, és több lehetőséget tartogat a klinikai gyakorlatba való átültetésre a CTCs-nél. Bardelli és kollégái jelentős fejlődést elindító munkája nagyon ígéretes eredményeket mutatott ctdns folyadék biopsziákból (118, 119). Bardelli és kollégái, illetve Montagut és munkatársai (120) jelentős tanulmányai mellett jelenleg számos tumor-vér konkordanciavizsgálatot végeznek, amelyek kétségkívül meg fogják erősíteni e technikák klinikai használhatóságát a tumormutációknak a beteg véréből történő azonosításában. Jelenleg az EGFR-antitest terápiákkal szembeni másodlagos rezisztenciamonitorozó eszközeként történő alkalmazását vizsgálják. Várható, hogy a folyadékbiopsziákat a közeljövőben terápiás céllal alkalmazni fogják, ahogy egyre több és jobb gyógyszert fejlesztenek a mutáns klónok ellen (vagy más molekuláris eltérést, pl. amplifikációt stb. mutatókkal szemben), amelyek az EGFR-célzott terápiák-

17 Az ESMO konszenzuson alapuló irányelvei az áttétes colorectalis rákban szenvedő betegek kezelésére 15 nak való expozíciót követően jelennek meg (40, 118, ). Ehhez hasonlóan egyre több bizonyíték utal arra, hogy a mikro-rns (mirns) szerepet játszik az mcrc patogenezisében és progressziójában (136). A mirns prognosztikai és prediktív szerepét azonban randomizált klinikai vizsgálat keretében bizonyítani kell. Végül az NGS fontos információkkal szolgálhat a tumor heterogenitásáról és klonális evolúciójáról. Az NGS már szerepelt közleményekben, mint megbízható technológia mcrc-ben szenvedő betegeknél történő alkalmazásra, és rendelkezik azzal a potenciállal, hogy nagyobb rákgénpaneleket szűrjenek vele klinikai vizsgálatokban (137). 9. ajánlás: Új technológiák Bár a CTC-szám korrelál az mcrc-ben szenvedő be tegek prognózisával, a CTC-értékelés klinikai használhatósága még nem egyértelmű, ezért nem ajánlható [IV, D]. A folyadék ctdns-biopsziák használhatósága a kezelési döntések irányításában jelenleg kutatás alatt áll klinikai vizsgálatokban, de a rutingyakorlatban még nem ajánlható [V, D]. Teljes genom, teljes exom és teljes transzkriptum elemzés kizárólag kutatási körülmények között végezhető [V, D]. Kitekintés: merre haladjon a molekuláris osztályozás fejlődése? A CRC heterogén betegség heterogén kimenetellel és gyógyszerválasszal. A jelen pillanatig a patológiai stádiumokra osztás és a génexpressziós jellegzetességek nem tudják pontosan előre jelezni a betegség kiújulását és prognózisát. Megkísérelve a CRC biológiailag homogén altípusainak azonosítását, számos független csoport közölte a génexpresszión alapuló altípusba sorolás eredményeit. Marisa és munkatársai (138) voltak az elsők, akik a vastagbélrák robusztus, transzkriptumalapú osztályozását mutatták be. Ezt követően egy nemzetközi konzorcium, amely a széles körű adatmegosztás és analitika mellett köteleződött el, nemrégiben robusztus és egységes osztályozást tett közzé, négy különböző altípust határozva meg: CMS1 (MSI immun), hipermutálódott, mikroszatellita instabil erős immunaktivációval; CMS2 (kánoni), epithelialis, kromoszomálisan instabil, jelentős WNT és MYC jeladó aktiválással; CMS3 (metabolikus), epithelialis, a metabolikus szabályozás bizonyított felborulásával; valamint CMS4 (mesenchymalis), kiemelkedő TGF-βaktiválással, stromalis invázióval és angiogenezissel (139). Ez a törekvés adja a CRC jelenleg rendelkezésre álló legrobusztusabb és leginkább reprodukálható osztályozását, és a jövőbeni klinikai vizsgálatok alapjául szolgálhat. Lokális ablációs kezelés (LAT local ablative treatment), beleértve a műtétet és az oligometasztatikus betegséggel (OMD) diagnosztizált betegek kezelését A multidiszciplináris teamek és tumor-boardok szerepe Az mcrc-vel diagnosztizált betegek kezelésének optimális stratégiái gyors ütemben fejlődnek és egyre jobb klinikai eredmények születnek azáltal, hogy az egyes betegeknél alkalmazott kezelési megközelítéseket mul tidiszciplináris szakértői csoportokon (MDT) belül, az mcrc-esetek áttekintése céljából rendszeresen ülésező, tumorértékelő bizottságok formájában megbeszélik (140, 141). Az ideális multidiszciplináris csoportban résztvevő a colorectalis sebész (ha lehet, peritonealis feltárásban tapasztalt) és hepatobiliaris specialista egyaránt, míg a patológus és diagnosztikus ra diológus, valamint sugárterápiás és klinikai onkológus jelenléte kötelező, illetve akár tüdősebész részvételére is szükség lehet. Bizonyos esetekben intervenciós radiológus/a nukleáris medicina szakorvosa is a team része lehet, ahogy az ablációs kezelések egyre fontosabbak lesznek (lásd alább). Ideális esetben a betegeket vagy szakosodott onkológiai központokban kell kezelni, vagy, ahol ez nem lehetséges, a CRC kezelésével foglalkozó személyekből álló hálózat részeként, az ilyen személyek intézménye vagy központja, illetve a szakosodott onkológiai központok között kiépített betegutak révén (virtuális multidiszciplináris csoportok). Ahol lehetséges, a multidiszciplináris csoportoknak lehetőséget kell biztosítaniuk arra, hogy a helyi és/vagy országos regiszterekbe rögzíthessék a betegeket, jelezve a betegek extrém/szokatlan adatait, az ellátott betegek sokféleségére vonatkozó információk megadásával. Számos (megfigyeléses) vizsgálat mutatott jobb klinikai eredményeket, többek közt jobb teljes túlélést, ha a CRC-vel diagnosztizált betegeket multidiszciplináris csoportok kezelték (141, 142). A multidiszciplináris csoportok szerepe a kezdő diagnosztikai vizsgálat, majd a kezelés fókuszának meghatározása a rendelkezésre álló legjobb diagnosztikai és terápiás döntéshozatal alapján (3). Emellett a multidiszciplináris csoport által irányított kezelési stratégiát fenn kell tartani a beteg kezelésének időtartamáig, hogy lehetőség legyen a kezelési stratégiának a kezelés közben felmerülő információk (például a kiválasztott kezelésre adott válasz) szerint történő finomítására, illetve az ablációs kezelés (például másodlagos műtét vagy LAT-stratégiák, lásd alább) integrációja esetleges szükségességének értékelésére. A folyamatban az első lépés az, hogy a multidiszciplináris csoport tagjai kritikusan meghatározzák, hogy a betegnek kezdetben egyértelműen reszekálható vagy kezdetben nem reszekálható áttétes betegsége van-e,

18 16 és hogy az elsődleges tumor reszekciójának státuszát meghatározzák, amikor az egyidejű és/vagy oligometasztatikus CRC kezelését, illetve az áttétes betegek első vonalbeli kezelését mérlegelik. Azoknál a betegeknél viszont, akiknek betegségét soha nem reszekálható -nak minősítik, a döntés (a multidiszciplináris csoporttal folytatott megbeszélés után) a kezelő klinikai onkológus és a beteg megbeszélésére hagyható a különböző megközelítések és sorozatok előnye és hátránya szerint a felismert célok alapján (például a betegség kontrollálásának időtartama szemben az életminőséggel [quality of life, QoL], illetve toxicitási profilok stb.). Oligometasztatikus betegség Az oligometasztatikus betegségre (oligometastatic disease, OMD) az jellemző, hogy a betegség néhány helyre és laesióra lokalizálódik, és a betegkezelési stratégiákban LAT megközelítés alkalmazásának lehetősége kapcsolódik hozzá a betegség kontrollálásának és így ezeknél a betegeknél a klinikai eredmény javításának céljával. Általában az OMD azzal jellemezhető, hogy az áttétek legfeljebb két, alkalmanként három helyen találhatók, és öt, néha több laesio van, főként zsigeriek, időnként nyirokcsomóban megjelenők. Jellemző esetekben ezek az elsődleges és más érintett helyek, például a máj, a tüdő, a peritoneum, a nyirokcsomók és az ovarium. A más helyeken lévő betegségben szenvedő például a csontokban és az agyban több laesiót mutató betegek szintén kezelhetők lokális ablációs megközelítéssel, de mivel ezek a betegek kedvezőtlen prognózisúak, a lokális ablációs kezelési stratégiák csak az azonnali szövődmények megelőzésére szolgálnak. A betegeknek ezt az utóbbi csoportját ki kell zárni az OMD osztályozásából. Másrészről viszont egy olyan beteget, akinél egy vagy két reszekálható májáttét és egyetlen csontlaesio van, OMD-s betegként kell osztályozni, mert az ilyen betegségprofilt mutató betegnél lokális ablációs kezelési stratégiák alkalmazhatók, és jelentőségteljesen járulhatnak hozzá a beteg prognózisához. Így az OMD-vel kezelt betegek kezelési stratégiáit az összes tumortömeg teljes ablációja elérésének lehetőségére kell alapozni, műtéti R0 reszekció (teljes reszekció ép reszekciós szélekkel és igazolt mikroszkopikus maradványtumor nélkül) és/vagy LAT alkalmazásával, akár kezdetben, akár esetleg szisztémás terápiával végzett indukciós kezelést követően az elsődleges tumor és az áttétek esetén is. Egyetlen szervre (leggyakrabban a májra) vagy néhány szervre (túlnyomórészt zsigeri áttétek, pl. tüdő) korlátozódó OMD esetén létezik potenciálisan kuratív megközelítés. Számos esetsorozat mutatta azt, hogy ebben a környezetben a hosszú távú túlélés vagy akár a gyógyulás is elérhető azon betegek 20 50%-ánál, akik az áttét teljes R0 reszekcióján átesnek (143). A betegség műtéti és nem műtéti kezelését összehasonlító randomizált vizsgálatok hiányában is a műtét lett a standard kezelési megközelítés a reszekálható OMD-vel diagnosztizált betegek esetében. Kiterjedtebb OMD-vel élő betegek esetén, ahol a daganat több helyet vagy laesiót érint, például elsődleges, máj, tüdő, peritoneum, nyirokcsomók, csontok, agy, ovarium és >4 szerv, a műtéti megközelítés értéke ellentmondásos. Ezeknél a betegeknél a műtét hozzájárulhat a hosszú távú túléléshez, de ritkán kuratív (143). A betegek e csoportjánál a multidiszciplináris csoport alapos megbeszélését és értékelését követően a lokalizált intervenciók (LAT) megfontolása válik relevánssá, szisztémás terápiával kombinációban (multimodális terápiás megközelítés részeként). A betegek e csoportjánál a cél a betegség hosszú távú kontrolljának elérése, amely potenciálisan hozzájárul a teljes túléléshez (és, bár nem valószínű, de esetlegesen a gyógyuláshoz), jól kontrollált áttétes helyekkel, de szisztémás terápia folytatása nélkül. A LAT-intervenciók közül valószínűleg a májat célzó terápia a leginkább bevett; a lehetőségek eszköztárából kiválasztott megfelelő ablációs kezelési stratégiák többek közt például a sztereotaxiás ablatív radioterápia (SBRT) és a rádiófrekvenciás abláció (RFA) zsigeri és nyirokcsomó-érintettség esetén, a peritonectomia hipertermiás intraperitonealis kemoterápiával (HIPEC) vagy a nélkül a peritonealis betegségek esetén, illetve a nyirokcsomó-disszekció egyre növekvő alkalmazása azonban egyre összetettebbé teszi a betegek ezen alcsoportjának kezelését (1. ábra). A lehetőség emellett továbbra is fennáll az izolált csont-, hasnyálmirigy- és agyi metasztázisokra, de ezek ritkák, és valószínűleg nincs rájuk meghatározott kezelési útvonal. Az OMD alcsoportjainak jellemzése elhelyezkedésük szerint szintén befolyásolja a kezelési lehetőségeket és a kezelés időzítését. A máj- és tüdőmetasztázisokkal diagnosztizált betegek prognózisa sokkal jobb, mint más metasztázisos helyek esetén. Valójában, mivel a tüdőérintettség jobb kimenetelekkel társul, megfelelő lehet a kezelés nélküli várakozás és megfigyelés ( watch and wait ) vagy legalább szekvenciális megközelítés alkalmazása (144, 145). Az OMD lokalizáció(i) szerinti eltérő kimeneteleket mutató adatai valószínűleg molekuláris eltéréseket tükröznek. Például azok a betegek, akiknél az mcrc RAS- és BRAF-mutációkkal jár együtt, rosszabb klinikai kimeneteleket mutatnak, és a RAS-mutációkról kimutatták, hogy a tüdő-, csontés agyi metasztázisok magasabb incidenciájával járnak együtt (146). Mi több, vannak olyan adatok, amelyek arra mutatnak, hogy a tumor TS-expressziós szintje és a RAS-mutációs státusz módosulhat az áttétben az elsődleges tumoréval összehasonlítva (23 36, 147). 10. ajánlás: OMD OMD-vel diagnosztizált betegeknél a standard kezelés a szisztémás terápia, amelyet minden kezelési

19 Az ESMO konszenzuson alapuló irányelvei az áttétes colorectalis rákban szenvedő betegek kezelésére ábra. Az ablációs kezelések eszköztára SIRT: szelektív belső sugárterápia (selective internal radiation therapy); RT: sugárterápia (radiation herapy), TACE: transzarteriális kemoembolizáció (transarterial chemoembolisation). stratégia kezdeti részeként kell mérlegelni (kivéve az olyan betegeket, akiknél egyetlen/néhány máj- vagy tüdőlaesio van, lásd alább). A legjobb helyi kezelést kell kiválasztani az eljárások eszköztárából a betegség lokalizációja, a kezelési cél ( minél inkább kuratív, annál inkább műtéti /a helyi/teljes kontroll fontosabb), a kezeléssel összefüggő morbiditás és a beteggel kapcsolatos tényezők, például komorbiditás/ok és életkor szerint [IV, B]. Májmetasztázisok és műtéti reszekció A colorectalis májmetasztázisokkal diagnosztizált betegeknél, amikor csak lehetséges, a teljes reszekciót kell célul kitűzni a kezelési stratégiával, a beteg műtétre való alkalmasságának értékelésénél mind az onkológiai (prognosztikai), mind a technikai (műtéti) kritériumokat mérlegelve (148). Prospektív értékelések azonban nem léteznek sem az onkológiai, sem a technikai kritériumokhoz, és sok kritériumhoz nem létezik (nemzetközi) konszenzus. A reszekálható colorectalis májmetasztázis technikai meghatározásai idővel fejlődtek. A jelenlegi konszenzus azt javasolja, hogy az áttét addig tekinthető technikailag eltávolíthatónak, amíg a teljes makroszkópos reszekció megvalósítható, fenntartva legalább 30% maradék ép májszövetet (future liver remnant, FLR) vagy a maradék máj: testtömeg arány >0,5 (pl. 70 kg-os beteg esetén >350 g májszövet) ( ). Továbbra is megmarad azonban az az aggály, hogy a technikailag reszekálható, májra korlátozódó metasztázist mutató betegek közül nem mindenkinek válik előnyére a műtét, mert körülbelül a betegek felénél a reszekciót követő 3 éven belül kiterjedt szisztémás betegség alakul ki (152). 2. ábra. A betegek osztályozása technikai és onkológiai kritériumok szerint FOLFOX: infúzióban adott 5-fluorouracil, leukovorin, oxaliplatin. Az onkológiai kritériumok olyan prognosztikai információkat biztosítanak, amelyek előrejelzik a hoszszabb betegségmentes túlélést (disease-free survival, DFS) vagy a gyógyulás nagyobb valószínűségét. Ezek közé tartozik erőteljes paraméterként a laesiók száma, az extrahepaticus daganat jelenléte (vagy gyanúja), illetve számos retrospektív értékelésben és a FONGpontozásnál használt kritériumok (153). Így néhány beteg számára a neoadjuváns kemoterápia jobb lehetőség lehet az azonnali műtétnél. A gyakorlatban a betegek a technológiai és onkológiai kritériumok alapján (2. ábra), illetve az Adam és munkatársai (148) által javasolt új rendszer szerint cso-

20 18 2. táblázat. A májreszekció ellenjavallatai CRC májmetasztázissal diagnosztizált betegeknél (Átvéve a következő forrásból: Adam et al. [148] az AlphaMed Press engedélyével.) Kategória Technikai (A) Ellenjavallat 1. Abszolút Az R0 reszekció nem lehetséges 30% maradék májszövettel Nem reszekálható, extrahepaticus betegség jelenléte 2. Relatív Az R0 reszekció csak komplex eljárással lehetséges (vena portae embolizáció, két szakaszban végzett hepatectomia, ablációval kombinált hepatectomia) Onkológiai (B) R1 reszekció 1. Egyidejűleg fennálló extrahepaticus betegség (nem reszekálható) 2. Laesiók száma 5 3. A tumor progressziója A betegeket A1 vagy A2/B1, B2 vagy B3 csoportba lehet sorolni. a Valamennyi módszer, beleértve a rádiófrekvenciás ablációt. portosíthatók, amely rendszer annak eldöntésére szolgál, hogy a beteg alkalmas-e reszekcióra, vagy sem. A rendszert a 2. táblázatban mutatjuk be. Képalkotás a reszekálható/nem reszekálható betegség azonosításában Komputertomográfiás (CT-) felvételeket rutinszerűen alkalmaznak a CRC-vel diagnosztizált betegek elsődleges betegsége stádiumának megállapítása és a betegség követése céljából. Bár a gyakorlat kezelőközpontonként eltér, a bizonyítékok azt mutatják, hogy a CRC által adott májáttétek kimutatásának legjobb módszere a CT és a mágneses rezonanciás képalkotás (MRI) (154). Számos csoport azonban váltakozva alkalmazza az ultrahangot (UH) és a CT-t a betegség kimutatására, hogy csökkentse a betegek ismételt CT-felvételkészítésből eredő sugárexpozícióját. A gócos májelváltozások jellemzésére CT, kontrasztanyagos UH (CEUS) és MRI alkalmazható (155). A <10 mm átmérőjű laesiók esetén az MRI érzékenyebb modalitás a CT-nél (156), különösen a speciális kontrasztanyagokkal (pl. gadoxetát) végzett hepatobiliaris MRI, amely a laesiók kimutatásának nagyobb pontosságával jár (157). Az extrahepaticus áttétek és az elsődleges tumor helyén kialakuló kiújulás kimutatására CT és pozitronemissziós tomográfia (PET)/CT vizsgálatok használatosak (158). Egy prospektív, randomizált vizsgálatban, amikor kiváló minőségű CT- és PET/CT-felvételeket készítettek 263 beteg részvételével, a kezelések csupán 7,6%-ában hozott változást a PET/CT-vizsgálat (159), míg egy retrospektív elemzésben a tervezett kuratív terápia palliatív terápiára vagy a tervezett palliatív terápia kuratív terápiára a betegek egyharmadánál változott a PET/CTvizsgálat elvégzését követően (160). Egy nemrégiben közzétett metaanalízis, amely májmetasztázisokkal diagnosztizált betegeknél értékelte a PET- és PET/CTvizsgálatokat, azt közölte, hogy a PET-eredmények a betegek átlagosan 24%-ának kezelésében eredményeznek változást; a PET-tel igazolt extrahepaticus betegségek átlagos incidenciája 32% (161). Annak ellenére azonban, hogy a PET további információkkal szolgálhat, különösen azoknál a betegeknél, akiknél magas az extrahepaticus betegség kockázata, jelenleg nincs konszenzus azzal kapcsolatban, hogy melyik betegpopulációnak származik a legtöbb előnye a vizsgálatból. A jelenlegi bizonyítékok nem tekinthetők elég erősnek ahhoz, hogy a PET alkalmazását minden betegnél javasoljuk. 11. ajánlás: Képalkotás a betegség azonosításában és kezelésében A képalkotásnak elsőként hasi/medence és mellkasi CT-vizsgálatból kell állnia, és kétség esetén egy második módszerből, például UH (CEUS), MRI vagy PET/ CT, az áttét helyétől függően. Az UH a májmetasztázisok, az MRI a máj, a peritonealis vagy medenceáttétek, a PET/CT az extrahepaticus daganatok jellemzésében jelenthet segítséget [IV, B]. A terápiás lehetőségek viszonylatában a fokozatos képalkotási megközelítés a javasolt eljárás, az összes képalkotási modalitás összes betegen való alkalmazásával szemben [V, B]. Technikailag kezdetben (up front) reszekálható májmetasztázisok A technikailag reszekálható májmetasztázisokat hordo zó betegeknél az elsődleges cél egyértelműen a gyó gyulás, tehát az R0 reszekció, bár meg kell jegyezni, hogy ennek megerősítéséhez 10 éves utánkövetés szük séges (162). E betegek kezelésénél a képalkotás a betegség természetének és valódi kiterjedésének meghatározására szolgál. A kedvező onkológiai kritériumokat (vagyis a gyógyulás >50%-os esélye különböző tényezők alapján, beleértve a hosszú távú, metachron metasztázist), illetve a kedvező műtéti kritériumokat (nincs masszív daga natinfiltráció) mutató betegeknél mind a kezdeti műtét (R0 reszekció/nincs bizonyított betegség [NED]), mind a perioperatív kemoterápia opció. A bizottság nem állapított meg egyértelmű preferenciát az egyes opciók között, mivel az EPOC vizsgálatnál perioperatív kemoterápiát kapó csoportban mutatott 5 éves teljes túlélési arány 51% (95% CI 45 58) szemben a csak műtött betegek csoportjának 48%-os értékével (95% CI 40 55) nem meggyőző, annak ellenére, hogy a betegségmentes

21 Az ESMO konszenzuson alapuló irányelvei az áttétes colorectalis rákban szenvedő betegek kezelésére 19 túlélés a beválasztott betegek körében szignifikánsan javult (163). Azoknál a betegeknél azonban, akiknél az áttét technikailag könnyen reszekálható, de a prognosztikai helyzet nem egyértelmű, vagy valószínűleg nem kiváló, a perioperatív kemoterápia a választandó kezelési megközelítés (2. ábra). A perioperatív kemoterápiának ebben a csoportban csak a következőkből kell állnia: 3 hónap kemoterápia a műtét előtt, 3 hónap kemoterápia a műtét után. Az előnyben részesítendő kezelés ebben a körben a FOLFOX (alternatív módon a kapecitabin oxaliplatinnal (CAPOX)) az EPOC vizsgálatban közöltek szerint (163, 164). Ebben a körben az EG- FR-t célzó monoklonális antitestek (cetuximab és panitumumab) nem alkalmazandók az új EPOC vizsgálatból származó adatok alapján (165). Nem állnak rendelkezésre adatok bevacizumabbal ennél a speciális betegcsoportnál, ezért a bevacizumab nem alkalmazható [V, konszenzus >75%]. Azoknál a betegeknél, akiknél a tumor technikailag könnyen eltávolítható, de egy vagy több kedvezőtlen prognosztikai jellemző fennáll, ami viszonylag alacsony gyógyulási esélyt eredményez, a legjobb kezelési stratégia bizonytalan. A műtét előtt megfontolandó mind az önmagában alkalmazott FOLFOX, ahogy azt az EPOC vizsgálatban használták, vagy nagymértékben aktív rezsim, mint amilyen a kettős kemoterápia plusz monoklonális antitest terápia vagy FOLFOXIRI akár önmagában, akár bevacizumabbal kombinációban [V, konszenzus >75%]. Jó onkológiai és technikai (műtéti) kritériumokkal rendelkező olyan betegek esetén, akik nem kaptak perioperatív kemoterápiát, nem támogatja erős bizonyíték az adjuváns kemoterápia alkalmazását (166). Kemeny és munkatársai (167) tapasztalatai azonban azt mutatják, hogy a (pl. a FONG-pontszámmal) kedvezőtlen prognosztikai kritériumokat mutató betegek számára előnyös lehet az adjuváns kezelés. A szakvélemény azonban az, hogy ha a beteg nem kapott semmilyen kemoterápiát az áttétes betegségére, akkor a kemoterápia ajánlott (alacsony szintű bizonyíték szakvélemény), az ajánlások: FOLFOX vagy CAPOX, kivéve, ha a beteg korábban, nemrégiben (<6 12 hónap) kapott oxaliplatinalapú adjuváns kemoterápiát a II. vagy III. stádiumú CRC-re. 12. ajánlás: Perioperatív kezelés A reszekció technikai kritériumai és prognosztikai szempontok egyaránt meghatározzák a szisztémás perioperatív terápia szükségességét [IV, B]. Egyértelműen reszekálható daganattal élő, kedvező prognosztikai kritériumokat mutató betegek esetén előfordulhat, hogy nincs szükség perioperatív kezelésre, és az upfront reszekció jogosultsága igazolt [I, C; konszenzus >75%]. Azoknál a technikailag reszekálható daganatos betegeknél, akiknél a prognózis bizonytalan vagy valószínűleg nem kedvező, perioperatív kombinációs kemoterápiát (FOLFOX vagy CAPOX) kell alkalmazni [I, B; konszenzus >75%]. Célzott hatóanyagok nem használhatók a reszekálható betegeknél, ahol a perioperatív kezelés indikáció ja természeténél fogva prognosztikai [II, E]. Olyan helyzetekben, amikor a prognózis és a reszekálhatóság kritériumai nincsenek élesen meghatározva, perioperatív terápiát kell fontolóra venni (folyamatos kezelési opciók részeként) [IV, B] (2. ábra). A szinkron metasztázisokat hordozó betegeket ehhez a csoporthoz és terápiás útvonalhoz kell sorolni. Kedvező onkológiai és technikai (műtéti) kritériumokkal rendelkező olyan betegeknél, akik nem kaptak perioperatív kemoterápiát, nem támogatja erős bizonyíték az adjuváns kemoterápia alkalmazását [II, C], míg a kedvezőtlen kritériumokkal jellemezhető betegeknek előnyére válhat az adjuváns kezelés [III, B]. Olyan betegeknél, akik semmilyen korábbi kemoterápiát nem kaptak, a FOLFOX-szal vagy CAPOX-szal végzett adjuváns kezelés ajánlott (hacsak a beteg nem kapott nemrégiben oxaliplatinalapú adjuváns kemoterápiát) [IV, B]. A döntéshozatalban szerepet kell kapnia a beteg jellemzőinek és preferenciáinak is [IV, B]. Nem reszekálható CLM konverzióval mint stratégiai kezelési cél Bármely olyan beteget, akinél májra és/vagy tüdőre korlátozódó metasztázis áll fenn, esetleges másodlagos reszekcióra figyelembe kell venni, mivel jelenleg nincsenek olyan kritériumok, amelyek lehetővé tennék azon betegek megkülönböztetését, akik számára a tisztán palliatív kezelés a megfelelő, azoktól, akiknél a potenciálisan kuratív kezelés a helyes. Azt a szisztémás terápiát, amelyet azért adnak, hogy a technikailag nem reszekálható colorectalis áttéteket reszekálhatóvá tegyék, konverziós terápiának nevezik, és ez a legjobb módszer arra, hogy a nem reszekálható metasztázisban szenvedő betegeket reszekálhatóvá tegyék (168). Bár a túlélési idő kissé rövidebb azon mcrc-s betegek számára, akik konverziós terápián esnek át a műtétet megelőzően, azokhoz képest, akiknél az áttétes betegség kezdettől reszekálható, sokkal jobbak az eredmények, mint ha a reszekciót egyáltalán nem végezték volna el (168, 169). A konverziós terápiában részesülő betegek esetén a szisztémás terápiára adott válasz erős prognosztikai faktor, de kiszámíthatatlan is. A szisztémás terápiás rezsimek egyre gyarapodó hatásossága mellett ajánlott, hogy a reszekálhatóságot először (csak) 2 hónappal az optimális kezelés után, majd 4 hónappal később értékeljék, amikorra úgy tartják, hogy a legtöbb betegnél bekövetkezik a tumor maximális zsugorodása, így a reszekció lehetőségét nem mulasztják el azoknál a bete-

22 20 3. táblázat. Konverziós kemoterápiás megközelítés májra korlátozódó daganattal Vizsgálat CTx Kontrollos vizsgálat n RR (%) Májreszekció aránya (%) Vie-LM-Bev (302) CAPOX + bevacizumab Nem CELIM (176) FOLFOX6/FOLFIRI + cetuximab Nem GONO (179) FOLFOXIRI + bevacizumab Nem POCHER (303) FOLFOX6/FOLFIRI + cetuximab Nem BOXER (304) CAPOX + bevacizumab Nem OLIVIA (178) FOLFOXIRI + bevacizumab versus FOLFOX + bevacizumab Igen 80 81, illetve 62 49, illetve 23 (R0) Ye et al. (177) FOLFIRI/FOLFOX ± cetuximab Igen , illetve 29 26, illetve 7 (R0) CAPOX (XELOX): kapecitabin és oxaliplatin; Chrono-IFLO: kronomodulált irinotekán, 5-fluorouracil, leukovorin és oxaliplatin; CTx: kemoterápia; FOLFIRI: infúzióban adott 5-fluorouracil, leukovorin és irinotekán; FOLFOX: infúzióban adott 5-fluorouracil, leukovorin és infúzióban adott 5-fluorouracil, leukovorin, irinotekán és oxaliplatin; RR: terápiás válaszarány. geknél, akiknél a priori alacsony a további reszekció esélye (148). A RECIST korlátai (1.1; potenciálisan 2.0) (170) miatt azonban a radiológusoknak tanácsos különös figyelmet fordítaniuk a kezelés hatásosságára, ha a vascularis endothelialis növekedési faktort (VEGF) célzó antitest, a bevacizumab része a terápiás protokollnak. Ahogy a korábbi közleményekben szerepel (5), e betegeknél akár 75%-ban is relapszust láthatunk a májmetasztázis reszekciója utáni kontrollvizsgálatokkal, legfőképpen a májban. Az áttétek részleges palliatív reszekciója nem játszik szerepet, de más ablatív technikák, például az RFA vagy az SBRT alkalmazhatók kiegészítésként a műtét mellett, hogy olyan helyzet alakulhasson ki, amikor nincs bizonyított betegség (NED). Az ablatív technikák a reszekció alternatíváját is jelenthetik olyan betegeknél, akiknél az áttét rossz anatómiai helyzetben van, ahhoz, hogy reszekálható legyen, illetve az elegendő maradék májszövet megtartásához is. A reszekálható tüdőáttétek reszekciója 25 35% ötéves túlélési arányt biztosít a gondosan kiválasztott betegeknél. Bár a tüdőáttétek reszekcióját kevésbé vizsgálták, a tüdőmetasztázisoknál is az R0 reszekció ajánlott (5). Az újonnan mcrc-vel diagnosztizált betegek közel 20 30%-ánál van jelen szinkron metasztázis. Nincs standard kezelés a szinkron CRC májmetasztázisokkal diagnosztizált betegek kezelésére, bár ebben a potenciálisan kuratív környezetben a kezelés jellemzően két szakaszban végzett reszekcióból áll. Időnként azonban nem a műtét az első lépés ezeknél a betegeknél, akiknek szisztémás terápiára is szükségük lehet. A többség véleménye az volt, hogy a szinkron metasztázisos betegséget mutató betegeket agresszívabban kell kezelni, és a preoperatív kemoterápia alkalmazása ajánlott. Konverziós kezelés Az a megfigyelés, hogy a kezdetben nem reszekálható CLM-ben szenvedő betegeknek, akiknél a metasztázis reszekálhatóvá vált a kemoterápiára adott terápiás választ követően, jobb a hosszú távú kimenetele, mint azoknak a betegeknek, akiket önmagában alkalmazott kemoterápiával kezeltek, a konverziós kemoterápiának klinikai gyakorlatba való bevezetéséhez vezetett (148, ). A reszekciós arányok korrelációt mutattak a szisztémás terápiára adott válasszal (175). Ezeket a korrelációkat azonban más tényezők torzíthatják, például a vizsgálat éve (a későbbi években több aktív szisztémás rezsimet alkalmaztak, és a reszekciót gyakrabban integrálták a terápiás algoritmusokba), a betegek kiválasztása és a reszekció kritériumai. Emellett a kifejezetten a konverziós kemoterápiának, mint a kezdetben nem reszekálható CLM-mel diagnosztizált betegek kezelési stratégiájának kutatására szolgáló vizsgálatok közül csak néhány volt randomizált, kontrollos vizsgálat (3. táblázat), ami megnehezíti azt, hogy döntsenek az ebben a klinikai helyzetben alkalmazandó legjobb kezelési protokollról. A CELIM vizsgálatban, amely e vizsgálatok közül az egyik első volt, a technikailag nem reszekálható és/vagy 5 májmetasztázist mutató betegeket, akiket vagy FOL- FOX plusz cetuximabbal, vagy FOLFIRI plusz cetuximabbal kezeltek, kéthavonta értékelték reszekálhatóság szempontjából (176). Az összes betegnél elért terápiás válaszarány (RR) 62% volt, a KRAS 2. exon vad típusú betegséggel diagnosztizált betegek esetén pedig 70%. A két kezelési karban biztató módon a betegek 33%-a esett át a májmetasztázis R0 reszekcióján. Mivel azonban a vizsgálatban két különböző kemoterápiás kezelési protokollra való randomizáció történt, mindkettő cetuximabbal kombinációban, ezért nem vonható le következtetés sem a különböző kezelési intenzitások előnyére, sem bármelyik adott készítmény előnyére vonatkozóan. Még fontosabb, hogy két randomizált, II. fázisú vizsgálatban, amelyben nem reszekálható daganatos betegeket vizsgáltak, a kezelés intenzitásának növelése jobb

23 Az ESMO konszenzuson alapuló irányelvei az áttétes colorectalis rákban szenvedő betegek kezelésére 21 terápiás válaszarányhoz vezetett, ennek következtében nőtt az R0 reszekciók aránya, így javult a prognózis (177, 178). Az első ezek közül egy prospektív, randomizált, kínai vizsgálat volt, KRAS 2. exon vad típusú, májra korlátozódó betegséggel diagnosztizált 138 betegnél, ahol a terápiás válaszarány javulása a cetuximabot tartalmazó kombinációs kemoterápiás (FOLFIRI/mFOL- FOX6) karban az R0 reszekciós arány javulásával járt (177). A cetuximabot tartalmazó karban húsz beteg (29%), az önmagában adott kemoterápiás karban kilenc beteg (13%) vált alkalmassá a reszekcióra. Összesen a cetuximabkarban 18 betegen (26%), az önmagában adott kemoterápiás karban öt betegen (7%) végeztek R0 reszekciót. A bármely kezelési karban levő és májreszekción áteső betegeknél szignifikánsan hosszabb medián túlélési időt tapasztaltak, mint azoknál, akiknél nem végeztek reszekciót (a cetuximabkarban 46,4, illetve 25,7 hónap [P=0,007] az önmagában adott kemoterápiás karban 36,0, illetve 19,6 hónap [P=0,004]). A második vizsgálat az európai, multinacionális, nyílt, II. fázisú OLIVIA vizsgálat volt, amelyben a nem reszekálható májmetasztázissal diagnosztizált betegeket bevacizumab plusz FOLFOXIRI-re (n=41), vagy mfolfox6-ra (n=39) randomizálták (178). A teljes reszekciós arány (sorrendben) 61%, illetve 49%, az R0 reszekciós arány pedig 49%, illetve 23% volt. A tumort érintő, ezeknek megfelelő terápiás válaszarányok (sorrendben) 81%, illetve 62% voltak. Ebben a vizsgálatban a FOLFOXIRI plusz bevacizumab magasabb terápiás választ és reszekciós arányt mutatott az mfolfox6 plusz bevacizumabhoz képest a kezdetben nem reszekálható CLM-mel diagnosztizált betegeknél. Azonban, mivel a bevacizumabot mindkét karban használták és az intenzitás növelését egy harmadik kemoterápiás szer hozzáadásával érték el, a bevacizumab relatív értéke ebben az elrendezésben tisztázatlan marad, mivel ismert, hogy a FOLFOXIRI önmagában is magas terápiás válaszarányt ér el (179). E vizsgálatokból (176, 177, 180) származó, egyéb rendelkezésre álló adatok figyelembevétele egyértelműen azt mutatja, hogy mind a FOLFOX, mind a FOLFIRI aktív EGFR-inhibitorokkal kombinációban a RAS vad típusú daganattal élő betegeknél ebben a kezelési elrendezésben, míg a FOLFOXIRI plusz (vagy mínusz) bevacizumabról kimutatták, hogy jobb hatású a megfelelő FOLFOX vagy FOLFIRI kezelési protokolloknál és hatása független a rák RAS és BRAF mutációs státuszától (68, 178, 181, 182). A terápiás válaszarány retrospektív elemzését végző vizsgálatok (különösen májra korlátozódó áttétes betegeknél) és a megfelelő R0 reszekciós arányok további információkkal szolgálnak (44, 46, 183, 184), de körültekintően kell azokat kezelni. Az azonban egyértelműnek tűnik, hogy azok a kezelési protokollok, amelyek magas terápiás válaszarányt érnek el, előnyösek, és magasabb R0 reszekciós aránnyal járnak. Azok a standard kemoterápiás rezsimek, amelyeket a CRYSTAL, PRIME és OPUS vizsgálatokban alkalmaztak EGFR-t célzó monoklonális antitestekkel együtt, szemben a RAS vad típusú betegséggel diagnosztizált betegeknél csak önmagában alkalmazott kemoterápiával és a FOLFOXIRI plusz bevacizumab, szemben a kettős mfolfox6 plus bevacizumabbal standard kezelési lehetőségeknek tekintendők. A FIRE-3 (55) és CALGB (185) vizsgálatokból származó adatok ezen felül azt mutatták, hogy a citotoxikus doublet plusz cetuximab a RAS vad típusú betegeknél magasabb terápiás válaszaránnyal járt együtt a bevacizumabbal összehasonlítva, bár ez nem alakult magasabb reszekciós arányokká egyik vizsgálatban sem. Egyéb hatásossági (válaszadás) paraméterek szerepe A terápiás választ mérő új paraméterek, a korai tumorzsugorodás (early tumour shrinkage, ETS) és a terápiás válasz mélysége (depth of response, DpR) jöhetnek szóba, amelyek a terápiás választ jellemzik, de hasznosak lehetnek az mcrc-vel kezelt betegeknél a hosszú távú kimenetel előrejelzőiként is (186), különösen azoknál, akik EGFR antitest terápiát kapnak ( ), bár a legfrissebb adatok ezt egy triplet kemoterápiával kapcsolatban is kimutatták, amelyet doublet-tel hasonlítottak össze bevacizumabbal kombinációban (68, 190). A kezelés erősségét kutató vizsgálatokban (44, 46, 182, 191, 192) az intenzifikált terápiát kapó karban magasabb DpR és ETS arányokat, illetve magasabb terápiás válaszarányt figyeltek meg. A FIRE-3 és PEAK vizsgálatokban a DpR és az ETS arányai magasabbak voltak az EGFR-inhibitort tartalmazó kombinációkban (cetuximab, illetve panitumumab), mint a bevacizumabot tartalmazó kezelési rezsimekben (193, 194). A preoperatív kemoterápiát követő patológiai válasz szintén erős prognosztikai információt nyújt, és a jövőben stratifikációs paraméterként szolgálhat a további kezelési döntésekhez. A jelen időpontig nem állnak rendelkezésre randomizált vizsgálatokból származó, prospektív patológiai válasz adatok, ezért a patológiai válasz még nem alkalmazható döntéshozatali tényezőként. A maximális válaszig eltelt idő jellemzően ~12 16 hét (FIRE-3 vizsgálat terápiás válasz mélységének [DpR] elemzése) (193) a reszekálhatóság szempontjából borderline esetekben, amikor perioperatív terápiát alkalmaznak (2. ábra). A szakértői konszenzuskereső megbeszélés szerint a műtét előtti és utáni teljes terápiás időtartam nem lehet hosszabb 6 hónapnál. A folytatódó szisztémás kezelés, a konverzió utáni kezelés és a műtét szerepe nem világos. Az sem világos, hogy a monoklonális antitest terápiákat folytatni kell-e a reszekció után. Az intraarteriális kemoterápia és a kemoembolizáció magasabb terápiás válaszarányokat és R0 reszekciós arányokat ért el kis sorozatokban ( ),

24 22 3. ábra. Az oligometasztatikus betegséggel diagnosztizált betegek standard kezelési algoritmusa RFA: rádiófrekvenciás abláció (radiofrequency ablation), SBRT: sztereotaxiás ablatív radioterápia (stereotactic body radiation therapy); SIRT: szelektív belső sugárterápia (selective internal radiation therapy). és alkalmazható lehet arra, hogy nagyobb tumorok méretét zsugorítsák össze, hogy műtéti úton eltávolíthatók legyenek, de a kemoembolizációra vonatkozó adatok CRCből eredő májmetasztázisok esetén feltáró jellegűek. 13. ajánlás: Konverziós terápia A potenciálisan reszekálható betegeknél (ha a konverzió a cél) magas terápiás válaszarányhoz és/vagy a tumor méretének nagyméretű csökkenéséhez (zsugorodásához) vezető rezsim ajánlott [II, A]. Bizonytalan, hogy mi az alkalmazandó legjobb kombináció, mivel kifejezetten ezt csupán néhány vizsgálat kutatta: A RAS vad típusú betegséggel diagnosztizált betegeknél kettős citotoxikum plusz egy anti-egfr antitest tűnik a legjobb előny/kockázat arányú kezelésnek, bár a FOLFOXIRI plusz bevacizumab kombináció szintén megfontolható, és kisebb mértékben a kettős citotoxikum plusz bevacizumab is [II, A]. RAS-mutáns betegséggel diagnosztizált betegeknél: kettős citotoxikum plusz bevacizumab vagy FOLFOXIRI plusz bevacizumab [II, A]. A betegeket rendszeresen újra kell értékelni, hogy a reszekálható betegek túlkezelését elkerüljék, mivel a maximális terápiás választ legtöbben várhatóan a terápia hetében elérik. Kedvezőtlen/szokatlan helyen előforduló áttétek és a műtéttel vagy a nélkül alkalmazott ablációs kezelés szerepe Azokat a betegeket, akiknek a laesiói és azok előfordulási helye korlátozott, mindazonáltal nem sorolhatók a korlátozott kiterjedésű CLM-mel diagnosztizált betegek körébe, OMD-s betegeknek kell tekinteni, és a 3. ábrán bemutatott standard kezelési algoritmus szerint kell kezelni. Ezeknél a betegeknél a lokális ablációs technikák, például a rádiófrekvenciás abláció (RFA) vagy a krioabláció bizonyult megfelelőnek, illetve a precíziós radioterápia (SBRT) és kisebb mértékben a kemoembolizáció. Az ablatív terápiák eszköztárából (3. ábra) a legjobb eszközt ebben a körben az alábbiak alapján kell választani: az áttétek mérete és elhelyezkedése vagyis a hozzáférés a legjobb kezelési módszer alkalmazása szempontjából; az elért lokális kontroll mértéke (a lokális kontroll nagyobb a műtét esetén, mint más opcióknál); a technika invazivitása; a nem a tumorhoz kapcsolódó prognosztikai szempontok és a beteggel kapcsolatos tényezők, illetve a beteg preferenciái; egy adott ablációs kezelési módszer alkalmazásában helyben, rendelkezésre álló szakértelem; a beteg gyengeségének és várható élettartamának figyelembevétele. A legjobb, helyzethez igazított kezelési stratégia kiválasztásának e tényezők összességét figyelembe kell vennie az MDT kezelési döntéshozatalának részeként, a szisztémás kezelés megkezdése előtt, a legjobb terápiás válasz idején. A 3. ábrán körvonalazott kezelési megközelítés alkalmazása az MDT többszöri megbeszélését igényli egy adott beteg kezelési útvonalának időtartama alatt. Lokális és ablatív terápia alkalmazása OMD-vel diagnosztizált betegnél (nem kuratív célzattal) Az abláció kezelési célja viszonylag új elképzelés az mcrc-vel diagnosztizált betegek körében, és részét képezi az összes látható áttétes laesio kiirtásának megkísérlése a LAT eszköztár legjobb eszközével, szisztémás terápiával kombinációban. E stratégia átfogó célja nem szükségszerűen a beteg meggyógyítása, mivel e betegek prognózisa általában rossz a metasztázis kedvezőtlen elhelyezkedése és az érintett szervek száma miatt, amihez hozzájárulnak a lokális ablatív kezelések korlátai a műtéti reszekcióval összehasonlítva. Az összes látható góc teljes ablációja azonban lehetővé teheti a standard ellátás, a szisztémás terápia leállítását, egy (releváns) relapszus-/betegségmentes intervallum lehetőségével. A CLOCC vizsgálat, egy idő előtt leállított, randomizált, II. fázisú vizsgálat, kimutatta, hogy a nem reszekálható metasztázisok kombinált, műtéti és RFA-val történő kezelése a szisztémás terápiával együtt a teljes túlélés jelentős javulásával járhat (198).

25 Az ESMO konszenzuson alapuló irányelvei az áttétes colorectalis rákban szenvedő betegek kezelésére ajánlás: Ablációs technikák Annak ellenére, hogy nem áll rendelkezésre több prospektív adat, ez a stratégiai megközelítés tovább értékelendő és folytatandó a megfelelő betegeknél [II, B]. A lokális ablációs kezelések eszköztára Az eszköztár eszközeinek alkalmazásában a legfontosabb megkülönböztető jellemző a tumor elhelyezkedésén kívül az alkalmazott energia típusa. A jelenlegi technológiák eltérő méretkorlátokkal jellemezhető (pl. RFA és mások) invazív termális ablációból, az izolált laesiók ellen irányított konformális sugártechnikából, illetve mikrogyöngyökhöz kötött ittriummal végzett kemoembolizációból vagy radioembolizációból állnak. E technikák mindegyikének alkalmazása a májra korlátozódik a meglehetősen diffúz CLM kezelésében. Termális abláció Előrehaladott CLM-ben szenvedő betegeknél a termális abláció, például a rádiófrekvenciás abláció (RFA), gyakran nem alkalmazható az eljárásra jellemző ~3 cm-es méretkorlát miatt (199). A II. fázisú CLOCC vizsgálatban (kemoterápia RFA-val vagy a nélkül) (200) azonban a CLM-mel diagnosztizált betegek kezelésére alkalmazott, műtéti reszekcióval kombinált RFA mind a progressziómentes túlélés, mind a teljes túlélés javulására utalt (198). Jelentős mennyiségű adat áll rendelkezésre a termális abláció májreszekcióval kombinációban történő alkalmazására CLM-mel diagnosztizált betegek kezelésére akár kétszakaszos megközelítés részeként, akár ultrahangos irányítás segítségével intraoperatív módon végezve (201). A termális ablációs technikák hatásosnak bizonyltak a CRC-ből származó tüdőmetasztázisok ablációjában is. Az egyéves helyi tünetmentesség 88 92%-os, 3 évnél 77%-os RFA alkalmazása mellett (202, 203). A mortalitás és a jelentős szövődmények aránya akár csupán 1% is lehet, míg 1-es vagy 2-es fokú mellékhatások a kezelések legfeljebb 33%-ánál alakulnak ki (204, 205). Négy RFA és 23 műtéti vizsgálat friss metaanalízise azonban azt mutatta, hogy a CRC-ből származó tüdőmetasztázisokkal kapcsolatban jelenleg rendelkezésre álló adatok nem teszik lehetővé határozott következtetés levonását a műtét vagy az RFA alkalmazására vonatkozóan, bár a legtöbb bizonyíték azt támasztja alá, hogy a műtét a leghatásosabb kezelési opció (205). Sztereotaxiás ablatív test-radioterápia A CLM nagy konformális hipofrakcionált besugárzása (pl. SBRT, nagy dózisteljesítményű [HDR]-brachyterápia) a közlemények szerint magas lokális kontrollarányt ér el. A kiújulás kockázata korrelál a tumorméret növekedésével, illetve az alkalmazott besugárzási dózissal és frakcionálással (206, 207). Az SBRT és a HDR-brachyterápia az RFA-hoz ha sonló eredményeket ér el, a lokális tumor >80%-os kontrolljával a 12. hónapnál, a mérettől függően ( ). Emellett, bár a 2. fokú toxicitás akár a 70%-ot is elérheti, 3 fokú eseményeket nem jegyeztek fel több szériában sem. Az SBRT májban történő alkalmazását alátámasztó adatok szaporodnak öt olyan retrospektív ( ) és nyolc prospektív vizsgálat ( ) révén, amelyek különböző primer rákokból származó májmetasztázisok kezelésében alkalmazott SBRT-t vizsgáltak. Az SBRT-t sikeresen alkalmazták nem reszekálható zsigeri, tüdő- vagy májmetasztázisokkal diagnosztizált betegeknél is (223). Prospektív vizsgálatok fogják igazolni, hogy mely betegeknek válik leginkább előnyére az SBRT rövid kezelési időtartamával, kedvező általános toxicitási profiljával és azzal, hogy nem igényel felépülést. Az SBRT szisztémás terápiával való alkalmazását szintén vizsgálni kell prospektív módon. 15. ajánlás: Helyi ablációs technikák Csak nem reszekálható májmetasztázist vagy OMD-t mutató betegeknél a lokális ablációs technikák, mint amilyen a termális abláció vagy a magasan konformális besugárzási technikák (pl. SBRT, HDR-brachyterápia) mérlegelhetők. A döntést multidiszciplináris csoportnak kell meghoznia a helyi tapasztalatok, a tumor jellemzői és a beteg preferenciái alapján [IV, B]. Csak tüdőmetasztázisokat vagy a tüdőben megjelenő OMD-t mutató betegeknél az ablációs magasan konformális besugárzás vagy a termális abláció megfontolható, ha a reszekciót egyidejűleg fennálló betegség, a tüdő parenchyma reszekció mértéke vagy más tényezők korlátozzák [IV, B]. Az SBRT az oligometasztatikus colorectalis máj- és tüdőmetasztázisok biztonságos és keresztülvihető alternatív kezelése olyan betegeknél, akik nem alkalmasak műtétre vagy más ablációs kezelésre [IV, B]. RFA alkalmazható műtét mellett az összes látható áttétes hely kiirtása érdekében [II, B]. Kemoembolizáció A mai napig a CRC-ből származó májmetasztázisok kemoembolizációjára vonatkozó adatok főként különböző kezelési helyzetekben végzett megfigyeléses szériák ( ). Az összehasonlító adatok irinotekánalapú gyógyszerkibocsátó gyöngyökre korlátozódnak egy kisméretű, II. fázisú, korábban a szisztémás kemoterápiára előnyt mutató betegekből álló kohorszban (224), illetve az intraarteriális irinotekán szerepe olyan betegeknél, akik korábban intravénás irinotekánt kaptak, tisztázatlan. Számos kemoterápiás anyaggal töltött

26 24 részecskékkel (gyöngyökkel) végzett vizsgálat van folyamatban, szisztémás kezeléssel kombinációban és neoadjuváns elrendezésben is. Radioembolizáció A radioembolizáció (szelektív belső sugárterápia, SIRT) jellemzően a májartériába adott, gyantához vagy üvegrészecskékhez kapcsolt ittrium-90 egyszeri adásából áll, a terápiás hatás lényegében a besugárzásra korlátozódik. Olyan betegeknél, akiknek a májra korlátozódó át tétjük van, és sikertelenek náluk a rendelkezésre álló kemoterápiás opciók, az ittrium-90 gyanta-mikrogyöngyökkel végzett radioembolizáció egy kisméretű, randomizált, III. fázisú vizsgálat alapján igazoltan meghoszszabbította a májban lévő tumor progressziójáig eltelt időt (225). Nemrégiben egy randomizált, III. fázisú vizsgálat, amelyben első vonalbeli kezelés keretében alkalmazott kemoterápia kiegészítéseként adott gyanta-mikrogyöngyökkel végzett SIRT kezelést vizsgáltak, nem mutatott előnyt az átfogó progressziómentes túlélésben (a vizsgálat elsődleges végpontjaként), a teljes túlélésre vonatkozó adatok pedig még nem állnak rendelkezésre (SIRFLOX vizsgálat) (226). A májat érintő progresszióig eltelt idő (potenciálisan releváns) javulását mutatták ki azonban azoknál a betegeknél, akiket kemoterápiával plusz radioembolizációval együttesen kezeltek. Ebben a vizsgálatban a betegek körülbelül 45%-ánál volt az elsődleges tumor lokalizált, és körülbelül 40%-uknak volt extrahepaticus betegségük, ami arra utal, hogy a radioembolizáció leginkább a májra korlátozódó daganatban szenvedő betegek számára lehet előnyös. Az ittrium-90-nel kötött részecskék jelenleg szintén jó alternatívát jelenthetnek azoknak a betegeknek, akiknél reszekciót terveznek, de kis térfogatú maradék májszövettel rendelkeznek. Az yttrium-90-nel jelzett részecskék és a vena portae embolizáció illesztett páros elemzése az ittrium-90-nel jelzett részecskék kisebb, de még kifejezett előnyét mutatta a nem embolizált májszövet megnagyobbodása tekintetében, az azonos oldali tumor ittrium-90-nel kötött részecskékkel történő egyidejű kezelése után (227). 16. ajánlás: Embolizáció Azoknak a betegeknek, akiknek a májra korlátozódó betegségük van, és akiknél a rendelkezésre álló kemoterápiás lehetőségek sikertelenek Megfontolandó az ittrium-90 mikrogyöngyökkel végzett radioembolizáció [II, B]. A kemoembolizáció szintén megfontolható kezelési lehetőségként [IV, B]. A CLM radioembolizációja (és a kemoembolizációja) a korábbi kezelési vonalakban érdekes lehet konszolidációs kezelésként, de klinikai vizsgálatokra kell, hogy korlátozódjon. Citoreduktív műtét és HIPEC peritonealis metasztázisok Peritonealis metasztázisokkal diagnosztizált, válogatott betegeknél a teljes citoreduktív műtét és a HIPEC hoszszabb túlélést biztosíthat, ha tapasztalt, nagyobb központokban végzik (az eljárással járó viszonylag magas morbiditásra tekintettel) ( ). E multimodalitásos kezelés hatásossága a peritonealis disszemináció mértékétől függ, amelyet a peritonealis rák indexszel (peritoneal cancer index, PCI) pontoznak, amely egyben a legfontosabb prognosztikai faktor (231). Az ileum alsó szakaszának érintettsége negatív prognosztikai faktor. A citoreduktív műtét különösen hatásos olyan betegeknél, akiknél kis térfogatú peritonealis betegség áll fenn (gyakran ajánlanak <12 PCI-pontszámot), és nincs jele szisztémás betegségnek. A HIPEC CRC-ben szenvedő betegeknél történő alkalmazásának standardizálására vonatkozó ajánlásokkal (232) és az oxaliplatin HIPAC céljára való, mitomycin C-vel szembeni értékelésével (233) a citoreduktív műtét és a HIPEC hamarosan a colorectalis primer daganatból származó peritonealis áttétekkel diagnosztizált betegek standard kezelési módjává válik. 17. ajánlás: Citoreduktív műtét és HIPEC A teljes citoreduktív műtét és HIPEC mérlegelhető olyan betegeknél, akiknél limitált peritonealis érintettség van, olyan központokban, amelyek nagy tapasztalattal rendelkeznek a HIPEC alkalmazásában [III, B]. Az áttétes betegség kezelése Egy (esetleges) kezelési cél és stratégia meghatározása fontos a multimodális kezelési megközelítés kezdeti integrációja és a szisztémás kezelési stratégia (első vonalbeli és későbbi vonalbeli) kiválasztása szempontjából egyaránt a folytonos ellátás részeként. A kezelési cél meghatározásában releváns tényezők: a tumorhoz és a betegséghez kapcsolódó jellemzők, például klinikai kép és a tumor biológiájának sajátosságai (pl. a májra és/vagy tüdőre korlátozódó metasztázisok, a progresszió dinamikája, tünetek, illetve prognosztikai molekuláris vagy biokémiai markerek); a beteghez kapcsolódó tényezők (komorbiditás, társadalmi-gazdasági tényezők és a beteg elvárásai, reményei); a kezeléshez kapcsolódó tényezők, például toxicitás (4. táblázat). Klasszikus mcrc-ben szenvedő beteg jellemzően ~30 hónapos teljes túlélést érhet el multidiszciplináris csoport által irányított folytonos ellátás eredménye-

27 Az ESMO konszenzuson alapuló irányelvei az áttétes colorectalis rákban szenvedő betegek kezelésére táblázat. Az első vonalbeli kezelés vezető tényezői A tumor jellemzői A beteg jellemzői A kezelés jellemzői Klinikai kép: Tumor tömege Tumor elhelyezkedése Életkor Toxicitási profil Tumor biológiája Performance státusz A kezelés alkalmazásának rugalmassága RAS mutációs státusz Szervi funkció Társadalmi-gazdasági tényezők BRAF mutációs státusz Komorbiditások, a beteg attitűdje, elvárásai és preferenciái Életminőség 5. táblázat. Korábbi ESMO csoportok az áttétes CRC-ben szenvedő alkalmas betegek kezelésének stratifikálásához (3) Klinikai kép 0. csoport Reszekálható Egyértelműen reszekálható R0 máj-és/vagy tüdődaganat 1. csoport Potenciálisan reszekálható Nem reszekálható, májra/ tüdőre korlátozódó betegség, amely reszekálhatóvá válhat, a konverziós kezelésre adott választ követően 2. csoport Nem reszekálható Több áttét/hely Tumorhoz kapcsolódó tünetek Képes ellenállni az intenzív terápiának Kezelési cél Gyógyulás (NED) Maximális tumorzsugorodás Klinikailag releváns tumor-zsugorodás Betegségkontroll A kezelés intenzitása 3 csoport Nem reszekálható Tünetmentes Több metasztázis Nem alkalmas intenzív terápiára Soha nem eshet át reszekción Gyenge komorbiditásokkal A tumorprogresszió megállítása/ lassítása Tumorzsugorodás kevésbé releváns A tolerálhatóság a legrelevánsabb Műtét Intenzív kezelési megközelítés Kevésbé intenzív kezelési megközelítés Azonnali műtét kemoterápia nélkül vagy közepesen intenzív (FOLFOX) peri operatív kemoterápiával Kezdő, legaktívabb kombinációs rezsim Kezdő aktív kombináció (legalább kettős kemoterápia) A beteg preferenciája alapján korábbi kiválasztott kezelés Sorozatos megközelítés (egyetlen hatóanyaggal vagy alacsony toxicitású kettős hatóanyaggal kezdés) a FOLFOX kivétel CRC: colorectalis rák (colorectal cancer); FOLFOX: infúzióban adott 5-fluorouracil, leukovorin, oxaliplatin; NED: nincs bizonyított betegség (no evidence of disease). ként. Példa egy jellegzetes folytonos ellátási kezelési sorozatra: körülbelül 4 6 hónap első vonalbeli indukciós terápia; 4 6 ( 8) hónapos fenntartó terápia vagy nincs kezelés az első vonalbeli kezelést követő reszekció és/ vagy abláció után; körülbelül 3 hónap újbóli indukció (vagy kezelés a progresszión túl); 5 7 hónap második vonalbeli terápia; kezelési szünet a következő kezelési vonal megkezdése előtt; körülbelül 3 hónap harmadik vonalbeli terápia; esetlegesen egy negyedik vonal (RAS vad típusú betegséggel élőknél); néhány hónap a kezdeti indukciós kezelés vagy első vonalbeli terápia újbóli adására csak a legjobb támogató kezelés néhány hónapig. A terápiás stratégia meghatározása Az egyes beteg számára az optimális terápiás stratégia meghatározása klinikai vizsgálat, vérvétel, a máj- és vesefunkciós paraméterek meghatározása, a tumormarkerek mérése (a legrelevánsabb a karcinoembrionális antigén (carcinoembryonic antigen, CEA) szint), hasi és mellkasi CT/MR-vizsgálat és a beteg általános daganattól független klinikai állapotának (egészségének) értékelése után következik. A beteg általános kondíciója és teljesítménystátusza a kemoterápia erős prognosztikai és prediktív faktora. Azzal, hogy a beteget jó állapotúnak vagy gyengének sorolják-e be, meghatározzák, hogy intenzívebb (2 vagy 3 citosztatikus szer kombinációja biológiai kezeléssel) vagy kevésbé intenzív kezelési megközelítést rendelnek-e hozzá. A kezelés kiválasztásának klasszikus vezető tényezői a tumor, a beteg és a kezelés jellemzői, ahogy az a 4. táblázatban látható. Korábban az mcrc-vel diagnosztizált jó állapotú betegeket az előző ESMO konszenzuson alapuló irányelvek szerint négy csoportba (0, 1, 2 és 3) sorolták be a stratégiai kezelési megközelítések meghatározása érdekében (5. táblázat) (3, 5). Azt, hogy a betegnek kezdetben reszekálható vagy kezdetben nem reszekálható áttétes betegsége van-e,

28 26 6. táblázat. Revideált ESMO csoportok a kezelés aszerint történő stratifikálására, hogy a beteg jó állapotú vagy gyenge -e A betegek osztályozása Jó állapotú betegek 1. csoport 2. csoport Gyenge betegek Klinikai kép A) Konverzió és a NED elérése Tünetmentes betegek Legjobb támogató kezelés B) Küszöbön álló klinikai veszély, küszöbön álló szervi diszfunkció és súlyos (betegséggel összefüggő) tünetek Nincs küszöbön álló klinikai veszély. A reszekció nem opció A kezelést meghatározó biomarker: RAS wt, RAS mt, BRAF mt betegalcsoportok A kezelést meghatározó biomarker: RAS wt, RAS mt, BRAF mt betegalcsoportok Kezelési cél A) Citoredukció, amelyet R0 reszekció követ; LAT-tal elért NED A betegség kontrollja és így hosszabb túlélés Palliatív B) A tünetek javulása, így a gyors romlás elkerülése és hosszabb túlélés LAT: lokális és ablációs kezelés (local and ablative therapy); mt: mutáns; NED: nincs bizonyított betegség (no evidence of disease); wt: vad típus a multidiszciplináris csoport első ülésén el kell dönteni. A kezdetben reszekálható áttétes betegségben szenvedő betegeket azonnali reszekcióra vagy perioperatív kemoterápiára kell irányítani a teljes R0 reszekció és/vagy olyan állapot elérésének céljával, amelyben a beteg másik ablációs kezeléssel (LAT) kezelhető. OMD-vel diagnosztizált betegek esetén a cél az lenne, hogy olyan állapotot érjenek el, amelyben nincs bizonyított betegség, ahogy azt korábban meghatároztuk. mcrc-ben szenvedő, jó állapotú betegeknél azonban, akiknél a metasztázisok kezdetben nem reszekálhatóak, egyre nyilvánvalóbbá válik az, hogy az eredeti 1. és 2. ESMO csoportok egyre kevésbé körvonalazódnak, és a kezelési stratégiák egyre kevésbé szigorúak (lásd az 5. táblázat szürkével árnyékolt részét). Valójában két klinikailag releváns kategória van kialakulóban az olyan, jó állapotú CRC-s betegek szisztémás kezelésére, akiknél a metasztázisos betegség a beteg jelentkezésekor nem reszekálható: A. 1) Azok, akiknél az intenzív kezelés megfelelő a citoredukció (a tumor zsugorodása) és a reszekálható tumorrá való konverzió céljával, illetve 2) azok, akiknek intenzív kezelésre van szükségük, bár soha nem fogják elérni a reszekciót vagy a LAT kezelést, de a tumor tömegének gyors csökkentése szükséges küszöbön álló klinikai veszély, szervi diszfunkció vagy súlyos tünetek miatt. B. Azok, akiknél nincs szükség intenzív kezelésre, és ahol a cél a betegség kontrollálása. A LAT alkalmazása az OMD kontextusában és az indukciós kemoterápiát követő LAT sorozat (további szisztémás kezelés nélkül) is mérlegelhető előre meghatározott kezelési sorozatként. Az ilyen betegeket a fenti A1 csoportba tartozónak kell tekinteni. Mindkét kategória betegeinél a betegség RAS- és BRAF-mutációs státuszának ismeretét a kezelési stratégiák további finomítására használják (6. táblázat). Szisztémás terápiás lehetőségek az első vonalbeli kezelésben Az első vonalbeli kemoterápiás kezelés gerincét az irinotekán vagy oxaliplatin és a fluoropirimidin (intravénás 5-FU vagy orális kapecitabin) különböző kombinációja és adagolási módja alkotja (5). A fluoropirimidinnel és oxaliplatinnal vagy irinotekánnal végzett kombinációs kemoterápia (FOLFOX vagy FOLFIRI) magasabb terápiás válaszarányt és hosszabb progressziómentes és (részben) teljes túlélési időt biztosít, mint az önmagában alkalmazott fluoropirimidin (5-FU/ leukovorin) [I, B] (234, 235). Az 5-FU/leukovorinnal végzett infúziós rezsimek (234, 235) általában kevésbé toxikusak, mint a bólus adagolási mód (236, 237), és alkalmazásuk előnyben részesítendő. Az orális fluoropirimidin kapecitabin az önmagában (238) vagy az oxaliplatinnal kombinációban alkalmazott (239) 5-FU/ leukovorin alternatívájaként használható. A kapecitabint ritkábban alkalmazzák irinotekánnal kombinációban, amiatt a kezdeti aggály miatt, hogy toxikusabb, mint a FOLFIRI (240, 241). Az eredmények azonban ellentmondásosak (242, 243). A bevacizumab (anti- VEGF), illetve a cetuximab és panitumumab (anti-eg- FR) monoklonális antitestekről kimutatták, hogy javítják az mcrc-vel kezelt betegek klinikai kimenetét, ha az első vonalbeli elrendezésben kombinációs kemoterápiás rezsimmel együtt adják azokat [I, B] (43 46, 48 50, 101, 244, 245). Egy olasz vizsgálat (181) kimutatta, hogy a FOLFOXIRI hármas kombinációs kemoterápiás rezsim hatásosabb a FOLFIRI-nél. A FOLFOXIRI plusz bevacizumab szintén hatásosabbnak bizonyult mind a FOLFIRI plusz bevacizumab, vagy a FOLFOX6 plusz bevacizumab (68, 178, 182). A hármas citotoxikumnak a kettős citotoxikumhoz

29 Az ESMO konszenzuson alapuló irányelvei az áttétes colorectalis rákban szenvedő betegek kezelésére 27 képest hatásosabb voltát azonban nem igazolták az összes vizsgálatban (246). A bevacizumab hozzáadása a hármas kombinációhoz szintén bizonytalan. Így az mcrc-vel diagnosztizált betegek kezelésének kemoterápiás lehetőségei az első vonalbeli kezelésben jellemzően (a legtöbb betegnél) kettős citotoxikum, például FOLFOX, CAPOX vagy FOLFIRI, vagy esetleg nagyon válogatott betegeknél a hármas citotoxikum FOLFOXIRI; illetve olyan tünetmentes, elsődlegesen nem reszekálható metasztázisokkal diagnosztizált, válogatott betegeknél, akik valószínűleg alkalmasak több kezelési vonalra, és nem terveznek náluk kombinációs kemoterápiát, fluoropirimidin monoterápia. Anti-VEGF terápia A bevacizumab monoklonális antitestről, amely megköti a keringő VEGF-A-t, kimutatták, hogy növeli az aktivitást (vagy a terápiás válaszarányt, a progressziómentes túlélést és/vagy a teljes túlélést) a bolus 5-FU/ leukovorin/irinotekán kombinációval, illetve 5-FU/leukovorin kombinációval vagy önmagában adott kapecitabinnal az első vonalbeli setting-ben [I, B] (244, ). A fluoropirimidinnel plusz oxaliplatinnal kombinációban adott bevacizumabról kimutatták, hogy egy nagy, III. fázisú vizsgálatban, első vonalbeli kezelésben növelte a progressziómentes túlélést, de a terápiás válaszarányt vagy a teljes túlélést nem [I, B] (245). Kisebb, randomizált vizsgálatok azonban, amelyek a FOLFOX vagy FOLFIRI kezeléshez adott bevacizumabot értékelték, nem tudtak igazolni jobb kimeneteleket (250, 251), ami valamennyire ellentmond a randomizált vizsgálatok ös szehasonlításából származó eredményeknek. Ezekben a két alapvető kemoterápiás kezelést plusz bevacizumabot, illetve a két kemoterápiás kezelést hasonlították össze (242, 252); a CALGB vizsgálatból származó adatokban a vizsgáló döntése alapján végzett besorolás nem vezetett a kemoterápiás kezelések közti különbséghez (185), és a csaknem 5000 beteggel végzett, nagy megfigyeléses vizsgálatok adataiban sem figyeltek meg különbséget a kemoterápiás rezsimek között (253, 254). A FOLFOXIRI bevacizumabbal kombinációban szintén a terápiás válaszarány és a progressziómentes túlélés növekedését mutatta a FOLFIRI plusz bevacizumabbal összehasonlítva (68), illetve az egyik leghosszabb medián teljes túlélést hozta, amit ebben a klinikai settingben feljegyeztek, de ez erősen válogatott betegekre korlátozódott. A bevacizumab hozzáadása ehhez a citotoxikus kombinációhoz ennek a vizsgálatnak mindkét karjában bizonytalan, mert azt nem vizsgálták. A bevacizumab alkalmazását általában bármely citotoxikus hatóanyaggal kombinációban vagy citotoxikus hatóanyagok bármely kombinációjában folytatják a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig (5). Jelenleg nincs a bevacizumabra validált prediktív marker. Anti-EGFR terápia A cetuximab és panitumumab EGFR-antitestek különböző kombinációkban aktívak, akár önmagukban vagy citotoxikumokkal kombinációban, de csak olyan betegeknél, akiknél a tumor nem tartalmaz RAS-mutációt. Kimutatták, hogy a tumorok RAS-mutációs elemzésének kiterjesztése a KRAS 3. és 4. exon, illetve a NRAS 2., 3. és 4. exon mutációinak kimutatására hatásosabban jelzi előre, hogy valószínűleg mely betegek nem fognak reagálni (negatív prediktív faktor), illetve mely betegeknél lehet káros az EGFR antitest-terápia, mint a KRAS 2. exon elemzés. Így a tumor RAS mutációs státusza negatív prediktív marker az EGFR monoklonális antitest terápiákkal végzett kezelés kimenetelére vonatkozóan [II, B] és ahogy azt korábban megállapítottuk (4. ajánlás), a beteg tumora kiterjesztett RAS-mutációs státuszának ismerete ezért a cetuximab vagy panitumumab alkalmazásának előfeltétele, ahogy azt az Európai Gyógyszerügynökség rendelkezése előírta (255, 256). A kiterjesztett RAS-elemzést a diagnosztizáláskor kell elvégezni annak meghatározása érdekében, hogy az EGFR antitest terápiák valószínűleg járnak-e klinikai előnnyel. Emellett egyre több a bizonyíték a mellett, hogy a BRAF mutáció előrejelzi azt, hogy a későbbi kezelési vonalakban monoterápiaként alkalmazott, EGFR-t célzó monoklonális antitestek nem járnak előnnyel (64, 65). Citotoxikus hatóanyagokkal kombinációban betöltött szerepét azonban nem állapították meg (44). A cetuximabról kimutatták, hogy javítja a terápiás válaszarányt és a medián progressziómentes túlélés és teljes túlélés arányát az első vonalbeli kezelésben, FOL- FIRI-vel kombinációban az önmagában alkalmazott FOLFIRI-vel összehasonlítva RAS vad típusú tumorral diagnosztizált mcrc-s betegeknél (43, 44, 49) [I, B]. A cetuximab és a panitumumab egyaránt növeli a kettős citotoxikum FOLFOX aktivitását RAS vad típusú tumorral diagnosztizált mcrc-s betegeknél (38, 45, 46, 48, 50, 183). Ezzel szemben azonban az EGFR antitestek olyan oxaliplatin alapú kombinációkhoz való hozzáadása, amelyekben nem infúzióban adott fluoropirimidineket alkalmaztak, nem eredményezett semmilyen előnyt (38, 61). A biológiai hatóanyagok általában az mcrc-vel diagnosztizált betegek első vonalbeli kezelésében javallottak, kivéve, ha nem ellenjavallottak például csökkent szervműködés, gyenge teljesítménystátusz vagy cardiovascularis elégtelenség miatt. Kapecitabin alapú terápia nem alkalmazható EGFR antitest terápiákkal kombinációban (38). 18. ajánlás: Első vonalbeli szisztémás terápiás kombinációk az alkalmazott célzott hatóanyag szerint A legtöbb betegnél az első vonalbeli kezelésben biológiai hatóanyagok (célzott hatóanyagok) javasoltak, hacsak nincs egyéb okú ellenjavallat [I, A].

30 28 A VEGF-antitest bevacizumabot a következőkkel kombinációban kell alkalmazni: a FOLFOX/CAPOX/FOLFIRI kettős citotoxikumokkal; a FOLFOXIRI hármas citotoxikumokat válogatott, jó állapotban lévő és motivált betegek esetén, akiknél a citoredukció (a tumor zsugorodása) a cél és esetleg olyan jó állapotban lévő betegeknél is, akiknek BRAF-mutációt mutató tumoruk van [II, B], fluoropirimidin monoterápia olyan betegeknél, akik nem tudják tolerálni az agresszív kezelést [I, B]. EGFR-antitestek a következőkkel kombinációban alkalmazandók: FOLFOX/FOLFIRI [I, A], kapecitabin-alapú és bolus 5-FU-alapú rezsimek nem kombinálhatók EGFR antitestekkel [I, E]. Mérlegelni kell azt az egyértelmű evidenciát is, hogy a betegeknek a kezelésük során, ha csak lehetséges, meg kell kapniuk mindhárom, rendelkezésre álló citotoxikus hatóanyagot (fluoropirimidin, oxaliplatin és irinotekán), és valamennyi célzott kezelést (anti-vegf, és RAS vad típusú betegség esetén anti-egfr) (257, 258), bár az optimális sorrend még tisztázandó. A mai napig nincs egyértelmű bizonyíték arra, hogy a biológiai hatóanyagok valamelyik osztálya hatásosabb lenne a másiknál (a bevacizumab az EGFR-antitest terápiákkal szemben) a RAS vad típusú mcrc-vel diagnosztizált betegek első vonalbeli kezelésében, bár az EGFR-antitesttel való kombináció jobb terápiás válaszarányhoz vezetett mindkét III. fázisú vizsgálatban, illetve jobb teljes túléléshez a FIRE 3 vizsgálatban, de a CALGB vizsgálatban nem. A progressziómentes túlélés azonos volt a bevacizumab- és a cetuximabtartalmú kombinációknál mindkét III. fázisú vizsgálatban (55, 193, 259, 260). Emellett, bár a kezelési cél a betegség lefolyásától függően változó, a szándék az kell, hogy legyen, hogy a jó állapotú betegek 70 80%-a kapjon második vonalbeli terápiát, és 50 60%-uk harmadik vonalbeli terápiát. A kezelés leállítása és a fenntartó terápia koncepciója Korábban a klinikai vizsgálatok rutinja a betegek kemoterápiájának folytatása volt a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitásig. Az ezt a megközelítést alkalmazó klinikai vizsgálatok, illetve a mindennapi gyakorlat során észlelt klinikai megfigyelések azonban jelezték a folytatódó citotoxikus terápia veszélyeit, különösen az oxaliplatintartalmú terápiáét, mivel a kumulatív toxicitás gyakran a klinikai progresszió előtt bekövetkezik. Ennek eredményeként számos klinikai vizsgálatban kutatták a leállítást és/vagy szakaszos kombinációs kemoterápiát/fenntartó stratégiákat, azzal az eredménnyel, hogy ezek a megközelítések előnyös kezelési lehetőséget nyújtanak olyan betegek számára, akik reagálnak a kezelésre, vagy betegségük stabil. A korai UK MRC CR06 vizsgálatba olyan betegeket randomizáltak, akik vagy objektív terápiás választ vagy stabil betegséget mutattak 3 hónappal az egy hatóanyagos fluoropirimidin terápiát követően, hogy folytassák kemoterápiával, vagy tartsanak szünetet, és a kemoterápiát tartsák meg a betegség progressziójának esetére (261). Nem figyeltek meg egyértelmű eltérést a teljes túlélésben a két kezelési kar között, a kockázati arány 0,87 volt az intermittáló terápia javára. Azóta az intermittáló kombinációs kemoterápia alkalmazását számos klinikai vizsgálatban kutatták. A GISCAD vizsgálat kimutatta, hogy a FOLFIRI-vel végzett intermittáló kezelés a folyamatos kezeléssel összehasonlítva nem csökkentette a kezelés hatásosságát (262). Az OPTIMOX-1 vizsgálat a progresszióig (vagy elfogadhatatlan toxicitásig) adott FOLFOX4-re vagy (magasabb dózis oxaliplatin alkalmazásával) FOLFOX7-re randomizálta a betegeket hat ciklusra, amelyet követően azok a betegek, akiknek a betegsége reagált a kezelésre, 5-FU fenntartó kezeléssel folytatták úgy, hogy az oxaliplatint csak a betegség progressziója esetén vezették be újra (263). Nem figyeltek meg különbséget a progressziómentes túlélés vagy a teljes túlélés időtartamában, amit annak jeleként értelmeztek, hogy az oxaliplatinmentes intervallumok nem rövidítették meg a túlélési időt. A randomizált OPTIMOX-2 és az UK MRC COIN vizsgálatok ezt követően a fenntartó 5-FU nélküli kezelési szüneteket vizsgálták (264, 265). Egyik vizsgálatban sem lehetett kizárni a kezelés nélküli időszakoknak tulajdonítható, kisebb hátrányokkal járó káros hatásokat, de ezek kismértékűek voltak, valószínűleg a kemoterápia rövid indukciós fázisa miatt. A közelmúltban tovább finomodott a kezelés megszakításának fogalma. Több mint 1000 beteget érintő randomizált vizsgálatok kutatták a fenntartó kezelés mint a kezelési stratégia külön szakaszának elképzelését, illetve a folyamatos ellátást ( ). Az ezekből, a randomizált, II/III. fázisú vizsgálatokból származó adatok, amelyek a fenntartó terápiát biológiai hatóanyagokkal hasonlították össze kemoterápia-mentes intervallummal végzett kemoterápiával vagy a nélkül (265, ), azt mutatták, hogy a legjobb hatással a bármilyen fluoropirimidin plusz bevacizumab rendelkezik az időközi progressziómentes túlélés, illetve a jobb túlélés felé mutató tendencia szempontjából. Emellett, bár a Nordic-csoport vizsgálata nem mutatott a bevacizumab és az erlotinib kombinációjából eredő előnyöket (272), a DREAM vizsgálat a bevacizumabbal plusz erlotinibbel végzett fenntartó stratégia jelentős előnyét mutatta ki a teljes túlélésben (266). Ezt a kombinációt azonban nem tekintik standard kezelésnek a DREAM vizsgálat viszonylag kis mérete és az erlotinib mcrc-ben mutatott hatásának hiánya miatt (266). Jelenleg a fenntartó stratégiák csökkentéséből eredő eltérő megközelítések integrációját (266, 272) a klinikai vizsgálatokra kell fenntartani. Így az indukciós kezelést követően egy aktív fenntartó kezelés tűnik egy lehetőségnek, különösen oxa-

31 Az ESMO konszenzuson alapuló irányelvei az áttétes colorectalis rákban szenvedő betegek kezelésére 29 liplatinalapú kemoterápiával kezelt betegeknél, mivel ez lehetővé teszi a kezdetben választott szisztémás terápiás kombináció korai és közvetlen, előre tervezett leállítását. A fluoropirimidin/oxaliplatinnal és bevacizumabbal végzett indukciót követő optimális fenntartó kezelés lehet egy fluoropirimidin (kapecitabin) plusz bevacizumab kombináció, ahogy azt a CAIRO3 és AIO 0207 vizsgálatok kimutatták (268, 270) [I, B], és ez mérlegelhető olyan betegeknél is, akik kezdeti FOLFO- XIRI plusz vagy mínusz bevacizumab terápiát kaptak (182, 273). A jövőbeni kihívás annak meghatározása, hogy melyik kezelést mely betegeknél kell csökkenteni és mely betegeknél állítható le teljesen. EGFR-antitest terápiákat magában foglaló fenntartó stratégiákról nagyon korlátozott és előzetes adatok léteznek csak, amelyek nem teszik lehetővé következtetések levonását (61, 266, 267, 274). Az első vonalban FOLFIRI-t kapó betegeknél nem tisztázott az indukciós terápia optimális időtartama; a FOLFIRI indukciós terápia folytatása legalább addig javasolt, amíg a tumor zsugorodása tart, vagy amíg a stabil betegség fenntartható és a kezelés tolerálható marad. A folyamat lényeges része a kezelési stratégia testre szabása a beteggel folytatott megbeszélést követően, és magába kell, hogy foglalja az előrelátható túlélési idő, a rák tüneteitől mentesen eltelő idő, a mellékhatásmentesen és a kezelés korlátaitól mentesen eltelő idő, valamint a karrierre és a családi életre gyakorolt hatás (társadalmi és anyagi) megbeszélését. Fontos elismerni azt, hogy a fenntartó kezelés megbeszélése felveti az első vonalbeli terápia idejének előre tervezett rövidülését, amelyet egy jól meghatározott kezelési algoritmus követ. Magukat a kezelési szüneteket azonban mint a kezelés korlátozott időre szóló, hosszabb szüneteltetését bármilyen beteggel meg lehet beszélni, akiknél a betegség fájdalommentes és tünetmentes. Bármely betegnél a kezdetben sikeres indukciós rezsim újbóli bevezetése kezelési lehetőségként megfontolandó akár a fenntartó kezelést követően, akár a terápiás folyamat későbbi stádiumában. 19. ajánlás: Fenntartó kezelés Az indukciós terápiaként FOLFOX vagy CAPOX plusz bevacizumab alapú terápiát kapó betegeknél 6 ciklus CAPOX vagy 8 ciklus FOLFOX után mérlegelni kell a fenntartó terápiát. Az optimális fenntartó kezelés egy fluoropirimidin plusz bevacizumab kombinációja. A monoterápiaként adott bevacizumab nem javasolt [I, B]. A FOLFIRI-t kapó betegek folytathatják az indukciós terápiát, legalább addig, amíg a tumor zsugorodása folytatódik és a kezelés tolerálható [V, B]. FOLFOXIRI plusz vagy mínusz bevacizumab kezdeti terápiát kapó betegeknél egy fluoropirimidin plusz bevacizumab mérlegelhető fenntartó terápiaként (ahogy történt a FOLFOXIRI-t vizsgáló döntő vizsgálatokban). Egy hatóanyagú fluoropirimidin plusz bevacizumabbal végzett kezdeti terápiát kapó betegeknél fenn kell tartani az indukciós terápiát [V, A]. A kezelés testreszabása és megbeszélése nélkülözhetetlen [V, A]. A progresszió első radiológiai vagy tünetekkel járó jeleire a kezdeti indukciós terápiát vagy második vonalbeli kezelést újra kell kezdeni. Ha második vonalbeli terápiát választanak, a kezdeti indukciós kezelés újbóli bevezetésének a teljes kezelési stratégia részét kell képeznie, amíg nincs jelen releváns maradék toxicitás [III, B]. Második vonal A második vonalbeli terápia annak a terápiának a meghatározása, amelyet attól az időponttól kell adni, amikor az első kemoterápiás kezelést módosítani kell, főként az első vonalbeli stratégia sikertelenségét követően és a lehető legtöbb betegnek fel kell ajánlani. A második vonalbeli terápiát rendes esetben azoknak a betegeknek ajánlják fel, akik jó teljesítménystátuszt és megfelelő szervműködést mutatnak, és megválasztása függ az első vonalbeli terápia fajtájától. Az oxaliplatinnal és irinotekánnal végzett második vonalbeli terápia ismerten hatásosabb a legjobb szupportív kezelésnél és az 5-FU kezelésnél ( ). Olyan betegeknél, akiknél a kezdetben alkalmazott kemoterápia sikertelen, azt módosítani kell (5). Az 5-FU/leukovorin sikertelenségét követően azokat a betegeket, akik tolerálják, át kell állítani egy irinotekánt vagy oxaliplatint tartalmazó kombinációs kemoterápiára, például FOLFIRI-re, FOLFOX-ra vagy esetleg irinotekánra/oxaliplatinra ( ). Azoknak a betegeknek, akik kezdetben FOLFIRI-t kapnak, FOLFOX-ot kell kapniuk, azoknak a betegeknek pedig, akik kezdetben FOLFOX-ot kapnak, egy irinotekánt tartalmazó kombinációt, ha lehet, FOLFIRI-t kell kapniuk. E stratégia hatásosságának korai bizonyítékát adta egy Tournigand és munkatársai (281) által végzett vizsgálat. Emellett, ahogy azt korábban is leszögeztük, a beteg kezelésének folyamán mindhárom citotoxikummal (fluoropirimidin, irinotekán és oxaliplatin) végzett kezeléshez hosszabb túlélés társul (257, 258). A jelenlegi kezelési stratégiák mérlegelésekor azonban a biológiai hatóanyagokat és a prediktív markereket (pl. a tumor RAS-mutációs státusza az EGFR antitest-terápia esetén) szintén figyelembe kell venni, ami összetettebbé teszi a döntéshozatalt. Ha a bevacizumabot nem alkalmazták biológiai hatóanyagként az első vonalban, mérlegelni kell a második vonalban, mivel a FOLFOX plusz bevacizumabról egy III. fázisú vizsgálatban (282) kimutatták, hogy az önmagában alkalmazott FOLFOX-hoz képest javítja a teljes túl-

32 30 élést és ezt az eredményt a következő vizsgálatok megerősítették ( ). A randomizált, III. fázisú TML vizsgálatból (283), illetve a BEBYP vizsgálatból (286) származó adatok azt mutatták, hogy a bevaciumab kezelés folytatása a második vonalbeli kemoterápiával előnyére válik azoknak a betegeknek, akiket korábban bevacizumabbal kezeltek, ami arra utal, hogy az első vonalban bevacizumabbal kezelt betegeknek előnyös lehet az a következő terápia, amely a VEGF-t célozza meg. Az aflibercept antiangiogén fúziós proteinről kimutatták, hogy túlélési előnyt biztosít, ha FOLFIRI-hez adják, a FOLFIRI plusz placebóval összehasonlítva olyan betegeknél, akiknek betegsége korábban progrediált egy korábbi, oxaliplatintartalmú kezelési terv mellett (287). Előnyt közöltek azoknál az aflibercepttel kezelt betegeknél is, akik korábban bevacizumab terápiában részesültek (288). Nemrégiben a teljes túlélésre vonatkozó előnyt közöltek a ramucirumab anti-vegfr2 antitesttel kapcsolatban, szintén FOLFIRI-vel kombinációban második vonalbeli kezelésként egy fluoro piri mi dinnel, oxaliplatinnal és bevacizumabbal végzett első vonalbeli kezelést követően (289). Összesen négy vizsgálat közölt túlélésjavulást egy antiangiogén vegyület hozzáadásával, függetlenül, hogy milyen első vonalbeli kezelés történt (282, 283, 287, 289). Mindkét EGFR antitest, a cebuximab és a panitu mumab is növelte a terápiás válaszarányt és a progressziómentes túlélést, de a teljes túlélést nem, ha irinotekánt tartalmazó terápiával kombinálták a második vonalbeli kezelési elrendezésben (47, 65, 290) és megfontolhatók, ha nem használták korábban a RAS vad típusú betegséggel diagnosztizált beteg kezelésében. Általában azonban hasonló relatív előny tapasztalható a második vonallal összehasonlítva, ha a cetuximabot (és a panitumumabot) későbbi kezelési vonalakban alkalmazzák, amit egy nemrégiben végzett randomizált vizsgálat megerősített (291). Nem végeztek olyan III. fázisú vizsgálatokat, amelyek a rendelkezésre álló különböző biológiai hatóanyagokat hasonlították össze kifejezetten olyan betegeknél, akik első vonalbeli bevacizumabot tartalmazó kezelés mellett gyorsan progrediáltak (PFS <3 4 hónap). A bevacizumab-, az aflibercept- és a ramucirumabvizsgálatok (283, 287, 289) bevonási kritériumaira tekintettel az aflibercept és a ramucirumab mérlegelhető RAS-mutáns vagy nem besorolt tumorban szenvedő betegek kezelésénél, illetve az EGFR-inhibitorok a RAS vad típusú betegségben szenvedő betegeknél, különösen ha magasabb terápiás válaszarány kívánatos. Meg kell határozni a bevacizumab, az aflibercept, a ramucirumab és a cetuximab/panitumumab toxicitási profilját is. Egy randomizált, II. fázisú vizsgálat azonban nem mutatott eltérést a teljes vagy a progressziómentes túlélésben a bevacizumab és a panimumumab között, amikor azokat FOLFIRI-vel kombinálták (292). Ez a vizsgálat nem befolyásolja az ajánlásokat, mivel ez egy randomizált, II. fázisú vizsgálat, illetve a korábban említett adatok tekintetében sem, amelyek az EGFR-antitestek hasonló, relatív előnyét mutatták későbbi kezelési vonalakban a második vonallal összehasonlítva. 20. ajánlás: Második vonalbeli kombinációk célzott hatóanyagokkal A bevacizumabbal korábban nem kezelt betegeknél meg kell fontolni az antiangiogénnel (bevacizumabbal vagy aflibercepttel) végzett második vonalbeli kezelést [I, A]. Az aflibercept alkalmazását korlátozni kell a FOLFIRI-vel való kombinációra azoknál a betegeknél, akiknek a betegsége oxaliplatint tartalmazó kezelés mellett progrediál [I, A]. Azoknál a betegeknél, akik az első vonalban bevacizumabot kaptak, a következő kezelések mérlegelendők: Bevacizumab folytatása utáni stratégia [I, A]. Aflibercept vagy ramucirumab (FOLFIRI-vel kombinációban), ha az első vonalban oxaliplatinnal végezték a kezelést [I, A]. EGFR-antitestek FOLFIRI-vel/irinotekánnal kombinációban a RAS vad típusú (BRAF vad típusú) betegséggel diagnosztizált betegeknél. Az EGFR-antitestek relatív előnye hasonló a későbbi kezelési vonalakban a második vonallal öszszehasonlítva [II, A]. Azoknál a betegeknél, akik az első vonalbeli, bevacizumabot tartalmazó rezsim mellett gyorsan progrediáltak, megfontolandó az aflibercepttel vagy ramucirumabbal végzett kezelés (csak FOLFIRI-vel kombinációban) [II, B], és RAS vad típusú betegséggel diagnosztizált betegek esetén, akiknél nem végeztek anti-egfr terápiával előkezelést EGFRantitest terápia, ha lehet, kemoterápiával kombinációban [II, B]. Harmadik vonal Mind a cetuximab, mind a panitumumab hatásosnak bizonyult a harmadik vonalbeli/mentő (salvage) terápiás elrendezésben a RAS vad típusú tumorral diagnosztizált betegeknél ( ), és egyformán aktívak önálló hatóanyagként (296). A cetuximab irinotekánnal alkotott kombinációja aktívabb az önmagában adott cetuximabnál az irinotekánrefrakter betegeknél (293). BRAF-mutáns tumorral diagnosztizált betegeknél minden aktivitás (ha van egyáltalán aktivitás), úgy tűnik, a kemorefrakter mcrc-ben szenvedő betegekre korlátozódik (64, 65). Nincs egyértelmű bizonyíték az alternatív EGFRantitest alkalmazására, ha a beteg refrakter a másik EGFR-antitestre. A több támadáspontú kinázinhibitor regorafenib két, III. fázisú vizsgálatban (297, 298) aktivitást mutatott a placebo plusz legjobb szupportív kezeléssel szemben. A regorafenib a teljes túlélés jelentős javulását (és az idő elteltével az életminőség fennmaradását) mutatta olyan

33 Az ESMO konszenzuson alapuló irányelvei az áttétes colorectalis rákban szenvedő betegek kezelésére 31 betegeknél, akiket az összes elérhető citotoxikummal, bevacizumabbal és EGFR-antitestekkel előkezeltek (297), és ebben az elrendezésben standard kezelésként ajánlható [I, B]. Aggályok merültek fel azonban a biztonságossággal kapcsolatban, arra vonatkozóan, hogy a címkén szereplő dózis (160 mg/nap, nap, négyhetente) az optimális adag-e. A valóságban úgy tűnik, hogy néhány területen sok orvos alacsonyabb dózissal kezd, majd növeli az adagot a jóváhagyott dózisig, ha nem figyelhető meg toxicitás. Ajánlott a regorafenibtoxicitás gyakori és szoros monitorozása. Nemrégiben egy szájon át szedhető hatóanyag, amely trifluridin és tipiracil-hidroklorid kombinációjából állt, hatásosnak bizonyult a refrakter mcrc-ben szenvedő betegek kezelésében; jelentős túlélési előnyhöz vezetett, amely hasonló volt a regorafenibéhez, de korlátozott toxicitással, így potenciálisan új lehetőséget jelent (299, 300). 21. ajánlás: Harmadik vonalbeli terápia Az EGFR-antitestekkel korábban nem kezelt, RAS vad típusú és a BRAF vad típusú betegek esetén cetuximab vagy panitumumab terápiát kell mérlegelni. A cetuximab és a panitumumab egyformán aktív önálló hatóanyagként [I, A]. A cetuximab irinotekánnal alkotott kombinációja aktívabb az önmagában adott cetuximabnál az irinotekán-refrakter betegeknél [II, B]. Ha a beteg refrakter az egyik EGFR-antitestre, nincs egyértelmű bizonyíték az alternatív EGFRantitest alkalmazására [I, C]. A regorafenib fluoropirimidinekkel, oxaliplatinnal, irinotekánnal, bevacizumabbal előkezelt betegeknél ajánlott, illetve EGFR-antitestekkel kezelt RAS vad típusú betegeknél [I, B]. A regorafenib hatásosabb a placebónál a teljes túlélést tekintve, bár gyenge betegeknél vannak toxicitási aggályok. A trifluridin/tipiracil fluoropirimidinekkel, oxaliplatinnal, irinotekánnal, bevacizumabbal előkezelt betegeknél ajánlott, illetve EGFR antitestekkel kezelt RAS vad típusú betegeknél [I, B]. Konszenzuson alapuló ajánlások citotoxikumok és biológiai hatóanyagok mcrc-vel diagnosztizált betegeknél történő első vonalbeli és azt követő kezelési vonalakban való alkalmazására vonatkozóan A szakértői bizottságon belül konszenzus volt abban, hogy az mcrc-vel diagnosztizált betegek kezelésre való kezdeti kategorizálását aszerint kell elvégezni, hogy a beteg klinikailag jó állapotban van-e vagy gyenge, majd azt követően a kezelési cél szerint. Felismerték azt is, hogy a betegeknek lehet egy köztes kategóriája is, akik gyengék, de a kezelésből előnyük származhat, valamint azt is, hogy az összes olyan kezelési döntést, amely klinikailag jó állapotúként besorolt betegeket érint, multidiszciplináris csoport által tartott, tumort értékelő bizottsági ülésen kell meghozni a megfelelő molekuláris analízisek ismeretében. A megfelelő molekuláris elemzéseket az mcrc diagnózisának felállításakor el kell végezni, és a tumor RAS-mutációs státusza teljes elemzését magában kell foglalniuk (KRAS: 2., 3. és 4. exon, illetve NRAS: 2., 3. és 4. exon) a tumor BRAF-mutációs státuszának egyidejű elemzésével. Ezeket a vizsgálatokat validált laboratóriumban/központban kell elvégezni a legjobb diagnosztikai és prognosztikai döntés lehetővé tétele érdekében. A szisztémás terápiára alkalmas betegeket be kell sorolni aszerint, hogy a tumoruk RAS vad típusú, RAS-mutáns vagy BRAF-mutáns-e. A szakértői bizottság lentebb vázolt konszenzusa a zürichi kezelési algoritmusok létrehozásához vezetett (4. ábra). Hozzárendelés az első vonalbeli kezeléshez Jó állapotú betegek reszekálható áttétes betegséggel 1) A jó állapotú betegek műtéthez rendelése az MDT-n belüli műtéti értékeléstől függ a technikai és prognosztikai kritériumok szerint, ahogy azt fent meghatároztuk, valamint a reszekcióval szembeni bármely ellenjavallat mérlegelésétől, a 2. táblázatban vázoltak szerint. Jó állapotú, kezdetben reszekálható metasztázisos betegséggel diagnosztizált betegek esetén az ajánlás (a jelen dokumentumban a 12. ajánlás) az, hogy vagy azonnal potenciálisan kuratív műtétre, vagy perioperatív kemoterápiára (FOLFOX) irányíthatók (163, 164), a rendelkezésre álló prognosztikai információktól és műtéti megfontolásoktól függően. 2) Jó állapotú betegek nem reszekálható áttétes betegséggel Jó állapotú, nem reszekálható áttétes betegséggel diagnosztizált betegek esetén a kezelési cél vagy a citoredukció (A), vagy a betegség kontrollálása és így a túlélés meghosszabbítása (4. ábra és 6. táblázat). A. Citoredukció 1) Azoknál a potenciálisan reszekálható mcrc-vel diagnosztizált betegeknél, akiknél a citoredukció és a reszekálható betegséggé való konverzió, és/vagy az OMD-vel diagnosztizált betegeknél a szisztémás kezelésre adott terápiás választ követően lokális vagy ablációs módszerek integrációja a cél, az első vonalbeli indukciós terápiához intenzív kezelés (citotoxikum biológiai hatóanyagokkal kombinációban) választandó.

34 32 4. ábra. Zurich kezelési algoritmus BSC: legjobb szupportív kezelés (best supportive care); CT: kemoterápia; EGFR: epidermalis növekedési faktor receptor (epidermal growth factor receptor); FP: fluoropirimidin; mt: mutáns, NED: nincs bizonyított betegség (no evidence of disease); OMD: oligometasztatikus betegség (oligometastatic disease); wt: vad típus (wild-type). a A betegek jó állapotúként vagy gyengeként való besorolása az egészségi állapot és nem a rosszindulatú betegség szerint történik. *Két újraértékelést követően a fenntartó kezelés mérlegelendő. **(A) Két alcsoportot foglal magában: (1) azok, akiknél az intenzív kezelés a citoredukció (a tumor zsugorodása) és a reszekálható betegséggé való konverzió céljával megfelelő; (2) azok, akiknek intenzív kezelésre van szükségük, bár soha nem fogják elérni a reszekciót vagy a LAT kezelést, mivel a tumor tömegének gyors csökkentésére van szükségük küszöbön álló klinikai veszély, küszöbön álló szervi diszfunkció vagy súlyos tünetek miatt.

35 Az ESMO konszenzuson alapuló irányelvei az áttétes colorectalis rákban szenvedő betegek kezelésére táblázat. Szisztémás terápiás lehetőségek a zürichi kezelési algoritmus szerint a nem reszekálható áttétes betegséggel diagnosztizált betegek számára (kivéve az oligometasztatikus betegségben szenvedőket) a Kategória Jó állapotú betegek b Gyenge b Kezelési cél Molekuláris profil Első vonal Előnyben részesített választás(ok) Második választás Harmadik választás Fenntartás Előnyben részesített választás Második választás Második vonal Előnyben részesített választás(ok) Második választás Harmadik vonal Előnyben részesített választás(ok) Második választás Harmadik választás Citoredukció (a tumor zsugorodása) Betegségkontroll (a progresszió kontrollálása) Gyenge lehet Palliáció Gyenge RAS wt RAS mt BRAF mt RAS wt RAS mt BRAF mt Bármely Bármely kettős CT + EGFR antitest c,d FOLFOXIRI ± bevacizumab kettős CT + bevacizumab FP + bevacizumab e kettős CT + bevacizumab FOLFOXIRI + bevacizumab FOLFOXIRI + bevacizumab kettős CT + bevacizumab kettős CT + bevacizumab vagy kettős CT + EGFR antitest c kettős CT + bevacizumab kettős CT + bevacizumab FOLFOXIRI ± bevacizumab FP + bevacizumab Csökkentett dózisú kettős CT FP + bevacizumab FOLFOXIRI FOLFOXIRI RAS wt-nál megfontolható az EGFR antitest terápia FP + bevacizumab FP + bevacizumab FP + bevacizumab FP + bevacizumab FP + bevacizumab FP + bevacizumab Szünet Szünet Szünet Szünet Szünet Szünet FP kettős CT + bevacizumab kettős CT + EGFR-antitest c,f vagy FOLFIRI + aflibercept/ ramucirumab kettős CT + EGFR-antitest c,f vagy irinotekán + cetuximab f EGFR-antitest monoterápia f Regorafenib vagy trifluridin/ tipiracil kettős CT + bevacizumab FOLFIRI + aflibercept/ ramucirumab FOLFIRI + aflibercept/ ramucirumab Regorafenib vagy trifluridin/ tipiracil kettős CT + bevacizumab FOLFIRI + aflibercept/ ramucirumab Regorafenib vagy trifluridin/ tipiracil kettős CT + bevacizumab vagy kettős CT + EGFR antitest FOLFIRI + aflibercept/ ramucirumab kettős CT + EGFR-ant vagy irinotekán + cetuximab kettős CT+ bevacizumab FOLFIRI + aflibercept/ ramucirumab kettős CT + bevacizumab Regorafenib vagy trifluridin/tipiracil Regorafenib vagy trifluridin/ tipiracil EGFR-antitest monoterápia f Regorafenib vagy trifluridin/ tipiracil BSC: legjobb szupportív kezelés (best supportive care); CT: kemoterápia; EGFR: epidermalis növekedési faktor receptor (epidermal growth factor receptor); FP: fluoropirimidin; FOLFOXIRI: infúzióban adott 5-fluorouracil, leukovorin, irinotekán és oxaliplatin; mt: mutáns; wt: vad típus (wild-type). a A 4. ábrára mutató kereszthivatkozások. b A betegek jó állapotúként vagy gyengeként való besorolása az egészségi állapot és nem a rosszindulatú betegség szerint történik. c EGFR antitestek: cetuximab és panitumumab. d Olyan betegeknél, akiknél a tumor tömegének gyors csökkentésére van szükség küszöbön álló klinikai veszély, küszöbön álló szervi diszfunkció vagy súlyos tünetek miatt, hasonló stratégia javasolható, bár az előnyben részesített kezelési lehetőségre vonatkozó megegyezés kevésbé volt erős. Azoknál a betegeknél, akiknek RAS vad típusú betegségük van, egy kettős citotoxikum EGFR-antitesttel az előnyben részesített lehetőség, bár egy kettős citotoxikum plusz bevacizumab ugyanolyan érvényes alternatíva. Hármas citotoxikum plusz vagy mínusz bevacizumab alternatíva lehet válogatott, nagyon jó állapotú és motivált betegeknél. e Olyan betegeknél, akiknél bevacizumabot tartalmazó kombinációval kezdtek. Olyan betegeknél, akiknél cetuximabot tartalmazó kombinációt kezdtek: szünet vagy kevésbé intenzív rezsim. f Ha még nem kezelték előzetesen EGFR-antitesttel. BSC

36 34 A1g. Ha a betegség progressziója igazolható, a betegeknek második vonalbeli terápiával kell folytatniuk (5. ábra). A1h. Toxicitás szintén szükségessé teheti, hogy alternatív rezsimre váltsanak. 2) Van egy speciális betegcsoport, akiknek intenzív kezelésre van szükségük, bár sem a reszekció, sem a metasztázisok LAT kezelése nem cél: olyan betegek, akiknél a tumor tömegének gyors csökkentésére van szükség küszöbön álló klinikai veszély, küszöbön álló szervi diszfunkció vagy a betegséghez kapcsolódó, súlyos tünetek miatt. Ezeknél a betegeknél hasonló stratégia javasolható, bár az előnyben részesített kezelési lehetőségre vonatkozó megegyezés kevésbé volt erős. 5. ábra. Fenntartó és második vonalbeli kezelési lehetőségek CT: kemoterápia, PS: teljesítménystátusz. A betegség molekuláris profilja szerint besorolt betegeknél alkalmazandó legjobb kombinációt illetően azonban továbbra is bizonytalanság van. A bizottság kezelési ajánlásait a 4. ábrában és alább mutatjuk be, az alternatív lehetőségeket a 7. táblázat tartalmazza. Konszenzuson alapuló ajánlás olyan betegek számára, akiknél a cél a citoredukció konverzióval és/vagy a lokális ablatív kezelés integrációja A1a. Azoknál a betegeknél, akiknek RAS vad típusú betegségük van, egy kettős citotoxikum plusz EGFRantitest a választandó kezelés. A1b. Azoknál a betegeknél, akiknek RAS mutáns betegségük van, kettős citotoxikum plusz bevacizumab vagy hármas citotoxikum plusz bevacizumab az előnyben részesített opció. A1c. A betegek betegségstátuszát kéthavonta újra kell értékelni annak érdekében, hogy a reszekálható betegeket ne kezeljék túl. A1d. Ha a 2. hónapnál végzett első újraértékelésen a tumor zsugorodását igazolják, a betegeket ajánlani kell potenciálisan kuratív műtétre vagy a legalkalmasabb LAT stratégiára a betegség összes tünetének megszüntetése céljával (vagyis R0 reszekció, NED). A1e. Ha az első értékelésnél nem látható terápiás válasz, javasolt a kettős citotoxikum módosítása a reszekció esélyének maximalizálása érdekében (5). A1f. Ha a citoredukció jele látható, de a beteg nem alkalmas műtétre, folytatni kell a kombinációs kemoterápiát plusz a megfelelő biológiai hatóanyagot a RAS- és BRAF-mutációs státusztól függően, ahogy azt a 4. ábra mutatja. Konszenzuson alapuló ajánlás olyan betegek számára, akiknél citoredukcióra van szükség agresszív biológia és/vagy súlyos tünetek kialakulásának vagy meglétének kockázata miatt A2a. Azoknál a betegeknél, akiknek RAS vad típusú betegségük van, egy kettős citotoxikum EGFR-antitesttel előnyben részesített lehetőség, bár egy kettős citotoxikum plusz bevacizumab ugyanolyan érvényes alternatíva. Hármas citotoxikum plusz vagy mínusz bevacizumab alternatíva lehet válogatott, nagyon jó állapotú és motivált betegeknél. A2b. Azoknál a betegeknél, akiknek RAS-mutáns betegségük van, kettős citotoxikum plusz bevacizumab az előnyben részesített opció. Hármas citotoxikum plusz vagy mínusz bevacizumab alternatíva lehet válogatott, nagyon jó állapotú és motivált betegeknél. A2c. A betegek betegségstátuszát kéthavonta újra kell értékelni. A2d. A kezelés nem módosítható a tumor progressziója nélkül és akkor, ha a beteg nem szenved nagymértékű toxicitástól. B. A betegség kontrollja Azoknál a jó állapotú betegeknél, akiknél a műtét vagy az indukciós terápia plusz LAT nem opció, és akiknél a kezelés célja a betegség hosszú távú kontrollja tünetekkel járó toxicitás nélkül, az ajánlás az, hogy kemoterápiát (általában kettőst) plusz bevacizumabot, vagy RAS vad típusú betegségben szenvedő betegeknél alternatív lehetőségként kettős citotoxikumot plusz EGFRantitest terápiát kell, hogy kapjanak. A betegek betegségstátuszát 2-3 havonta újra kell értékelni. Ahol a jó betegségkontroll igazolt, a betegnek folytatnia kell a terápiát, és ha két újraértékelés után a beteg eléri a jó terápiás választ/betegségkontrollt, kemoterápiával végzett aktív fenntartó terápia mérlegelhető (lásd 19. ajánlás). A progresszív betegséget vagy túlzott toxicitást mutató betegeknek második vonalbeli terápiával kell folytatniuk (lásd 5. ábra és 7. táblázat).

37 Az ESMO konszenzuson alapuló irányelvei az áttétes colorectalis rákban szenvedő betegek kezelésére táblázat. Az ajánlások összefoglalása LAT (lokális és ablációs kezelés) (beleértve a műtétet és az oligometasztatikus betegséggel [OMD] diagnosztizált betegek kezelését) 1. ajánlás: A szövet kezelése Ajánlott a 10%-os semleges pufferelt formalinnal (4%-os formaldehid) való fixálás [V, A]. A fixálási időnek legalább 6 órának kell lennie, és nem tarthat tovább 48 óránál. Mikrohullámmal segített fixálás esetén a nukleinsavak és a fehérjék minőségét egyaránt ellenőrizni kell [IV, A]. A biomarker-vizsgálatokhoz a metszeteket ideális esetben közvetlenül az elemzés előtt kell elkészíteni [IV, A]. 2. ajánlás: Minták kiválasztása biomarker-vizsgálathoz Az elsődleges patológus felülvizsgálja az összes, rendelkezésre álló tumormintát, és kiválasztja azokat, amelyek a legalkalmasabbak a biomarker-elemzéshez [IV, A]. A DNS-extrakció előtt ajánlott a minták makrodisszekcióval végzett dúsítása a tumorsejt-tartalom maximalizálása (>50%) érdekében [III, A]. 3. ajánlás: A szövet kiválasztása RAS-mutációs vizsgálatra akár az elsődleges tumorból, akár a máj metasztázisból származó szövet használható [III, A]. Más áttétes helyek, például nyirokcsomó vagy tüdő áttétje csak akkor használható, ha nem áll rendelkezésre elsődleges tumor vagy májmetasztázis [II, B]. 4. ajánlás: RAS tesztelés A RAS-mutációs státusz az áttétes daganatok negatív prediktív biomarkere azoknál a terápiás lehetőségeknél, amelyekben EGFR-antitest terápia játszik szerepet [I, A]. RAS-tesztelést minden betegnél el kell végezni az mcrc diagnosztizálásakor [I, A]. a RAS-tesztelés kötelező az EGFR-t célzó monoklonális antitestekkel cetuximabbal és panitumumabbal végzett kezelés előtt [I, A]. Meg kell tenni a megfelelő előkészületeket a szövetmintáknak a beutaló központok és a tesztelő laboratóriumok közti gyors és hatékony továbbításának biztosítása érdekében, hogy az átfutási idő minimálisra csökkenjen, és az információ késlekedés nélkül az mcrc-vel diagnosztizált beteg rendelkezésére álljon. Elsődleges vagy áttétes colorectalis tumorszövet használható a RAS-teszteléshez (lásd a 3. ajánlást is). A RAS-analízisnek magában kell foglalnia legalább a KRAS 2., 3. és 4. exonokat (12., 13., 59., 61., 117. és 146. kodonok), illetve az NRAS 2., 3. és 4. exonokat (12., 13., 59., 61. és 117. kodonok). A RAS-tesztelés átfutási idejének (bővített RAS-analízis) a minták >90%-ánál 7 munkanapnak kell lennie attól számítva, hogy a tesztelő laboratórium megkapja a mintákat, addig, amíg ki nem adja a végleges leletet. A RAS-tesztelő próbák validálását (vagy ellenőrzését, ahol az megfelelőbb) a klinikai alkalmazásba való bevezetés előtt kell elvégezni és dokumentálni. A laboratóriumoknak auditáltaknak kell lenniük. A colorectalis tumorok RAS tesztelését végző laboratóriumoknak igazolniuk kell sikeres részvételüket megfelelő külső minőségértékelő rendszerben, és megfelelő akkreditációval kell rendelkezniük. 5. ajánlás: BRAF-tesztelés A tumor BRAF-mutációs státuszát a RAS mutációs státusz meghatározásával együtt kell meghatározni prognosztikai értékelés (és/vagy klinikai vizsgálatra való potenciális kiválasztás) céljából [I, B]. 6. ajánlás: Mikroszatellita instabilitás vizsgálata Az áttétes daganatok körében végzett MSI-tesztelés segítheti a klinikai orvosokat a genetikai tanácsadásban [II, B]. Az MSI-tesztelés nagy előrejelző értékkel bír az immunellenőrző pontok inhibitorainak mcrc-ben szenvedő betegek kezelésében való alkalmazását tekintve [II, B]. 7. ajánlás: A kemoterápiás érzékenység és toxicitás biomarkerei Az 5-FU alkalmazását megelőző DPD-tesztelés lehetőség marad, de rutinszerűen nem ajánlott [II, D]. Az UGT1A1 fenotipizálás lehetőség marad, és olyan betegeknél, akiknél az alacsony konjugált bilirubinszint felveti az UGT1A1-hiány gyanúját, valamint olyan betegeknél, akiknél alkalmanként >180 mg/m 2 irinotekán dózist terveznek adni, el kell végezni (95) [III, C]. Az ERCC1-expresszió nem ajánlható biomarkerként való alkalmazásra az oxaliplatin rutin klinikai gyakorlatban történő használatát érintő kezelési döntések meghozatalához, de prospektív módon része lehet a klinikai vizsgálatoknak [III, D]. A TS-aktivitás és a TSER-genotipizálás nem javasolt a klinikai gyakorlatban történő alkalmazásra [II, D]. folytatás a következő oldalon

38 36 8. táblázat. Az ajánlások összefoglalása (folytatás) LAT (lokális és ablációs kezelés) (beleértve a műtétet és az oligometasztatikus betegséggel [OMD] diagnosztizált betegek kezelését) 8. ajánlás: Újonnan felmerülő biomarkerek, amelyek nem ajánlottak rutin betegkezelésre klinikai vizsgálati környezeten kívül: A PIK3CA 20. exonjában lévő mutációk kimutatása [II, D]. PTEN-működés elvesztésének értékelése IHC-val [V, D]. Az amfiregulin, epiregulin és a transzformáló növekedési faktor-α EGFR-ligandok szintjének értékelése [II, D]. Az EGFR fehérjeexpresszió szintjének értékelése [II, E]. Az EGFR amplifikáció és kópiaszám, illetve az EGFR ektodomén mutációk értékelése [IV, D]. A HER2 amplifikáció vagy HER2 aktiváló mutációk értékelése. HER3- és MET-receptor fokozott expressziójának értékelése [IV, D]. 9. ajánlás: Új technológiák Bár a CTC-szám korrelál az mcrc-ben szenvedő betegek prognózisával, a CTC-értékelés klinikai használhatósága még nem egyértelmű, ezért nem ajánlható [IV, D]. A folyadék ctdns-biopsziák használhatósága a kezelési döntések irányításában jelenleg kutatás alatt áll klinikai vizsgálatokban, de a rutingyakorlatban még nem ajánlható [V, D]. Teljes genom, teljes exom és teljes transzkriptum elemzés kizárólag kutatási körülmények között végezhető [V, D]. 10. ajánlás: OMD OMD-vel diagnosztizált betegeknél a standard kezelés a szisztémás terápia, amelyet minden kezelési stratégia kezdeti részeként kell mérlegelni (kivéve az olyan betegeket, akiknél egyetlen/néhány máj- vagy tüdőlaesio van, lásd alább). A legjobb helyi kezelést kell kiválasztani az eljárások eszköztárából a betegség helye, a kezelési cél ( minél inkább gyógyhatású, annál inkább műtéti /a lokális/teljes kontroll fontosabb), a kezeléssel összefüggő morbiditás és a beteggel kapcsolatos tényezők, például komorbiditás/ok és életkor szerint [IV, B]. 11. ajánlás: Képalkotás a betegség azonosításában és kezelésében A képalkotásnak elsőként hasi/medence és mellkasi CT-vizsgálatból kell állnia, és kétség esetén egy második módszerből, például UH (CEUS), MRI vagy PET/CT, az áttét helyétől függően. Az UH a májmetasztázisok, az MRI a máj, a peritonealis vagy medenceáttétek, a PET/CT az extrahepaticus daganatok jellemzésében jelenthet segítséget [IV, B]. A terápiás lehetőségek viszonylatában a fokozatos képalkotási megközelítés a javasolt eljárás, az összes képalkotási modalitás összes betegen való alkalmazásával szemben [V, B]. 12. ajánlás: Perioperatív kezelés A reszekció technikai kritériumai és a prognosztikai szempontok egyaránt meghatározzák a szisztémás perioperatív terápia szükségességét [IV, B]. Egyértelműen reszekálható betegséggel élő, kedvező prognosztikai kritériumokat mutató betegek esetén előfordulhat, hogy nincs szükség perioperatív kezelésre, és a kezdeti reszekció jogossága igazolt [I, C; konszenzus >75%]. Azoknál a technikailag reszekálható daganatos betegeknél, akiknél a prognózis bizonytalan vagy valószínűleg nem kedvező, perioperatív kombinációs kemoterápiát (FOLFOX vagy CAPOX) kell alkalmazni [I, B; konszenzus >75%]. Célzott hatóanyagok nem használhatók a reszekálható betegeknél, ahol a perioperatív kezelés indikációja természeténél fogva prognosztikai [II, E]. Olyan helyzetekben, amikor a prognózis és a reszekálhatóság kritériumai nincsenek élesen meghatározva, perioperatív terápiát kell fontolóra venni (folyamatos kezelési opciók részeként) [IV, B) (2. ábra). Az egyidejűleg megjelenő metasztázisokat mutató betegeket ehhez a csoporthoz és terápiás útvonalhoz kell sorolni. Kedvező onkológiai és technikai (műtéti) kritériumokkal rendelkező olyan betegeknél, akik nem kaptak perioperatív kemoterápiát, nem támogatja erős bizonyíték az adjuváns kemoterápia alkalmazását [II, C], míg a kedvezőtlen kritériumokkal jellemezhető betegeknek előnyére válhat az adjuváns kezelés [III, B]. Olyan betegeknél, akik semmilyen korábbi kemoterápiát nem kaptak, a FOLFOX-szal vagy CAPOX-szal végzett adjuváns kezelés ajánlott (hacsak a beteg nem kapott nemrégiben oxaliplatin alapú adjuváns kemoterápiát) [IV, B]. A döntéshozatalban szerepet kell kapnia a beteg jellemzőinek és preferenciáinak is [IV, B]. 13. ajánlás: Konverziós terápia A potenciálisan reszekálható betegeknél (ha a konverzió a cél) magas terápiás válaszarányhoz és/vagy a tumor méretének nagyméretű csökkenéséhez (zsugorodásához) vezető kezelési rezsim ajánlott [II, A]. Bizonytalanság övezi azt, hogy mi az alkalmazandó legjobb kombináció, mivel kifejezetten ezt csupán néhány vizsgálat kutatta: A RAS vad típusú betegséggel diagnosztizált betegeknél kettős citotoxikum plusz egy anti-egfr antitest tűnik a legjobb előny/ kockázat arányú kezelésnek, bár a FOLFOXIRI plusz bevacizumab kombináció szintén megfontolható, és kisebb mértékben a kettős citotoxikum plusz bevacizumab is [II, A]. RAS mutáns betegséggel diagnosztizált betegeknél: kettős citotoxikum plusz bevacizumab vagy FOLFOXIRI plusz bevacizumab [II, A]. A betegeket rendszeresen újra kell értékelni, hogy a reszekálható betegek túlkezelését elkerüljék, mivel a maximális terápiás választ legtöbben várhatóan a terápia hetében elérik. folytatás a következő oldalon

39 Az ESMO konszenzuson alapuló irányelvei az áttétes colorectalis rákban szenvedő betegek kezelésére táblázat. Az ajánlások összefoglalása (folytatás) LAT (lokális és ablációs kezelés) (beleértve a műtétet és az oligometasztatikus betegséggel [OMD] diagnosztizált betegek kezelését) 14. ajánlás: Ablációs technikák Annak ellenére, hogy nem áll rendelkezésre több prospektív adat, ez a stratégiai megközelítés tovább értékelendő és gyakorolandó a megfelelő betegeknél [II, B]. 15. ajánlás: Lokális ablációs technikák Csak nem reszekálható májmetasztázist vagy OMD-t mutató betegeknél a lokális ablációs technikák, mint amilyen a termális abláció vagy a precíz konformális besugárzási technikák (pl. SBRT, HDR-brachyterápia) mérlegelhetők. A döntést multidiszciplináris csoportnak kell meghoznia a helyi tapasztalatok, a tumor jellemzői és a beteg preferenciái alapján [IV, B]. Csak tüdőmetasztázisokat vagy a tüdőben megjelenő OMD-t mutató betegeknél az ablációs precíz konformális besugárzás vagy a termális abláció megfontolható, ha a reszekció lehetőségét egyidejűleg fennálló betegség, az esetleges tüdőparenchymareszekció nagy mértéke vagy más tényezők korlátozzák [IV, B]. Az SBRT az oligometasztatikus colorectalis máj- és tüdőmetasztázisok biztonságos és keresztülvihető alternatív kezelése olyan betegeknél, akik nem alkalmasak műtétre vagy más ablációs kezelésre [IV, B]. RFA alkalmazható a műtét mellett az összes látható áttét elpusztítása érdekében [II, B). 16. ajánlás: Embolizáció Azoknak a betegeknek, akiknek a májra korlátozódó betegségük van, és akiknél a rendelkezésre álló kemoterápiás lehetőségek sikertelenek megfontolandó az ittrium-90 mikrogyöngyökkel végzett radioembolizáció [II, B], a kemoembolizáció szintén megfontolható kezelési lehetőségként [IV, B]. A CLM radioembolizációja (és a kemoembolizációja) a korábbi kezelési vonalakban érdekes lehet konszolidációs kezelésként, de klinikai vizsgálatokra kell, hogy korlátozódjon. 17. ajánlás: Citoreduktív műtét és HIPEC A teljes citoreduktív műtét és HIPEC mérlegelhető olyan betegeknél, akiknél korlátozott mértékű peritonealis áttétek vannak, olyan központokban, amelyek nagy tapasztalattal rendelkeznek a HIPEC alkalmazásában [III, B]. Az áttétes betegség kezelése 18. ajánlás: Első vonalbeli szisztémás terápiás kombinációk az alkalmazott célzott hatóanyag szerint A legtöbb betegnél, hacsak nem ellenjavallt, az első vonalbeli kezelésben biológiai hatóanyagok (célzott hatóanyagok) javallottak [I, A]. A bevacizumab VEGF-antitestet a következőkkel kombinációban kell alkalmazni: a FOLFOX/CAPOX/FOLFIRI kettős citotoxikumokkal, a FOLFOXIRI hármas citotoxikumokat válogatott, jó állapotban lévő és motivált betegek esetén, akiknél a citoredukció (a tumor zsugorodása) a cél és esetleg olyan, jó állapotban lévő betegeknél is, akiknek BRAF-mutációt mutató tumoruk van [II, B], fluoropirimidin monoterápia olyan betegeknél, akik nem tudják tolerálni az agresszív kezelést [I, B]. EGFR-antitestek a következőkkel kombinációban alkalmazandók: FOLFOX/FOLFIRI [I, A], kapecitabin alapú és bolus 5-FU-alapú rezsimek nem kombinálhatók EGFR-antitestekkel [I, E]. 19. ajánlás: Fenntartó kezelés Az indukciós terápiaként FOLFOX vagy CAPOX plusz bevacizumab alapú terápiát kapó betegeknél 6 ciklus CAPOX vagy 8 ciklus FOLFOX után mérlegelni kell a fenntartó terápiát. Az optimális fenntartó kezelés egy fluoropirimidin (plusz bevacizumab) kombinációja. A monoterápiaként adott bevacizumab nem javasolt [I, B]. A FOLFIRI-t kapó betegek folytathatják az indukciós terápiát, legalább addig, amíg a tumor zsugorodása folytatódik és a kezelés tolerálható [V, B]. FOLFOXIRI plusz vagy mínusz bevacizumab kezdeti terápiát kapó betegeknél egy fluoropirimidin plusz bevacizumab mérlegelhető fenntartó terápiaként (ahogy történt a FOLFOXIRI-t vizsgáló legelső vizsgálatokban). Egy hatóanyagú fluoropirimidinnel (plusz bevacizumabbal) végzett kezdeti terápiát kapó betegeknél fenn kell tartani az indukciós terápiát [V, A]. A kezelés testre szabása és megbeszélése nélkülözhetetlen ([V, A]. A tünetekkel járó progresszió radiológiai vagy első jeleire a kezdeti indukciós terápiát vagy második vonalbeli kezelést újra kell kezdeni. Ha második vonalbeli terápiát választanak, a kezdeti indukciós kezelés újbóli bevezetésének a teljes kezelési stratégia részét képezheti olyan hosszan, amíg nincs jelen maradék toxicitás [III, B]. folytatás a következő oldalon

40 38 8. táblázat. Az ajánlások összefoglalása (folytatás) LAT (lokális és ablációs kezelés) (beleértve a műtétet és az oligometasztatikus betegséggel [OMD] diagnosztizált betegek kezelését) 20. ajánlás: Második vonalbeli kombinációk célzott hatóanyagokkal A bevacizumabbal korábban nem kezelt betegeknél meg kell fontolni az antiangiogénnel (bevacizumabbal vagy aflibercepttel) végzett második vonalbeli kezelést (I, A). Az aflibercept alkalmazását korlátozni kell a FOLFIRI-vel való kombinációra azoknál a betegeknél, akiknek a betegsége oxaliplatint tartalmazó rezsim mellett progrediál [I, A]. Azoknál a betegeknél, akik az első vonalban bevacizumabot kaptak, a következő kezelések mérlegelendők: bevacizumab folytatás utáni stratégia [I, A], aflibercept vagy ramucirumab (FOLFIRI-vel kombinációban), ha az első vonalban oxaliplatinnal végezték a kezelést [I, A], EGFR-antitestek FOLFIRI-vel/irinotekánnal kombinációban a RAS vad típusú (BRAF vad típusú) betegséggel diagnosztizált betegeknél. Az EGFR-antitestek relatív előnye hasonló a későbbi kezelési vonalakban a második vonallal összehasonlítva [II, A]. Azoknál a betegeknél, akik az első vonalbeli, bevacizumabot tartalmazó rezsim mellett gyorsan progrediáltak, megfontolandó az aflibercepttel vagy ramucirumabbal végzett kezelés (csak FOLFIRI-vel kombinációban) [II, B], és RAS vad típusú betegséggel diagnosztizált betegek esetén, akiknél nem végeztek anti-egfr terápiával előkezelést EGFR-antitest terápia, ha lehet, kemoterápiával kombinációban [II, B]. 21. ajánlás: Harmadik vonalbeli terápia Olyan, RAS vad típusú és BRAF vad típusú betegséggel diagnosztizált betegeknél, akiket korábban nem kezeltek EGFR antitestekkel, cetuximab vagy panitumumab terápia mérlegelendő: a cetuximab és a panitumumab egyformán aktív önálló hatóanyagként [I, A], a cetuximab irinotekánnal alkotott kombinációja aktívabb az önmagában adott cetuximabnál az irinotekánrefrakter betegeknél [II, B], nincs egyértelmű bizonyíték az alternatív EGFR-antitest alkalmazására, ha a beteg refrakter az egyik EGFR antitestre [I, C]. A regorafenib fluoropirimidinekkel, oxaliplatinnal, irinotekánnal, bevacizumabbal előkezelt betegeknél ajánlott, illetve EGFR-antites tekkel kezelt RAS vad típusú betegeknél [I, B]: a regorafenib hatásosabb a placebónál a teljes túlélést tekintve, bár gyenge betegeknél vannak toxicitási aggályok. A trifluridin/tipiracil új lehetőség fluoropirimidinekkel, oxaliplatinnal, irinotekánnal, bevacizumabbal előkezelt betegeknél, illetve EGFR-antitestekkel kezelt, RAS vad típusú betegeknél [I, B]. Konszenzuson alapuló ajánlások citotoxikumok és biológiai hatóanyagok mcrc-vel diagnosztizált betegeknél történő első vonalbeli és azt követő kezelési vonalakban való alkalmazására. Konszenzuson alapuló ajánlás olyan betegek számára, akiknél a cél a citoredukció konverzióval és/vagy a lokális ablatív kezelés integrációja A1a. Azoknál a betegeknél, akiknek RAS vad típusú betegségük van, egy kettős citotoxikum plusz EGFR-antitest a választandó kezelés. A1b. Azoknál a betegeknél, akiknek RAS-mutáns betegségük van, kettős citotoxikum plusz bevacizumab vagy hármas citotoxikum plusz bevacizumab az előnyben részesített opció. A1c. A betegek betegségstátuszát kéthavonta újra kell értékelni annak érdekében, hogy a reszekálható betegeket ne kezeljék túl. A1d. Ha a 2. hónapnál végzett első újraértékelésen a tumor zsugorodását igazolják, a betegeket ajánlani kell potenciálisan kuratív műtétre vagy a legalkalmasabb LAT stratégiára a betegség összes jele kiirtásának céljával (vagyis R0 reszekció, NED). A1e. Ha az első értékelésnél nem látható terápiás válasz, javasolt a kettős citotoxikum módosítása a reszekció esélyének maximalizálása érdekében (5). A1f. Ha a citoredukció jele látható, de a beteg nem alkalmas műtétre, folytatni kell a kombinációs kemoterápiát plusz a megfelelő biológiai hatóanyagot a RAS- és BRAF-mutációs státustól függően, ahogy azt a 4. ábra mutatja. A1g. Ha a betegség progressziója igazolható, a betegeknek második vonalbeli terápiával kell folytatniuk (5. ábra). A1h. Toxicitás szintén szükségessé teheti, hogy alternatív rezsimre váltsanak. Konszenzuson alapuló ajánlás olyan betegek számára, akiknél citoredukcióra van szükség agresszív biológia és/vagy súlyos tünetek kialakulásának vagy meglétének kockázata miatt A2a. Azoknál a betegeknél, akiknek RAS vad típusú betegségük van, a kettős citotoxikum EGFR antitesttel az előnyben részesített lehetőség, bár egy kettős citotoxikum plusz bevacizumab ugyanolyan értékű alternatíva. Hármas citotoxikum plusz vagy mínusz bevacizumab alternatíva lehet válogatott, nagyon jó állapotú és motivált betegeknél. A2b. Azoknál a betegeknél, akiknek RAS-mutáns betegségük van, kettős citotoxikum plusz bevacizumab az előnyben részesített opció. Hármas citotoxikum plusz vagy mínusz bevacizumab alternatíva lehet válogatott, nagyon jó állapotú és motivált betegeknél. A2c. A betegek betegségstátuszát kéthavonta újra kell értékelni. A2d. A kezelés nem módosítható a tumor progressziója nélkül és akkor, ha a beteg nem szenved nagymértékű toxicitástól. Konszenzuson alapuló ajánlás olyan betegek számára, akiknél a cél a betegség kontrollálása B1a. Ezeknél a betegeknél kettős citotoxikum ajánlott bevacizumabbal kombinációban, de RAS vad típusú tumorban szenvedő betegeknél kettős citotoxikum plusz EGFR antitest is ajánlott. B1b. A betegek betegségstátusát 2-3 havonta újra kell értékelni. B1c. Jó terápiás választ vagy legalább a betegség kontrollját mutató betegeknél aktív fenntartó terápia mérlegelendő. Fluoropirimidin plusz bevacizumab az előnyben részesített opció, ha kezelésüket kettős citotoxikum plusz bevacizumabbal kezdték. B1d. Ha a betegség progressziója igazolható, a betegeknek második vonalbeli terápiával kell folytatniuk (5. ábra). B1e. Toxicitás szintén szükségessé teheti, hogy második vonalbeli terápiára váltsanak.

41 Az ESMO konszenzuson alapuló irányelvei az áttétes colorectalis rákban szenvedő betegek kezelésére 39 Konszenzuson alapuló ajánlás olyan betegek számára, akiknél a cél a betegség kontrollálása B1a. Ezeknél a betegeknél kettős citotoxikum bevacizumabbal kombinációban, vagy RAS vad típusú tumorban szenvedő betegeknél kettős citotoxikum plusz EGFR-antitest ajánlott. B1b. A betegek betegségstátuszát 2-3 havonta újra kell értékelni. B1c. Jó terápiás választ vagy legalább a betegség kontrollját mutató betegeknél aktív fenntartó terápia mérlegelendő. Fluoropirimidin plusz bevacizumab az előnyben részesített opció, ha kezelésüket kettős citotoxikummal plusz bevacizumabbal kezdték. B1d. Ha a betegség progressziója igazolható, a betegeknek második vonalbeli terápiával kell folytatniuk (5. ábra). B1e. Toxicitás szintén szükségessé teheti, hogy második vonalbeli terápiára váltsanak. 3) Gyenge betegek Azok az mcrc-ben szenvedő betegek, akiket bármilyen kezelésre gyengének értékeltek, a legjobb szupportív terápiát kell, hogy kapják. A csoport azon betegeinél, akik gyengék, de alkalmasak lehetnek kezelésre, az orvos tapasztalata kell, hogy irányítsa a kezelés kiválasztását. A potenciális kezelési lehetőségek a kapecitabin plusz bevacizumab vagy a csökkentett dózisú kettős citotoxikum. RAS vad típusú betegségben szenvedő gyenge betegeknél, ha félő, hogy az utolsó vonalbeli kezelésüket kapják, az anti-egfr terápiát lehet mérlegelni (4. ábra). 4) mcrc-ben szenvedő idős betegek kezelése A jó állapotú, idősebb betegeket szisztémás kombinációs kemoterápiával plusz célzott hatóanyagokkal kell kezelni, mivel ugyanazok az előnyök származnak a kezelésből, mint a fiatalabb betegeknél (301). A standard kombinációs kemoterápiához (célzott hatóanyaggal vagy a nélkül) gyenge idősebb betegeknél a kevésbé intenzív terápiák, többek közt a kapecitabin plusz bevacizumab vagy csökkentett dózisú fluoropirimidin plusz oxaliplatin vagy irinotekán a megfelelő első vonalbeli opció (301). Megjegyzés Az ajánlások összefoglalása a 8. táblázatban található. Finanszírozás A konszenzuskereső konferenciához kapcsolódó valamennyi költséget a European Society for Medical Oncology központi forrásaiból fedezték. Az eseménynek vagy a kézirat elkészítésének nem volt külső finanszírozása. Irodalom 1. Ferlay J, Steliarov a-foucher E, Lo r tet-tieulent J et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in Eur J Cancer 2013;49: Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN Int J Cancer 2015;136:E Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A et al. ESMO consensus guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol 2012;23: Dykewicz CA. Centers for Disease Control and Prevention, Infectious Diseases Society of America, American Society of Blood and Marrow Transplantation. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001;33: Van Cutsem E, Cervantes A, Nordlinger B et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines fo r diagnosis, treatment and follow-up. Ann O ncol 2014;25(Suppl 3):iii Neumeister VM, Anagnostou V, Siddiqui S et al. Quantitative assessment of effect of preanalytic cold ischemic time on protein expression in breast cancer tissues. J Natl Cancer Inst 2012;104: Portier BP, Wang Z, Downs-Kelly E et al. Delay to formalin fixation cold ischemia time : effect on ERBB2 detection by in-situ hybridization and immunohistochemistry. Mod Pathol 2013;26: Enge l KB, Moore HM. Effects of preanalytical variables on the detection of proteins by immunohistochemistry in formalinfixed, paraffin-embedded tissue. Arch P athol Lab Med 2011;135: Arber DA. Effect of prolonged formalin fixation on the immunohistochemical reactivity of brea st markers. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2002;10: Babic A, Loftin IR, Stanislaw S et al. The impact of pre-analytical processing on staining quality for H&E, dual hapten, dual color in situ hybridization and fluorescent in situ hybridization assays. Methods 2010;52: Chafin D, Theiss A, Roberts E et al. Rapid two-temperature formalin fixation. PLoS One 2 013;8:e Kerr KM, Bubendorf L, Edelman MJ et al. Second ESMO consensus conference on lung cancer: pathology and molecular biomarkers for non-small-cell lung cancer. An n Oncol 2014;25: van Krieken JH, Jung A, Kirchner T et al. KRAS mutation testing for predicting response to anti-egfr therapy for colorectal carcinoma: proposal for an European q uality assurance program. Virchows Arch 2008;453: Dijkstra JR, Heideman DA, Meijer GA et al. KRAS mutation analysis on low percentage of colon cancer cells: the importance of quality assurance. Virchows Arch 2013; 462: Tsiatis AC, Norris-Kirby A, Rich RG et al. Comparison of Sanger sequencing, pyrosequencing, and melting curve analysis for the detection of KRAS mutations: diagnostic and clinical implications. J Mol Diagn 2010;12: Ca rotenuto P, Roma C, Rachiglio AM et al. Detection of KRAS mutations in colorectal carcinoma patients with an integrated PCR/sequencing and real-time PCR approa ch. Pharmacogenomics 2010;11: Tol J, Dijkstra JR, Vink-Borger ME et al. High sensitivity of both sequencing and real-time PCR analysis of KRAS mutations in colorectal cancer tissue. J Cell Mol Med 2010;1 4: Etienne-Grimaldi MC, Formento JL, Francoual M et al. K-Ras mutations and treatment outcome in colorectal cancer patients receiving exclusive fluoropyrimidine therapy. Clin Cancer Res 2008;14:

42 Losi L, Benhattar J, Costa J. Stability of K-ras mutations throughout the natural history of human colorectal cancer. Eur J Cancer 1992;28A: Suchy B, Zietz C, Rabes HM. K-ras point mutations in human colorectal carcinomas: relation to aneuploidy and metastasis. Int J Cancer 1992;52: Weber JC, Meyer N, Pencreach E et al. Allelotyping analyses of synchronous primary and metastasis CIN colon cancers identified different subtypes. Int J Cancer 2007; 120: Zauber P, Sabbath-Solitare M, Marotta SP, Bishop DT. Molecular changes in the Ki-ras and APC genes in primary colorectal carcinoma and synchronous metastases compared with the findings in accompanying adenomas. Mol Pathol 2003;56: Oudejans JJ, Slebos RJ, Zoetmulder FA et al. Differential activation of ras genes by point mutation in human colon cancer with metastases to either lung or liver. Int J Cancer 1991;49: Al-Mulla F, Going JJ, Sowden ET et al. Heterogeneity of mutant versus wild-type Ki-ras in primary and metastatic colorectal carcinomas, and association of codon-12 valine with early mortality. J Pathol 1998;185: Albanese I, Scibetta AG, Migliavacca M et al. Heterogeneity within and between primary colorectal carcinomas and matched metastases as revealed by analysis of Ki-ras and p53 mutations. Biochem Biophys Res Commun 2004;325: Oliveira C, Velho S, Moutinho C et al. KRAS and BRAF oncogenic mutations in MSS colorectal carcinoma progression. Oncogene 2007;26: Artale S, Sartore-Bianchi A, Veronese SM et al. Mutations of KRAS and BRAF in primary and matched metastatic sites of colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26: Santini D, Loupakis F, Vincenzi B et al. High concordance of KRAS status between primary colorectal tumors and related metastatic sites: implications for clinical practice. Oncologist 2008;13: Cejas P, Lopez-Gomez M, Aguayo C et al. KRAS mutations in primary colorectal cancer tumors and related metastases: a potential role in prediction of lung metastasis. PLoS One 2009;4:e Garm Spindler KL, Pallisgaard N, Rasmussen AA et al. The importance of KRAS mutations and EGF61A>G polymorphism to the effect of cetuximab and irinotecan in metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2009;20: Loupakis F, Pollina L, Stasi I et al. PTEN expression and KRAS mutations on primary tumors and metastases in the prediction of benefit from cetuximab plus irinotecan for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009;27: Molinari F, Martin V, Saletti P et al. Differing deregulation of EGFR and downstream proteins in primary colorectal cancer and related metastatic sites may be clinically relevant. Br J Cancer 2009;100: Perrone F, Lampis A, Orsenigo M et al. PI3KCA/PTEN deregulation contributes to impaired responses to cetuximab in metastatic colorectal cancer patients. Ann Oncol 2009;20: Baldus SE, Schaefer KL, Engers R et al. Prevalence and heterogeneity of KRAS, BRAF, and PIK3CA mutations in primary colorectal adenocarcinomas and their corresponding metastases. Clin Cancer Res 2010;16: Italiano A, Hostein I, Soubeyran I et al. KRAS and BRAF mutational status in primary colorectal tumors and related metastatic sites: diagnostic and clinical implications. Ann Surg Oncol 2010;17: Knijn N, Mekenkamp LJ, Klomp M et al. KRAS mutation analysis: a comparison between primary tumours and matched liver metastases in 305 colorectal cancer patients. Br J Cancer 2011;104: Corcoran RB, Ebi H, Turke AB et al. EGFR-mediated re-activation of MAPK signaling contributes to insensitivity of BRAF mutant colorectal cancers to RAF inhibition wit h vemurafenib. Cancer Discov 2012;2: Maughan TS, Adams RA, Smith CG et al. Addition of cetuximab to oxaliplatin- based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet 2011;377: Swain SM, Baselga J, Kim SB et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive m etastatic breast cancer. N Engl J Med 2015;372: Dancey JE, Dobbin KK, Groshen S et al. Guidelines for the development and incorporation of biomarker studies in early clinical trials of novel agents. Clin Cancer Res 2010 ;16: Amado RG, Wolf M, Peeters M et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26: Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2008;359: Van Cuts em E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;360: Van Cuts em E, Kohne CH, Lang I et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol 2011;29: Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009;27: Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann JT et al. Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the OPUS study. Ann Oncol 2011;22: Peeters M, Price TJ, Cervantes A et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as secondline treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 20 10;28: Douillard JY, Oliner KS, Siena S et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colore ctal cancer. N Engl J Med 2013;369: Van Cutsem E, Lenz HJ, Kohne CH et al. Fluorouracil, leucovorin, and irinotecan plus cetuximab treatment and RAS mutations in colorectal cancer. J Clin Oncol 2015;33: Bokeme yer C, Kohne CH, Ciardiello F et al. FOLFOX4 plus cetuximab treatment and RAS mutations in colorectal cancer. Eur J Cancer 2015;51: Peeters M, Oliner KS, Price TJ et al. Analysis of KRAS/NRAS mutations in a Phase III Study of panitumumab with FOLFIRI compared with FOLFIRI alone as second-line treatment for metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res 2015;21: Poulin-Cost ello M, Azoulay L, Van Cutsem E et al. An analysis of the treatment effect of panitumumab on overall survival from a phase 3, randomized, controlled, multicenter trial ( ) in patients with chemotherapy refractory metastatic colorectal c ancer. Target Oncol 2013;8: Schwartzberg LS, Rivera F, Karthaus M et al. PEAK: a randomized, multicenter phase II study of panitumumab plus modified fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (mfolfox6) or bevacizumab plus mfolfox6 in patients with previously untreated, unresectable, wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2014 ;32: Stintzing S, Jung A, Rossius L et al. Mutations within the EGFR signaling pathway: influence on efficacy in FIRE-3 a randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first-line treatment for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mcrc) patients. J Clin Oncol 2014;32(3Suppl):abstr445.

43 Az ESMO konszenzuson alapuló irányelvei az áttétes colorectalis rákban szenvedő betegek kezelésére Heineman n V, von Weikersthal LF, Decker T et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15: Sorich MJ, Wi ese MD, Rowland A et al. Extended RAS mutations and anti-egfr monoclonal antibody survival benefit in metastatic colorectal cancer: a meta- analysis of randomized, control led trials. Ann Oncol 2015;26: Wong NA, Gonzalez D, Salto-Tellez M et al. RAS testing of colorectal carcinoma a guidance document from the Association of Clinical Pathologists Molecular Pathology and Diagnostics Group. J Clin Pathol 2014;67: Tack V, Ligtenberg MJ, Tembuyser L et al. External quality assessment unravels interlaboratory differences in quality of RAS testing for anti-egfr therapy in colorectal cancer. Oncologist 20 15;20: Kircher SM, Mohindra N, Nimeiri H. Cost estimates and economic implications of expanded RAS testing in metastat ic colorectal cancer. Oncologist 2015;20: Tran B, Kopetz S, Tie J et al. Impact of BRAF mutation and microsatellite instability on the pattern of metastatic spread and prognosis in metastatic colorectal cancer. Cancer 2011;1 17: Tveit KM, Guren T, Glimelius B et al. Phase III trial of cetuximab with continuous or intermittent fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (Nordic FLOX) versus FLOX alone in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: the NORDIC-VII study. J Clin Oncol 2012;30: Venderbosch S, Nagtegaal ID, Maughan TS et al. Mismatch repair status and BRAF mutation status in metastatic colorectal cancer patients: a pooled analysis of the CAIRO, CAIRO2, COIN, and FOCUS studies. Clin Cancer Res 2014;20: Tol J, Nagtegaal ID, Punt CJ. BRAF mutation in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;361: Peeters M, Oliner KS, Parker A et al. Massively parallel tumor multigene sequencing to evaluate response to panitumumab in a randomized phase III study of metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res 2013;19: Seymour MT, Brown SR, Middleton G et al. Panitumumab and irinotecan versus irinotecan alone for patients with KRAS wild-type, fluorouracil-resistant advanced colorectal cancer (PICCOLO): a prospectively stratified randomised trial. Lancet Oncol 2013;14: Pietrantonio F, Petrelli F, Coinu A et al. Predictive role of BRAF mutations in patients with advanced colorectal cancer receiving cetuximab and panitumumab: a meta-analysis. Eur J Cancer 2015;5 1: Rowland A, Dias MM, Wiese MD et al. Meta-analysis of BRAF mutation as a predictive biomarker of benefit from anti-egfr monoclonal antibody therapy for RAS wild-type metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 2015;112: Cremolini C, Loupakis F, Ant oniotti C et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol 2015;16: Sosman JA, Kim KB, Schuchter L et al. Survival in BRAF V600- mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med 2012;366: Kopetz S, Desai J, Chan E et a l. Phase II pilot study of vemurafenib in patients with metastatic BRAF-mutated colorectal cancer. J Clin Oncol 2015;33: Prahallad A, Sun C, Huang S et al. Unresponsiveness of colon cancer to BRAF (V600E) inhibition through feedback activation of EGFR. Nature 2012;483: Corcoran RB, Atreya CE, Falchoo k GS et al. Combined BRAF and MEK inhibition with dabrafenib and trametinib in BRAF V600-mutant colorectal cancer. J Clin Oncol 2015;33: Hyman DM, Puzan ov I, Subbiah V et al. Vemurafenib in multiple nonmelanoma cancers with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 2015;373: Bettstetter M, Dechant S, Ruem mele P et al. Distinction of hereditary nonpolyposis colorectal cancer and sporadic microsatellite-unstable colorectal cancer through quantification of MLH1 methylation by real-time PCR. Clin Cancer Res 2007;13: Domingo E, Niessen RC, Oliveira C et al. BRAF-V600E is not involved in the colorectal tumorigenesis of HNPCC in patients with functional MLH1 and MSH2 genes. Oncogene 2005;24: Loughre y MB, Waring PM, Tan A et al. Incorporation of somatic BRAF mutation testing into an algorithm for the investigation of hereditary non-polyposis colorectal cancer. Fam Cancer 2007;6: Cremolini C, Di Bartolomeo M, Amatu A et al. BRAF codons 594 and 596 mutations identify a new molecular subtype of metastatic colorectal cancer at favorable prognosis. Ann Oncol 2015;26: Des Guetz G, Uzzan B, Nicolas P et al. Microsatellite instability: a predictive marker in metastatic colorectal cancer? Target Oncol 2009;4: Goldstein J, Tran B, Ensor J et al. Multicenter retrospective analysis of metastatic colorectal cancer (CRC) with highlevel microsatellite instability (MSI-H). Ann Oncol 2014;25: Muller CI, Schulm ann K, Reinacher-Schick A et al. Predictive and prognostic value of microsatellite instability in patients with advanced colorectal cancer treated with a fluoropyrimidine and oxaliplatin containing first-line chemotherapy. A report of the AIO Colorectal Study Group. Int J Colorectal Dis 2008;23: Nopel-Dunnebacke S, Schulmann K, Reinacher-Schick A et al. Prognostic value of microsatellite instability and p53 expression in metastatic colorectal cancer treated with oxaliplatin and fluoropyrimidine-based chemotherapy. Z Gastroenterol 2014;52: des Guetz G, Mariani P, Cucherousset J et al. Microsatellite instability and sensitivitiy to FOLFOX treatment in metastatic colorectal cancer. Anticancer Res 2007;27: Kim JE, Hong YS, Ryu MH et al. Association between deficient mismatch repair system and efficacy to irinotecan-containing chemotherapy in metastatic colon cancer. Cancer Sci 2011;102: Le DT, Uram JN, Wang H et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med 2015;372: Sa noff HK, McLeod HL. Predictive factors for response and toxicity in chemotherapy: pharmacogenomics. Semin Colon Rectal Surg 2008;19: Meulendijks D, Henricks LM, Sonke GS et al. Clinical relevance of DPYD variants c.1679t>g, c.1236g>a/hapb3, and c.1601g>a as predictors of severe fluoropyrimidineassociated toxicity: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2015;16: Marsh S, Hoskins JM. Irinotecan pharmacogenomics. Pharmacogenomics 2010;11: Barbarino JM, Haidar CE, Klein TE, Altman RB. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for UGT1A1. Pharmacogenet Genomics 2014;24: Camptosar prescribing informat ion. com/showlabeling. aspx?id= Olaussen KA, Mountzios G, Soria JC. ERCC1 as a risk stratifier in platinum-based chemotherapy for nonsmall-cell lung cancer. Curr Opin Pulm Med 2007;13: Soria JC. ERCC1-tailored chemotherapy in lung cancer: the first prospective randomized trial. J Clin Oncol 2007;25: Qi an YY, Liu XY, Wu Q et al. The ERCC1 C118T polymorphism predicts clinical outcomes of colorectal cancer patients rece-

44 42 iving oxaliplatin-based chemotherapy: a meta-analysis based on 22 studies. Asian Pac J Cancer Prev 2014;15: Orlandi A, Di Salvatore M, Bagala C et a l. ERCC1 induction after oxaliplatin exposure may depend on KRAS mutational status in colorectal cancer cell line: in vitro veritas. J Cancer 2015;6: Peters GJ, Backus HH, Freemantle S et al. Induction of thymidylate synthase as a 5-fluorouracil resistance mechanism. Biochim Biophys Acta 2002;1587: Hoskins JM, Goldberg RM, Qu P et al. UGT1 A1*28 genotype and irinotecan- induced neutropenia: dose matters. J Natl Cancer I nst 2007;99: Misale S, Di Nicolantonio F, Sartore-Bianchi A et al. Resistance to anti-egfr therapy in colorectal cancer: from heterogeneity to convergent evolution. Cancer Discov 2014;4: Bardelli A, Siena S. Molecu lar mechanisms of resistance to cetuximab and panitumumab in colorectal cancer. J Clin Oncol 2010;28: Mohan S, Heitzer E, Ulz P et al. Changes in colorectal carcinoma genomes under anti-egfr therapy identified by whole-genome plasma DNA sequencing. PLoS Genet 2014;10:e Yonesaka K, Zejnullahu K, O kamoto I et al. Activation of ERBB2 signaling causes resistance to the EGFR-directed therapeutic antibody cetuximab. Sci Transl Med 2011;3:99ra Bertotti A, Migliardi G, Galimi F et al. A molecularly annotated platform of patient- derived xenografts ( xenopatients ) identifies HER2 as an effective therapeutic target in cetuximab-resistant colorectal cancer. Cancer Discov 2011;1: Douillard JY, Siena S, Cassidy J et al. Random ized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 2010;28: Stintzing S, Jung AS, Rossius L et al. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in FIRE-3. Eur J Cancer 2013;49(Suppl3): abstrlba Valtorta E, Misale S, Sartore-Bianchi A et al. KRAS gene amplification in colorectal cancer and impact on response to EGFR-targeted therapy. Int J Cancer 2 013;133: Vaughn CP, Zobell SD, Furtado LV et al. Frequency of KRAS, BRAF, and NRAS m utations in colorectal cancer. Genes Chromosomes Cancer 2011;50: Ogino S, Lochhead P, Giovannucci E et al. Discovery of colorectal cancer PIK3CA mutation as potential predictive biomarker: power and promise of molecular p athological epidemiology. Oncogene 2014;33: Jhawer M, Goel S, Wilson AJ et al. PIK3CA mutation/pten expression status predicts response of colon cancer cells to the epidermal growth factor receptor i nhibitor cetuximab. Cancer Res 2008;68: Karapetis CS, Jonker D, Daneshmand M et al. PIK3CA, BRAF, and PTEN status and benefit from cetuximab in the treatment of advanced colorectal cancer results from NCIC CTG/ AGITG CO.17. Clin Cancer Res 2014;20: Prenen H, De Schutter J, Jacobs B et al. PIK3CA mutations are not a major determinant of resistance to the epidermal growth factor receptor inhibitor cetuximab in metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res 2009;15: Sartore-Bianchi A, Martini M, Molinari F et al. PIK3CA mutations in colorectal cancer are associated with clinical resistance to EGFR-targeted monoclonal anti bodies. Cancer Res 2009;69: Tian S, Simon I, Moreno V et al. A combined oncogenic pathway signature of BRAF, KRAS and PI3KCA mutation improves colorectal cancer classification and cetuximab treatment prediction. Gut 2013;62: Misa le S, Yaeger R, Hobor S et al. Emergence of KRAS mutations and acquired resistance to anti-egfr therapy in colorectal cancer. Nature 2012;486: Laurent-Puig P, Cayre A, Manceau G et al. Analysis of PTEN, BRAF, and EGFR status in determining benefit from cetuximab therapy in wild-type KRAS metast atic colon cancer. J Clin Oncol 2009;27: Kavuri SM, Jain N, Galimi F et al. HER2 activating mutations are targets for colore ctal cancer treatment. Cancer Discov 2015;5: Siena S, Sartore-Bianchi A, Lonardi S et al. Trastuzumab and lapatinib in HER2- amplified metastatic colorectal cancer patients (mcrc): the HERACLES trial. J Clin On col 2015;33(15Suppl):abstr Juo YY, Johnston FM, Zhang DY et al. Prognostic value of CpG island methylator phenotype among colorectal cancer patients: a systematic review and meta- analysi s. Ann Oncol 2014;25: Moutinho C, Martinez-Cardus A, Santos C et al. Epigenetic inactivation of the BRCA1 interactor SRBC and resistance to oxaliplatin in colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 2014;106:djt Cohen SJ, Punt CJ, Iannotti N et al. Relationship of circulating tumor cells to tumor response, progression-free survival, and overall survival in patients with metasta tic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26: Diaz LA, Jr., Bardelli A. Liquid biopsies: genotyping circulating tumor DNA. J Clin Oncol 2 014;32: Siravegna G, Bardelli A. Genotyping cell-free tumor DNA in the blood to detect residua l disease and drug resistance. Genome Biol 2014;15: Montagut C, Dalmases A, Bellosillo B et al. Identification of a mutation in the extracellular domain of the Epidermal Growth Factor Receptor conferring cetuximab resistance in colorectal cancer. Nat Med 2012;18: Aung KL, Board RE, Ellison G et al. Current status and future potential of somatic mutation testing from circulating free DNA in patients with solid tumours. Hugo J 2010;4: Bettegowda C, Sausen M, Leary RJ et al. Detection of circulating tumor DNA in early- and late-stage human malignancies. Sci Transl Med 2014;6:224ra Dawson SJ, Tsui DW, Murtaza M et al. Analysis of circulating tumor DNA to monitor metastatic breast cancer. N Engl J Med 2013;368: De Mattos-Arruda L, Weigelt B, Cortes J et al. Capturing intratumor genetic heterogeneity by de novo mutation profiling of circulating cell-free tumor DNA: a proof-of-principle. Ann Oncol 2014;25: Diaz LA, Jr., Williams RT, Wu J et al. The molecular evolution of acquired resistance to targeted EGFR blockade in colorectal cancers. Nature 2012;486: Forshew T, Murtaza M, Parkinson C et al. Noninvasive identification and monitoring of cancer mutations by targeted deep sequencing of plasma DNA. Sci Transl Med 2012;4:136ra Gormally E, Caboux E, Vineis P, Hainaut P. Circulating free DNA in plasma or serum as biomarker of carcinogenesis: practical aspects and biological significance. Mutat Res 2007;635: Higgins MJ, Jelovac D, Barnathan E et al. Detection of tumor PIK3CA status in metastatic breast cancer using peripheral blood. Clin Cancer Res 2012;18: Murtaza M, Dawson SJ, Tsui DW et al. Non-invasive analysis of acquired resistance to cancer therapy by sequencing of plasma DNA. Nature 2013;497: Newman AM, Bratman SV, To J et al. An ultrasensitive method for quantitating circulating tumor DNA with broad patient coverage. Nat Med 2014;20: Punnoose EA, Atwal S, Liu W et al. Evaluation of circulating tumor cells and circulating tumor DNA in non-small cell lung cancer: association with clinical endpoints in a phase II clinical trial of pertuzumab and erlotinib. Clin Cancer Res 2012;18:

45 Az ESMO konszenzuson alapuló irányelvei az áttétes colorectalis rákban szenvedő betegek kezelésére Schwarzenbach H, Hoon DS, Pantel K. Cell-free nucleic acids as biomarkers in cancer patients. Nat Rev Cancer 2011;11: Taly V, Pekin D, Benhaim L et al. Multiplex picodroplet digital PCR to detect KRAS mutations in circulating DNA from the plasma of colorectal cancer patients. Clin Chem 2013;59: Taniguchi K, Uchida J, Nishino K et al. Quantitative detection of EGFR mutations in circulating tumor DNA derived from lung adenocarcinomas. Clin Cancer Res 2011;17: Thierry AR, Mouliere F, El Messaoudi S et al. Clinical validation of the detection of KRAS and BRAF mutations from circulating tumor DNA. Nat Med 2014;20: Li J, Mansmann UR. A microrna molecular modeling extension for prediction of colorectal cancer treatment. BMC Cancer 2015;15: Ciardiello F, Normanno N, Maiello E et al. Clinical activity of FOLFIRI plus cetuximab according to extended gene mutation status by next-generation sequencing: findings from the CAPRI-GOIM trial. Ann Oncol 2014;25: Mar isa L, de Reynies A, Duval A et al. Gene expression classification of colon cancer into molecular subtypes: characterization, validation, and prognostic value. PLoS M ed 2013;10:e Guinney J, Dienstmann R, Wang B et al. The consensus molecular subtypes of colorectal ca ncer. Nat Med 2015;21: Prades J, Borras JM. Shifting sands: adapting the multidisciplinary team model to technological and organizational innovations in cancer care. Future Oncol 2014;10: Shah S, Arora S, Atkin G et al. Decision-making in Colorectal Cancer Tumor Board meetings: results of a prospective observational assessment. Surg Endosc 2014;28: Prades J, Remue E, van Hoof E, Borras JM. Is it worth reorganising cancer services on the basis of multidisciplinary teams (MDTs)? A systematic review of the objectives and organisation of MDTs and their impact on patient outcomes. Health Policy 2015;119: Weiser MR, Jarnagin WR, Saltz LB. Colorectal cancer patients with oligometastatic liver disease: what is the optimal approach? Oncology (Williston Park) 2013;27 : Khattak MA, Martin HL, Beeke C et al. Survival differences in patients with metastatic colorectal cancer and with single site metastatic disease at initial presentation: results from South Australian clinical registry for advanced colorectal ca ncer. Clin Colorectal Cancer 2012;11: Price TJ, Townsend AR, Beeke C et al. Watchful waiting for metastatic colorectal cancer, antediluvian or an option to be considered again? Asia Pac J Clin Oncol 2012;8 : Yaeger R, Cercek A, Chou JF et al. BRAF mutation predicts for poor outcomes after metastasectomy in patients with metastatic colorectal cancer. Cancer 2014;120: Ohrling K, Edler D, Hallstrom M, Ragnhammar P. Expression of thymidylate synthase in liver and lung metastases of colorectal cancer and their matched primary tumours. Anticancer Res 2008;28: Adam R, De Gramont A, Figueras J et al. The oncosurgery approach to managing liver metastases from colorectal cancer: a multidisciplinary international consensus. Oncolo gist 2012;17: Clavien PA, Petrowsky H, DeOliveira ML, Graf R. Strategies for safer liver surgery and partial liver transplantation. N Engl J Med 2007;356: Zorzi D, Laurent A, Pawlik TM et al. Chemotherapy-associated hepatotoxicity and surgery for color ectal liver metastases. Br J Surg 2007;94: Jones RP, Stattner S, Sutton P et al. Controversies in the oncosurgical management of liver limited stage IV colorectal cancer. Surg Oncol 2014;23: Kanas GP, Taylor A, Primrose JN et al. Survival after liver resection in metastatic colorectal cancer: review and meta-analysis of prognostic factors. Clin Epidemiol 2012;4: F ong Y, Fortner J, Sun RL et al. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg 1 999;230:309-18; discussion Floriani I, Torri V, Rulli E et al. Performance of imaging modalities in diagnosis of liver metastases from colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. J Magn Reson Imaging 2010;31: Bartolotta TV, T aibbi A, Midiri M et al. Characterisation of focal liver lesions undetermined at grey-scale US: contrast-enhanced US versus 64-row MDCT and MRI with liver-sp ecific contrast agent. Radiol Med 2010;115: Niekel MC, Bipat S, Stoker J. Diagnostic imaging of colorectal liver metastases with CT, MR imaging, FDG PET, and/or FDG PET/CT: a meta-analysis of prospective studies including patients who have not previously undergone treatment. Radiolo gy 2010;257: Zech CJ, Korpraphong P, Huppertz A et al. Randomized multicentre trial of gadoxetic acid-enhanced MRI versus conventional MRI or CT in the staging of colorectal cancer liver metastases. Br J Surg 2014;101: Hendlisz A, Golfinopoulos V, Garcia C et al. Serial FDG-PET/CT for early outcome prediction in patients with metastatic colorectal cancer undergoing chemotherapy. Ann O ncol 2012;23: Moulton C, Levine MN, Law C et al. An Ontario Clinical Oncology Group (OCOG) randomized controlled trial (RCT) assessing FDG PET/CT in resectable liver colorectal adenocarcinoma metastases (CAM). J Clin Oncol 2011;29(Suppl):abstr Peterse n RK, Hess S, Alavi A, Hoilund-Carlsen PF. Clinical impact of FDG-PET/CT on colorectal cancer staging and treatment strategy. Am J Nucl Med Mol Imaging 2014;4: Maffi one AM, Lopci E, Bluemel C et al. Diagnostic accuracy and impact on management of (18)F-FDG PET and PET/CT in colorectal liver metastasis: a meta-analysis and systematic review. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2015;42: Tomlinson JS, Jarnagin WR, DeMatteo RP et al. Actual 10-year survival after resection of colorectal liver metastases defines cure. J Clin Oncol 2007;25: Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B et al. Perioperative FOL- FOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2 013;14: Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008;371: Primrose J, Falk S, Finch-Jones M et al. Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis: the New EPOC randomised controlled trial. Lancet Oncol 2014;15: Mitry E, Fields AL, Bleiberg H et al. Adjuvant chemotherapy after potentially curative resection of metastases from colorectal cancer: a pooled analysis of two randomized trials. J Clin Oncol 2008;26: Kemeny N, Capanu M, D Angelica M et al. Phase I trial of adjuvant hepatic arterial infusion (HAI) with floxuridine (FUDR) and dexamethasone plus systemic oxaliplatin, 5-fluorouracil and leucovorin in patients with resected liver metastases from colorect al cancer. Ann Oncol 2009;20: Adam R, Delvart V, Pascal G et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemot-

46 44 herapy: a model to predict long-term survival. Ann Surg 2004; 240:644-57; discussion Adam R, Barroso E, Laurent C et al. Impact of the type and modalities of preoperative chemotherapy on the outcome of liver resection for colorectal metastases. J Clin Oncol 2011;29(15Suppl):abstr Chun YS, Vauthey JN, Boonsirikamchai P et al. Association of computed tomography morphologic criteria with pathologic response and survival in patients treated with bevacizumab for colorectal liver metastases. JAMA 2009;302: Adam R, Bhangui P, Poston G et al. Is perioperative chemotherapy useful for solitary, metachronous, colorectal liver metastases? Ann Surg 2010;252: Nordlinger B, Van Cutsem E, Gruenberger T et al. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel. Ann Oncol 2009;20: Nordlinger B, Van Cutsem E, Rougier P et al. Does chemotherapy prior to liver resection increase the potential for cure in patients with metastatic colorectal cancer? A report from the European Colorectal Metastases Treatment Group. Eur J Cancer 2007;43: Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R et al. Towards a pan-european consensus on the treatment of patients with colorectal liver metastases. Eur J Cancer 2006;42: Folprecht G, Grothey A, Alberts S et al. Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resection rates. Ann Oncol 2005;16 : Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein WO et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2010;11: Ye LC, Liu TS, Ren L et al. Randomized controlled trial of cetuximab plus chemotherapy for patients with KRAS wild-type unresectable colorectal liver- limited metastases. J Cl in Oncol 2013;31: Gruenberger T, Bridgewater J, Chau I et al. Bevacizumab plus mfolfox-6 or FOLFOXIRI in patients with initially unresectable liver metastases from colorectal cancer: the OLIVIA multinational randomised phase II trial. Ann Oncol 2014;26: Masi G, Loupakis F, Salvatore L et al. Bevacizumab with FOL- FOXIRI (irinotecan, oxaliplatin, fluorouracil, and folinate) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a phase 2 trial. Lancet Oncol 2010;11: Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein W et al. Survival of patients with initially unresectable colorectal liver metastases treated with FOLFOX/cetuximab or FOLFIRI/cetuximab in a multidisciplinary concept (CELIM study). Ann Oncol 2014;25: Falcone A, Ricci S, Brunetti I et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXI- RI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007;25: Loupakis F, C remolini C, Masi G et al. Initial therapy with FOL- FOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2014;371: Douillard JY, Siena S, Cassidy J et al. Final results from PRIME: randomized phase III study of panitumumab with FOLFOX4 for first-line treatment of metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2014;25: Okines A, Puerto OD, Cunningham D et al. Surgery with curative-intent in patients treated with first-line chemotherapy plus bevacizumab for metastatic colorectal cancer First BEAT and the randomised phase-iii NO16966 trial. Br J Cancer 2009;101: Venook A, Niedzwiecki D, Lenz HJ et al. CALGB/SWOG 80405: Phase III trial of irinotecan/5-fu/leucovorin (FOL- FIRI) or oxaliplatin/5-fu/leucovorin (mfolfox6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with KRAS wild-type (wt) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC). J Clin Oncol 2014;32(15Suppl): abstrlba Piessevaux H, Buyse M, Schlichting M et al. Use of early tumor shrinkage to predict long-term outcome in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 2013;31 : Mansmann UR, Laubender RP, Giessen CA et al. Validating the prognostic relevance of initial change in tumor size using a series of therapeutic regimens for patients with metastatic colorectal cancer (mcrc). J Clin Oncol 2012;30(Suppl4): abstr Mansmann UR, Laubender RP, Giessen CA et al. Improved early prediction of individual prognosis for patients with mcrc: joint modeling of tumor shrinkage with volume data for PFS and OS. J Clin Oncol 2012;30(Suppl15):abstr Piessevaux H, Buyse M, De Roock W et al. Radiological tumor size decrease at week 6 is a potent predictor of outcome in chemorefractory metastatic colorectal cancer treated with cetuximab (BOND trial). Ann Oncol 2009;20: Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C et al. Early tumor shrinkage and depth of response predict long-term outcome in metastatic colorectal cancer patients treated with first-line chemotherapy plus bevacizumab: results from phase III TRI- BE trial by the Gruppo Oncologico del Nord Ovest. Ann Oncol 2015;26: Cremolini C, Loupakis F, Falcone A. FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2015;372: Cremolini C, Loupakis F, Masi G et al. FOLFOXIRI/bevacizumab versus FOLFIRI/ bevacizumab as first-line treatment in unresectable metastatic colorectal cancer: results of phase III TRIBE trial by GONO Group. Ann Oncol 2014;24(Suppl4): abstro Stintzing S, Modest DP, Fischer von Weikersthal L et al. Independent radiological evaluation of objective response, early tumor shrinkage, and depth of response in FIRE-3 (AIO KRK- 0306) in the final RAS evaluable population. Ann Oncol 2014;25(Suppl5):abstrLBA Rivera F, K arthaus M, Hecht JR et al. First-line treatment with modified FOLFOX6 (mfolfox6) + panitumumab or bevacizumab in patients with RAS/BRAF wild- type (WT) metastatic colorectal carcinoma (mcrc). Ann Oncol 2015;26(Suppl4): abstr PD Bhutiani N, Akinwa nde O, Martin RC, 2nd. Efficacy and toxicity of hepatic intra- arterial drug-eluting (irinotecan) bead (DE- BIRI) therapy in irinotecan-refractory unresectable colorectal liver metastases. World J Surg Liu DM, Thakor AS, Baerlocher M et al. A review of conventional and drug-eluting chemoembolization in the treatment of colorectal liver metastases: principles and proof. Future Oncol 2015;11: M a r t i n R C, 2 n d, Sco g g i n s C R, Sc h re e d e r M e t a l. Randomized controlled trial of irinotecan drug-eluting beads with simultaneous FOLFOX and bevacizumab for patients with unresectable colorectal liver-limited metastasis. Cancer 2015;121: Ruers T, Punt C, Van Coevor den F et al. Radiofrequency ablation (RFA) combined with chemotherapy for unresectable colorectal liver metastases (CRC LM): long-term survival results of a randomized phase II study of the EORTC-NCRI CCSG- ALM Intergroup (CLOCC). J Clin Oncol 2015;33(15Suppl): abstr Tanis E, Nordli nger B, Mauer M et al. Local recurrence rates after radiofrequency ablation or resection of colorectal liver metastases. Analysis of the European Organisation for Rese-

47 Az ESMO konszenzuson alapuló irányelvei az áttétes colorectalis rákban szenvedő betegek kezelésére 45 arch and Treatment of Cancer #40004 and # Eur J Cancer 2014;50: Ruers T, Punt C, Van Coevorden F et al. Radiofrequency ablation combined with systemic treatment versus systemic treatment alone in patients with non- resectable colorectal liver metastases: a randomized EORTC Intergroup phase II study (EORTC 40004). Ann Oncol 2012; 23: Evrard S, Poston G, Kissmeyer-Nielsen P et al. Combined ablation and resection (CARe) as an effective parenchymal sparing treatment for extensive colorectal liver metastases. PLoS One 2014;9:e Lencioni R, Crocetti L, Cioni R et al. Response to radiofrequency ablation of pulmonary tumours: a prospective, intentionto-treat, multicentre clinical trial (the RAPTURE study). Lancet Oncol 2008;9: Petre EN, Jia X, Thornton RH et al. Treatment of pulmonary colorectal metastases by radiofrequency ablation. Clin Colorectal Cancer 2013;12: Kashima M, Yamakado K, Takaki H et al. Complications after 1000 lung radiofrequency ablation sessions in 420 patients: a single center s experiences. A m J Roentgenol 2011;197: W Schlijper RC, Grutters JP, Houben R et al. What to choose as radical local treatment for lung metastases from colo-rectal cancer: surgery or radiofrequency a blation? Cancer Treat Rev 2014;40: Ricke J, Mohnike K, Pech M et al. Local response and impact on survival after local ablation of liver metastases from colorectal carcinoma by computed tomography-guided highdose-rate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2 010;78: Sterzing F, Brunner TB, Ernst I et al. Stereotactic body radiotherapy for liver tumors: principles and practical guidelines of the DEGRO Working Group on S tereotactic Radiotherapy. Strahlenther Onkol 2014;190: Collettini F, Schnapauff D, Poellinger A et al. Percutaneous CTguided high-dose brachytherapy (CT-HDRBT) ablation of primary and metastatic lung tumors in nonsurgical candidates. Rofo 2012;184: Comito T, Cozzi L, Clerici E et al. Stereotactic Ablative Radiotherapy (SABR) in inoperable oligometastatic disease from colorectal cancer: a safe and effective approach. BMC Cancer 2014;14: Filippi AR, Badellino S, Guarneri A et al. Outcomes of single fraction stereotactic ablative radiotherapy for lung metastases. Technol Cancer Res Treat 2014;13: Tselis N, Ferentinos K, Kolotas C et al. Computed tomographyguided interstitial high-dose-rate brachytherapy in the local treatment of primary and secondary i ntrathoracic malignancies. J Thorac Oncol 2011;6: Peters N, Wieners G, Pech M et al. CT-guided interstitial brachytherapy of primary and secondary lung malignancies: results of a prospective phase II trial. S trahlenther Onkol 2008;184: Blomgren H, Lax I, Naslund I, Svanstrom R. Stereotactic high dose fraction radiation therapy of extracranial tumors using an accelerator. Clinical experience of the first thirty-one patients. Acta Oncol 1995;34: Wada H, Takai Y, Nemoto K, Yamada S. Univariate analysis of factors correlated with tumor control probability of three-dimensional conformal hypofractionated high-dose radiotherapy for small pulmonary or hepatic tumors. Int J Radiat Oncol Bi ol Phys 2004;58: Wulf J, Guckenberger M, Haedinger U et al. Stereotactic radiotherapy of primary li ver cancer and hepatic metastases. Acta Oncol 2006;45: Ambrosino G, Polistina F, Costantin G et al. Image-guided robotic stereotactic radiosurgery for unresectable liver metastases: preliminary results. Anticancer Res 2009;29: Goodman KA, Wiegner EA, Maturen KE et al. Dose-escalation study of single- fraction stereotactic body radiotherapy for liver malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;78: Hoyer M, Roed H, Traberg Hansen A et al. Phase II study on stereotactic body radiotherapy of colorectal metastases. Acta Oncol 2006;45: Lee MT, Kim JJ, Dinniwell R et al. Phase I study of individualized stereotactic body radiotherapy of liver metastases. J Clin Oncol 2009;27: Mendez Romero A, Wunderink W, Hussain SM et al. Stereotactic body radiation therapy for primary and metastatic liver tumors: a single institution phase i-ii study. Acta Oncol 2006;45: Rusthoven KE, Kavanagh BD, Cardenes H et al. Multi-institutional phase I/II trial of stereotactic body radiation therapy for liver metastases. J Clin Oncol 2009;27: Scorsetti M, Arcangeli S, Tozzi A et al. Is stereotactic body radiation therapy an attractive option for unresectable liver metastases? A preliminary report from a ph ase 2 trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;86: Fumagalli I, Bibault JE, Dewas S et al. A single-institution study of stereotactic body radiotherapy for patients with unresectable visceral pulmonary or hepatic ol igometastases. Radiat Oncol 2012;7: Fiorentini G, Aliberti C, Tilli M et al. Intra-arterial infusion of irinotecan-loaded drug-eluting beads (DEBIRI) versus intravenous therapy (FOLFIRI) for hepatic metastases from colorectal cancer: final results of a phase III study. Anticancer Res 2012;32: Hendlisz A, Van den Eynde M, Peeters M et al. Phase III trial comparing protracted intravenous fluorouracil infusion alone or with yttrium-90 resin microspheres radioembolization for liver-limited metastatic colorectal cancer refr actory to standard chemotherapy. J Clin Oncol 2010;28: van Hazel GA, Heinemann V, Sharma NK et al. SIRFLOX: randomized phase iii trial comparing first-line mfolfox6 (plus or minus bevacizumab) versus mfolfox6 (plus or minus bevacizumab) plus selective internal radiation therapy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2016;34: Garlipp B, de Baere T, Damm R et al. Left-liver hypertrophy after therapeutic right-liver radioembolization is substantial but less than after portal vein embol ization. Hepatology 2014;59: Cao C, Yan TD, Black D, Morris DL. A systematic review and meta-analysis of cytoreductive surgery with perioperative intraperitoneal chemotherapy for peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. Ann Surg Oncol 2009;16: Cotte E, Passot G, Mohamed F et al. Management of peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer: current state of practice. Cancer J 2009;15: Elias D, Lefevre JH, Chevalier J et al. Complete cytoreductive surgery plus intraperitoneal chemohyperthermia with oxaliplatin for peritoneal carcinomatosis of co lorectal origin. J Clin Oncol 2009;27: Elias D, Mariani A, Cloutier AS et al. Modified selection criteria for complete cytoreductive surgery plus HIPEC based on peritoneal cancer index and small bowel involvement for peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. Eur J Surg Oncol 2014;40: Turaga K, Levine E, Barone R et al. Consensus guidelines from The American Society of Peritoneal Surface Malignancies on standardizing the delivery of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in colorectal cancer patients in the United States. Ann Surg Oncol 2014;21: Prada-Villaverde A, Esquivel J, Lowy AM et al. The American Society of Peritoneal Surface Malignancies evaluation of HI- PEC with mitomycin C versus oxaliplatin in 539 patients with

48 46 colon cancer undergoing a complete cytoreductive surgery. J Surg O ncol 2014;110: de Gramont A, Figer A, Seymour M et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 20 00;18: Douillard JY, Group VS. Irinotecan and high-dose fluorouracil/ leucovorin for metastati c colorectal cancer. Oncology (Williston Park) 2000;14: de Gramont A, Bosset JF, Milan C et al. Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorin and fluorouracil bolus with bimonthly high-dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: a French inte rgroup study. J Clin Oncol 1997;15: Meta-Analysis Group in CancerLevy E, Piedbois P et al. Toxicity of fluorouracil in patients with advanced colorectal cancer: effect of administration schedule and prognostic f actors. J Clin Oncol 1998;16: Van Cutsem E, Hoff PM, Harper P et al. Oral capecitabine vs intravenous 5- fluorouracil and leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomi sed, phase III trials. Br J Cancer 2004;90: Cassidy J, Clarke S, Diaz-Rubio E et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26: Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E et al. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C Study. J Clin Oncol 2007;25: Kohne CH, De Greve J, Hartmann JT et al. Irinotecan combined with infusional 5- fluorouracil/folinic acid or capecitabine plus celecoxib or placebo in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer. EORTC study Ann Oncol 2008;19: Schmiegel W, Reinacher-Schick A, Arnold D et al. Capecitabine/ irinotecan or capecitabine/oxaliplatin in combination with bevacizumab is effective and safe as first-line therapy for metastatic colorectal cancer: a randomized phase II study of the AIO colorectal st udy group. Ann Oncol 2013;24: Moosmann N, von Weikersthal LF, Vehling-Kaiser U et al. Cetuximab plus capecitabine and irinotecan compared with cetuximab plus capecitabine and oxaliplatin as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer: AIO KRK-0104 a randomized trial of the German AIO CRC study group. J Clin Oncol 2011;29: H urwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350: Saltz LB, C larke S, Diaz-Rubio E et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phas e III study. J Clin Oncol 2008;26: Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5- fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer 2006;94: Cunningham D, Lang I, Marcuello E et al. Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14: Kabbinavar F, Irl C, Zurlo A, Hurwitz H. Bevacizumab improves the overall and progression-free survival of patients with metastatic colorectal cancer treated with 5-fluorouracilbased regimens irrespective of baseline risk. Oncology 2008;75: Tebbutt NC, Wilson K, Gebski VJ et al. Capecitabine, bevacizumab, and mitomycin in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the Australasian Gastrointestinal Trials Group Randomized Phase III MAX Study. J Clin Oncol 2010;28: Pas sardi A, Nanni O, Tassinari D et al. Effectiveness of bevacizumab added to standard chemotherapy in metastatic colorectal cancer: final results for first-line treatment from the ITACa randomized clinical trial. Ann Oncol 2015;26: Souglakos J, Ziras N, Ka kolyris S et al. Randomised phase-ii trial of CAPIRI (capecitabine, irinotecan) plus bevacizumab vs FOLFIRI (folinic acid, 5- fluorouracil, irinotecan) plus bevacizumab as first-line treatment of patients with unresectable/ metastatic colorectal cancer (mcrc). Br J Cancer 2012;106: Yamazaki K, Nagase M, Tamag awa H et al. A randomized phase III trial of mfolfox6 plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: West Japan Oncology Group study 4407G (WJOG4407G). J Clin Oncol 2014;32(15Suppl):abstr Kozloff M, Yood MU, Berlin J et al. Clinical outcomes associated with bevacizumab-containing treatment of metastatic colorectal cancer: the BRiTE observational cohort study. Oncolog ist 2009;14: Van Cutsem E, Rivera F, Berry S et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study. Ann Oncol 2009;20: Európai Gyógyszerügynökség CHMP summary of opinion erbitux. (A CHMP véleményének összefoglalása erbitux) ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/ Summary_of_opinion/human/ /WC pdf (Utolsó hozzáférés dátuma: január 6.) Európai Gyógyszerügynökség CHMP summary of opinion vectibix. (A CHMP véleményének összefoglalása erbitux) ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/ Summary_of_opinion/human/ /WC pdf ((Utolsó hozzáférés dátuma: január 6.) Grothey A, Sargent D, Goldberg RM, Schmoll HJ. Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil- leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment. J Clin Oncol 2004;22: Grothey A, Sargent D. Overall survival of patients with advanc ed colorectal cancer correlates with availability of fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin regardless of whether doublet or single-agent therapy is used first line. J Clin Oncol 2005;23: Heinemann V, Modest DP, Fischer von Weikersthal L et al. Independent radi ological evaluation of objective response, early tumor shrinkage, and depth of response in FIRE-3 (AIO KRK- 0306). Ann Oncol 2014;25(Suppl2):abstrO Lenz HJ, Niedzwieck i D, Innocenti F et al. CALGB/SWOG 80405: phase III trial of irinotecan/5-fu/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-fu/leucovorin (mfolfox6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with expanded RAS analyses untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (mcrc). Ann Oncol 2014;25(Suppl5):abstr501O Maughan TS, James RD, Kerr DJ et al. Compari son of intermittent and continuous palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2003;361: Labianca R, Sobrero A, Isa L et al. Int ermittent versus continuous chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomised GISCAD trial. Ann Oncol 2011;22: Tournigand C, Cervantes A, Figer A et al. OPTIMOX1: a randomized study o f FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer a GER- COR study. J Clin Oncol 2006;24: Adams RA, Meade AM, Seymour MT et al. Intermittent versus continuous oxaliplatin and fluoropyrimidine combination

49 Az ESMO konszenzuson alapuló irányelvei az áttétes colorectalis rákban szenvedő betegek kezelésére 47 chemotherapy for first-line treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet Oncol 2011;12: Chibaudel B, Maindrault-Goebel F, Lledo G et al. Can chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer? The GERCOR OPTIMOX2 Study. J Clin Oncol 2009;27: Tournigand C, Chibaudel B, Samson B et al. Bevacizumab with or without erlotinib as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer (GERCOR DREAM; OPTIMOX3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16: Diaz-Rubio E, Gomez-Espana A, Massuti B et al. First-line XEL- OX plus bevacizumab follow ed by XELOX plus bevacizumab or single-agent bevacizumab as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer: the phase III MACRO TTD study. Oncologist 2012;17: Hegewisch-Becker S, Graeven U, Lerchenmul ler CA et al. Maintenance strategies after first-line oxaliplatin plus fluoropyrimidine plus bevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer (AIO 0207): a randomised, noninferiority, open- label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16: Koeberle D, Betticher DC, von Moos R e t al. Bevacizumab continuation versus no continuation after first-line chemotherapy plus bevacizumab in patients with metastatic colorectal cancer: a randomized phase III non-inferiority trial (SAKK 41/06). Ann Oncol 2015;26: Simkens LH, van Tinteren H, May A et al. Maintenance trea t- ment with capecitabine and bevacizumab in metastatic colorectal cancer (CAIRO3): a phase 3 randomised controlled trial of the Dutch Colorectal Cancer Group. Lancet 2015;385: Wasan H, Meade AM, Adams R et al. Intermittent chemotherapy plus either i ntermittent or continuous cetuximab for firstline treatment of patients with KRAS wild-type advanced colorectal cancer (COIN-B): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014;15: Johnsson A, Hagman H, Frodin JE et al. A randomized phase III tr ial on maintenance treatment with bevacizumab alone or in combination with erlotinib after chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer: the Nordic ACT Trial. Ann Oncol 2013;24: Stein A, Atanackovic D, Hildebrandt B et al. Upfront F OLFOXIRI+bevacizumab followed by fluoropyrimidin and bevacizumab maintenance in patients with molecularly unselected metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 2015;113: Garcia Alfonso P, Benavides M, Sanchez Ruiz A et al. Phase II study of first-line mfolf OX plus cetuximab (C) for 8 cycles followed by mfolfox plus C or single agent (S/A) C as maintenance therapy in patients (P) with metastatic colorectal cancer (mcrc): The MACRO-2 trial (Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumors (TTD)). Ann Oncol 2014;25(Suppl4):abstr 499O Cunningham D, Pyrhonen S, James RD et al. Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998;352: Rougier P, Lepille D, Bennouna J et al. Antitumour activity of three second-line treatment combinations in patients with metastatic colorectal cancer after optimal 5-FU regimen failure: a randomised, multicentre phase II study. Ann Oncol 2002;13: Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E et al. Randomised trial of irinotecan versus fluo rouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998;352: Haller DG, Rothenberg ML, Wong AO et al. O xaliplatin plus irinotecan compared with irinotecan alone as second-line treatment after single-agent fluoropyrimidine therapy for metastatic colorectal carcinoma. J Clin Oncol 2008;26: Koopman M, Antonini NF, Douma J et al. Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial. Lancet 2007;370: Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA et al. Different strategies of sequential and com bination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FO- CUS): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370: Tournigand C, Andre T, Achille E et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse seq uence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22: Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007;25: Bennouna J, Sastre J, Arnold D et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14: Beretta GD, Petrelli F, Stinco S et al. FOLFIRI + bevacizumab as second-line therapy for metastatic colorectal cancer pretreated with oxaliplatin: a pooled analysis of published trials. Med Oncol 2013;30: Lievre A, Samalin E, Mitry E et al. Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer: a retrospective study. BMC Cancer 2009;9: Masi G, Salvatore L, Boni L et al. Continuation or reintroduction of bevacizumab beyond progression to first-line therapy in metastatic colorectal cancer: final re sults of the randomized BEBYP trial. Ann Oncol 2015;26: Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin- base d regimen. J Clin Oncol 2012;30: Tabernero J, Van Cutsem E, Lakomy R et al. Aflibercept versus placebo in combination with fluorouracil, leucovorin and irinotecan in the treatment of previously treated metastatic colorectal cancer: prespecified subgroup analyses from th e VELOUR trial. Eur J Cancer 2014;50: Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL et al. Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicent re, phase 3 study. Lancet Oncol 2015;16: Sobrero AF, Maurel J, Fehrenbacher L et al. EPIC: phase III trial of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26: Cascinu S, Lonardi S, Rosati G et al. A phase III multicenter trial comparing two different sequences of second/third line therapy (cetuximab/irinotecan followed by FOLFOX versus FOLFOX followed by cetuximab/irinotecan) in metastatic K- RAS wt colorectal cancer (mcc) patients, refractory to FOL- FIRI/Bevacizumab. Eur J Cancer 2 015;51(SupplS3):abstr Hecht JR, Cohn A, Dakhil S et al. SPIRITT: a randomized, multicenter, phase II study of panitumumab with FOLFIRI and bevacizumab with FOLFIRI as second- line treatment in patients with unresectable wild type KRAS metastatic colorectal cancer. Cl in Colorectal Cancer 2015;14: Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:

50 Geva R, Vecchione L, Tejpar S et al. Bevacizumab plus chemotherapy as salvage treatment in chemorefractory patients with metastatic colorectal cancer. Onco Targets Th er 2013;6: Hecht JR, Patnaik A, Berlin J et al. Panitumumab monotherapy in patients with previously treated metastatic colorectal cancer. Cancer 2007;110: Pri ce TJ, Peeters M, Kim TW et al. Panitumumab versus cetuximab in patients with chemotherapy-refractory wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer (ASPECCT): a randomised, multicentre, open-label, non-inferiority phase 3 study. L ancet Oncol 2014;15: Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013;381: Li J, Qin S, Xu R et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CON- CUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 tr ial. Lancet Oncol 2015;16: Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2015;372: Y oshino T, Mizunuma N, Yamazaki K et al. TAS-102 monotherapy for pretreated metastatic colorectal cancer: a doubleblind, randomised, placebo-controlled phase 2 tr ial. Lancet Oncol 2012;13: Papamichael D, Audisio RA, Glimelius B et al. Treatment of colorectal cancer in older patients: International Society of Geriatric Oncology (SIOG) consensus recommenda tions Ann Oncol 2015;26: Gruenberger B, Tamandl D, Schueller J et al. Bevacizumab, capecitabine, and oxaliplatin as neoadjuvant therapy for patients with potentially curable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26: Garufi C, Torsello A, Tumolo S et al. Cetuximab plus chronomodulated irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin as neoadjuvant chemotherapy in colorectal li ver metastases: POCHER trial. Br J Cancer 2010;103: Wong R, Cunningham D, Barbachano Y et al. A multicentre study of capecitabine, oxaliplatin plus bevacizumab as perioperative treatment of patients with poor-risk colorectal liver-only metastases not selected for upfront resection. Ann Oncol 2011;22:

51

52