A vércukorcsökkentő kezelés buktatói 2-es típusú diabetesben

Átírás

1 Összefoglaló közlemény Magyar Honvédség Egészségügyi Központ, Diabetológiai szakrendelés, Budapest,1 Szent János Kórház, II. Belgyógyászat-Diabetológia, Budapest,2 Miskolci Egyetem Egészségügyi Kar, Elméleti Egészségtudományi Tanszék3 A vércukorcsökkentő kezelés buktatói 2-es típusú diabetesben Baranyi Éva dr.,(1) Winkler Gábor dr.(2,3) Összefoglalás A diabeteses anyagcserezavar legfőbb jellemzője a hyperglykaemia, amely megfelelő kezelés nélkül súlyos egészségkárosodáshoz vezet. A vércukorcsökkentő kezelés így a cukorbetegség terápiájának legalapvetőbb módja, amely számos lehetősége mellett azonban buktatókat is rejthet magában. A szerzők az életmód-terápia jelentőségének hangsúlyozása mellett áttekintik a 2-es típusú diabetes vércukorcsökkentő kezelésével kapcsolatos leggyakoribb nehézségeket, külön tárgyalva az orális antidiabeticumok és az inzulinkészítmények alkalmazásának problémáit. Igen fontosnak gondolják, hogy az adott esetben legmegfelelőbb terápiás módszer megválasztása és alkalmazása a beteggel szoros együttműködésben történjék annak érdekében, hogy közös erőfeszítéssel, a kezelés esetleges buktatóin túljutva, elérhessék a legkedvezőbb glykaemiás hatást. Kulcsszavak: 2-es típusú diabetes, glykaemiás kontroll, orális antidiabeticumok, gyógyszer-interakciók, inzulin, inzulinallergia, hypoglykaemia Pitfalls of the antihyperglycemic therapy in type 2 diabetes Summary: Hyperglycemia is the main characteristic feature of the diabetic metabolic distur bances resulting in severe health damage without adequate therapy. Thus proper metabolic control is the basic method of diabetes treatment, which besides it s several possibilities implies problems and difficulties as well. The authors having pointed out the importance of lifestyle modification, rewiev the most common barriers of antihyperglycemic therapy in type 2 diabetes. The problems of oral antidiabetic and insulin treatment are discussed separately. It is of great importance to choose and use the most appropriate therapy in close cooperation with the patient to overcome the possible difficulties of the treatment and to provide optimal glycemic control. Keywords: type 2 diabetes, glycemic control, oral antidiabetics, drug interactions, insulin, in sulin allergy, hypoglycemia DIABETOLOGIA HUNGARICA 22 ( 4) december Rövidítések HIV: humán immundeficiencia vírus; Ig: immunglobulin; IR: inzulinrezisztencia; OAD: orális antidiabeticum; pp: postprandialis; T1-, T2DM: 1-es, 2-es típusú diabetes mellitus A cukorbetegség legfőbb jellemzője a hyperglykaemia, amely hatékony kezelés nélkül egyénenként változó idő eltelté- vel az esetek túlnyomó részében jelentős szervkárosodásokkal társul. A terápia legalapvetőbb feladata tehát az emelkedett vércukorszint meg- 237

2 DIABETOLOGIA HUNGARICA XXII. évfolyam 4. szám szüntetése vagy legalább mérséklése, a glykaemiás kezelési céltartomány biztosítása. E célkitűzés megvalósítására változatos, egymásra épülő lépésekben felépíthető eszköztár és terápiás stratégia áll rendelkezésre, a választás azonban megalapozott elméleti ismereteket és kellő gyakorlati jártasságot igényel. A jelen munkánk a különböző terápiás alternatívák buktatóit és ezek elkerülési lehetőségeit tekinti át. Célérték / céltartomány Ideális esetben a kezelés célja az egészségesekét megközelítő glykaemiás állapot elérése és fenntartása a nem-cukorbetegekével azonos életkilátások és életminőség biztosítása, valamint a cukorbetegség heveny és krónikus szövődményeinek elkerülése céljából.1,2 (A kezelés integráns része a keringési kockázat hatékony csökkentése is, e kérdéskörrel azonban elemzésünk nem foglalkozik.) 2-es típusú cukorbetegségben (T2DM) az érintettek széles életkori tartománya, valamint a lehetséges társbetegségek tág köre miatt különösen indokolt a glykaemiás állapot jellemzőinek céltartományon belüli, személyre szabott, az adott egyén vonatkozásában biztonságosan elérhető és fenntartható legkedvezőbb értékének megvalósítása.3 A kezelési ajánlások túlnyomó többsége a hosszú távú anyagcsere-mutató, a HbA1c értékét tekinti elsődlegesen mérlegelendőnek, tudni kell azonban, hogy legalább ilyen fontos a glykaemiás triász másik két összetevőjének, az éhomi és az étkezés után általában 90 perccel mért vércukorszintnek az ismerete is. Felnőttkori T2DM-ben a személyre szabott kezelés elvének figyelembevételével a vércukorszint céltartománya általában éhomra 5,0 7,0, étkezés után 1,5 órával 7,0 9,0, lefekvéskor 6,0 8,0 mmol/l közötti. Az alacsonyabb értékek fiatalabb, érszövődményektől, előrehaladott társbetegségektől mentes személyek esetében követendők. A HbA1c vonatkozásában 6,0 8,0% közötti célérték valósítandó meg.3 Az életmódkezelés jelentősége A kezelési ajánlások egységesek abban a tekintetben, hogy az akut anyagcsere-kisiklás kivételével 238 Baranyi Éva az életmódkezelés (orvosi táplálkozásterápia és életmódba épített, a teherbíró képességhez igazodó, naponta legalább 30 percnyi vagy kiizzadásig folytatott fizikai aktivitás) az első terápiás lépés. A kezelésvezetés dilemmája már e szakaszban felmerül: nem kétséges, hogy a megfelelő étrend elsajátíttatása, egyes tevékenységek vércukorszintet befolyásoló hatásának megismerése meghatározó edukációs tényező, esetenként azonban az anyagcsere javulása lassúbb a reméltnél. Ilyenkor felmerülhet kiegészítő gyógyszeres kezelésnek az általánosan elfogadott 3-6 hónapnál korábbi bevezetése. Az étrendi kezelés feladata kettős: egyrészt az alapfogalmak (tápanyag-összetevők, szénhidrátok formái, napi szénhidrátés energiaszükséglet és elosztása stb.) megismertetése, másrészt gyakorlati útmutatás (egyéni igények figyelembevétele, konyhatechnikai eljárások ismertetése, ételreceptek átadása stb.) nyújtása. Az előbbi elsősorban orvosi, az utóbbi dietetikusi feladat, de mindkettőben jelentős segítséget nyújthat a felkészült diabetológiai szakápoló vagy edukátor. Az orvos szerepének hangsúlyozása nem véletlen: súlya van a beteg számára, ha az alapvető tudnivalókat először kezelőorvosától hallja (régi alapigazság: amiben az orvos hisz és amit fontosnak tart, jó beteg-orvos kapcsolat esetén a beteg is általában elfogadja). Az ismeretek átadását nehezíti azok időigényes volta, a szakrendelések és a dietetikusok túlterheltsége, az alapellátásban a dietetikusok és edukátorok korlátozott hozzáférhetősége, az érintett személy kellő szintű alapismereteinek hiánya. Mindezek ellenére a folyamatos étrendi edukáció nem nélkülözhető, mert minden gyógyszeres kezelés is csak a megfelelő életmódkezeléssel együtt lehet eredményes! Igen fontos, hogy a beteg a szóbeli tájékoztatás mellett azt magában foglaló, arra épülő írásos ismeretanyagot is kapjon, továbbá, hogy családtagjai is bevonódjanak a betegséggel és a követendő életmóddal kapcsolatos beszélgetésekbe. A rendszeres fizikai tevékenység javítja a szövetek cukorfelvételét így vércukorcsökkentő hatású, segíti a testsúly rendezését és javítja a szervezet ellenálló képességét. Általánosságban igaz, hogy az aerob és dinamikus mozgásformák tanácsolhatók és kerülendők a hirtelen, nagy erőkifejtést igénylő gyakorlatok. Megfelelő edzettség

3 A vércukorcsökkentő kezelés buktatói 2-es típusú diabetesben elérésekor azonban ez utóbbiak is végezhetők. Az esetek többségében nincs szükség a ma divatos személyi edző igénybevételére, s az érintett személy számára legkellemesebb és legkönnyebben hozzáférhető mozgásforma (séta, könnyű futás, úszás, szobakerékpározás stb.) választása javasolt. Gyakori kifogás a betegek részéről, hogy különböző mozgásszervi panaszok leggyakrabban a gerincoszlop és a térdek degeneratív károsodásai miatt nem tudnak eleget mozogni. Ez a felvetés azonban téves, hiszen számtalan olyan mozgásforma lehetséges elsősorban az úszás, de ide sorolhatók a fekvő helyzetben végzett gyakorlatok, a felső testfél izomtornája stb., amelyekkel az energiaszükséglet terhelhetőséghez igazodó fokozása ilyen esetekben is lehetséges. Az orális antidiabetikus kezelés lehetséges buktatói A vércukorcsökkentő kezelés várt hatásának késése vagy elmaradása, illetve nem kívánt hatásának megjelenése ideértve a kezelést kísérő hypoglykaemiát is több tényező közrehatásából eredhet (1. táblázat). Általában nem remélhető tablettás vércukorcsökkentők érdemi hatása heveny anyagcsere-kisiklással, hyperglykaemiás klinikai tünetekkel járó esetekben, ha az éhomi vércukorszint >13,9 és/vagy random vércukor ismételten >16,7 mmol/l és/vagy a HbA1c>10,0% és/vagy ketonuria áll fenn.4 Nem várható kielégítő eredmény akkor sem, ha a glukóztoleranciát jelentősen csökkentő intercurrens esemény következett be (pl. súlyosabb fertőzés, vascularis krízis, nagyobb trauma), vagy általános anesztéziában végzett műtétre kerül sor. Elégtelenné válik az addig hatásos orális kezelés a működő béta-sejttömeg kritikus érték alá csökkenésekor is. Megjegyezzük, hogy az inzulinrezisztenciát csökkentő szerek (metformin, pioglitazon) hatásossága a béta-sejtek kimerülésének időszakában is kielégítő lehet, így folyamatos alkalmazásuk a megfelelő kautélák és az említett szempontok betartása mellett indokolt. A készítmény választását meghatározza a vércukor-emelkedés természete, elsősorban az étkezés Összefoglaló közlemény utáni (postprandialis: pp) vércukorszintet vagy az éhomi és a pp. szintet egyaránt érintő volta. Glinid típusú szer választható pl. metformin után, ha sulfanylurea alkalmazására még nem került sor inzulinszekretagóg hatása gyengébb és rövidebb tartamú az utóbbinál és elsősorban a pp. vércukorszint emelkedik. Ha e két feltétel nem áll fenn, glinid csoportú készítmény adásától nem várható érdemi hatás. Nem adható együtt két, közel azonos receptorstruktúrán ható készítmény sem, pl. glinid és sulfanylurea. Kifejezett éhomi vércukor-emelkedés esetén nem célszerű acarbosét választani, mert hatása elsődlegesen a szénhidrátok bélből való felszívódásának csökkentésén és ezáltal a pp. vércukorszint mérséklésén alapul. (Tartós szedése esetén más okból, kismértékben csökkenhet az éhomi vércukorszint is.5) A készítmények többségére igaz, hogy az adagolást a legkisebb hatásos dózissal kell kezdeni és az adagot fokozatosan kell emelni a kívánt eredmény eléréséig. Ilyen módon elkerülhető nagyobb adagok esetleges mellékhatása vagy nem kívánt vércukoresés (hypoglykaemia) bekövetkezése. Különösen fontos a fokozatos bevezetés a metformin és az acarbose esetében, ahol a gastrointestinalis mellékhatások elkerülése a cél. A sulfanylureák helyes dózisú adagolásával a hypoglykaemia kialakulása megelőzhető. Az orális antidiabeticumok alkalmazása kerülendő lehet azért is, mert bevezetésük ellenjavallt. Ilyen helyzetet jelent pl. a generatív korú, elvben terhességet vállaló, de hatékony fogamzásgátlást nem alkalmazó cukorbeteg nő és a cukorbeteg nők várandóssága. Ellenjavalltak e szerek kifejezetten csökkent májműködéssel, illetve készítményenként eltérően, beszűkült veseműködéssel járó 1. táblázat. Orális antidiabeticumok kívánt hatásának késését/elmaradását, illetve nemkívánatos hatásait okozó lehetséges tényezők Orális antidiabeticumtól kielégítő vércukorcsökkenés nem várható Nem megfelelő készítmény választása A gyógyszer bevezetése és dózisa nem megfelelő Ellenjavallatok figyelmen kívül hagyása Gyógyszer-interakciók kialakulása Egyéb, elsődlegesen nem antidiabetikus hatású gyógyszerek vérszintet befolyásoló hatása 239

4 DIABETOLOGIA HUNGARICA XXII. évfolyam 4. szám állapotokban is. Speciális esetet képez az a helyzet, amikor a beteg vagy orvosa, egyéni megfontolásból, tablettás kezelés helyett inkább injekcióban adható szert vagy az inzulinadást választja. Amennyiben az életmódkezelés önmagában vagy a felsorolt esetekben is adható készítménnyel együtt nem hozza meg a kívánt eredményt, inzulin kiegészítő bevezetése vagy napszakos inzulinadás jelenthet megoldást. Gyógyszerinterakciók lehetőségével is számolni kell. A sulfanylureák vércukorcsökkentő hatását pl. számos más gyógyszer növelheti (phenylbutazon, salicylatok, sulfonamidok, clarithromycin, flukonazol, ketokonazol, quinolon típusú antibioticumok), illetve csökkentheti (rifampycin, chlor promazin).6 A metformin esetében elsősorban szinergista hatások érvényesülnek, pl. a cimetidin, nem-steroid gyulladáscsökkentők vagy az aminoglikozidok esetében.6 Az említett szerek adagolásakor e lehetőségekkel számolni kell, nem kívánt vércukoresés vagy váratlan vércukor-emelkedés esetén az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerelés befolyásoló hatására is gondolni kell! Kezelési problémát okozhat néhány elsődlegesen nem-antidiabetikus természetű gyógyszercsoport alkalmazása is, amely a vércukorszintet is befolyásolja. Közéjük tartoznak a steroidok, a béta-mimeticumok, a nagy adagban alkalmazott thiazid diureticumok, de vércukorszint-emelő hatásúak lehetnek a HIV kezelésére használt proteázgátlók, a pentamidin, a diazoxid, a tacrolimus, az interferon-alfa, a ciclosporin és az L-aszparagináz is. Az említettekkel ellentétben vércukorcsökkentő hatású lehet az aspirin és a paracetamol nagy adagban, a doxycyclin, a sulfametoxazol és az imatimib.6 Az inzulinkezelés buktatói Köztudomású, hogy az inzulinkezelés javallata a cukorbetegség minden olyan periódusa, amikor esetleg csak átmenetileg a kívánt glykaemiás kontroll más módon nem biztosítható. Inzulin adásának ellenjavallata a ritka, súlyos inzulinallergiától eltekintve nincs, dózisának nincs sem alsó, sem felső határa. Az inzulinkezelésnek vannak olyan alapfeltételei, amelyek teljesülése nélkül e terápiától ered- 240 Baranyi Éva mény nem várható. Ezek közé tartozik a cukorbeteg ember és az őt kezelő csapat szoros, mellérendelt viszonyú azaz egyenrangú együttműködése, a személyre szabott kezelési stratégia, a helyesen felépített kezelési rendszer, a rendszeres vércukor-önellenőrzés és laboratóriumi kontroll: az adott esetben elérni kívánt glykaemiás jellemzők ismerete. Az inzulinkezelés eredménytelenségének hátterében az egészségügyi dolgozók és az érintett beteg nem megfelelő tevékenysége egyaránt állhat. Az egészségügyi személyzet részéről a legtöbb gondot a téves helyzetfelismerés jelenti: a kezelési rendszer helytelen megválasztása, vagy annak helytelen alkalmazása. Ezt súlyosbíthatja a beteg nem megfelelő edukációja. Az inzulinkezelés sikertelenségéhez vezethet az érintett személy hátrányos mentális helyzete, a betegséget elutasító magatartása, valamint elégtelen együttműködési készsége is. Ez utóbbi elsősorban a serdülőkorúak, speciális életvitelűek (pl. művészek, élsportolók) esetében fordulhat elő. Speciális és felnőttkori diabetesben alig tárgyalt kérdés a vércukornaplóban és a vércukormérő készülék memóriájában tárolt adatok ellentmondása. Egy, az utóbbi időben megjelent közlemény szerzői között közreadott irodalmi adatok áttekintése alapján elemezték a vércukor-önellenőrzést végző betegek legfőbb adatrögzítési problémáit. Azt találták, hogy közöttük a mért adatok naplóba vezetésének elmaradása ( under reporting ), a nem mért adatok naplóba vezetése ( over reporting ) és a jelentős vércukor-ingadozások elsimítása (a szélső, azaz a legalacsonyabb és legmagasabb értékek naplóból történő kifelejtése ) a leggyakoribb. Vizsgálataik alapján a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a felnőttek által rögzített adatoknak csupán az 50-60%-a reális. A legnagyobb eltérések a tinédzserek és a fiatal felnőttek körében figyelhetők meg, de némileg meglepő és a korábbi tapasztalatokkal ellentétes módon a várandósság idején sem sokkal jobb a helyzet.7 Ez a megfigyelés arra utal, hogy az adott esetben a beteg nem értette meg az önellenőrzés alapvető fontosságát, valószínűleg nem kapott elegendő oktatást és motivációt a kezelőcsapat részéről. A kezelési napló és a memóriában tárolt adatok ellentmondásainak felismerése és kiküszöbölése a két adatsor rendszeres összehason-

5 A vércukorcsökkentő kezelés buktatói 2-es típusú diabetesben lításával, valamint a telemedicina eszközeinek bevonásával lehetséges. Az inzulinkezelés immunpatomechanizmusú nemkívánatos hatásai E csoportban három kérdést kell érintenünk: az inzulinallergiát, az immunológiai inzulinrezisztenciát (IR), valamint a lipodystrophiát. Ez utóbbi inzulinkezeléstől független kóroki tényezőit is tárgyaljuk. Inzulinallergiára akkor gondolhatunk, ha az inzulininjekció után közvetlenül vagy a beadásától számított 3 48 órán belül a szúrás helyén urticaria, erythema vagy angiooedema alakul ki, általános tünetek (hypotonia, dyspnoe) kíséretében vagy anélkül. A diagnózist bőrteszt segítségével állíthatjuk fel, amelynek reagensei részben inzulint, részben az injekció egyéb összetevőit (stabilizátorok, vivőanyagok) tartalmazzák. Ha a reakció általános tünetekkel is járt és egyéb oka nem valószínűsíthető, a bőrteszt végzésétől el kell tekinteni, szisztémás tünetek hiányában azonban elvégzése tanácsolható. A teszt akkor tekintendő pozitívnak, ha 15 perc elteltével 3 mm-nél nagyobb bőrreakció alakul ki.8,9 Az elkülönítő kórismézésben az inzulinkészítménytől független tényezők (pirogén anyag bejuttatása, helytelen injekciózási technika, fertőződés) szerepét kell kizárni. A kezelés során elsődleges teendő a készítmény elhagyása, antihisztamin adása és alternatív inzulinkészítmény választása. Oki terápiaként deszenzibilizálás jöhet szóba, igen kis inzulinadagok folyamatos bejuttatásával, pl. inzulinpumpa segítségével történő szubkután inzulinadással. Refrakter esetekben monoklonális antitesttel végzett biológiai terápia (rituximab, omalizumab),10,11 immunszuppresszív kezelés (micofenolat mofetil), esetleg pancreasvagy szigetsejt-átültetés jöhet szóba.9,12 Az inzulinkezelés során humán és inzulinanalógok alkalmazásakor egyaránt mintegy 40%ban poliklonális IgG típusú antitestek jelennek meg, ami az esetek döntő többségében nem jár klinikai következményekkel.13 Ritkán előfordulhat, hogy az antitestek kialakulása klinikai jelentőségűvé válik: immunológiai IR jelentkezik, nemritkán inzulinallergiához társulva. Ezekben az esetekben előfordulhat, hogy nagy mennyisé- Összefoglaló közlemény gű akár napi több száz egységnyi inzulinnal sem sikerül az anyagcsere-egyensúly biztosítása. Az immunológiai IR diagnózisát a magas titerű inzulin-ellenanyagok kimutatása teszi lehetővé. Kezelési lehetőségként az alkalmazott készítmény cseréje, humánról inzulinanalógra való váltás, súlyosabb esetekben immunszuppresszív kezelés (pl. micofenolat mofetil 1000 mg napi kétszeri adásával), plazmaferezis, valamint, újabb adatok szerint, intravénás Ig-adás (havonta 0,4 g/kg dózisban néhány hónapig) jöhet szóba.14 Az inzulinkezelés nemkívánatos bőrreakciókhoz is vezethet a subcutan injekció helyén kialakuló lipodystrophia képében, amelynek két megjelenési formája a lipohypertrophia, illetve lipoatrophia. Az előbbi nem ritka a közölt esetek többsége T1DM, bármely inzulinfajta alkalmazásakor jelentkezhet, függetlenül a bejuttatás fecskendő, beadótoll, pumpa formájától.15 Okaként az inzulin lipogén hatása vethető fel. Elsősorban esztétikai problémát jelent, az érintett területbe injiciálva azonban egyenetlenné válhat az inzulin felszívódása. Megszüntetésére zsírleszívással lehet próbálkozni, megelőzésére kellő hosszúságú tű és rotációs inzulinadagolási technika javasolható. Ha már kialakult, az érintett területbe kerülendő inzulin bejuttatása.16,17,18 A lipoatrophia hátterét immunkomplexek által mediált gyulladás képezi, amelyben jelentős a citokinek különösen a tumor nekrózisfaktor-család részvétele. Eleinte úgy tartották, hogy csaknem mindig a T1DM formát kíséri, az utóbbi időben azonban több esetét leírták T2DM-ben is. Ez az elváltozás már korai stádiumban bizonytalanná teszi az inzulin felszívódását, ezért anyagcsere-labilitáshoz vezethet. Kezelése nem megoldott. Készítményváltás, az injekció helyének váltogatása és lokálisan adott steroid jöhet szóba.19,20 A teljesség kedvéért megjegyezzük, hogy a lipoatrophia mint inzulinadástól független genetikai károsodás is kialakulhat az inzulinreceptor gén mutációja következtében. Az így megjelenő diabetesforma esetenként igen nagy, akár napi 1000 E inzulinigénnyel jár (lipoatrophiás diabetes), xanthomák, hepatosplenomegalia, hypertriglyceridaemia, hypoadiponectinaemia kíséri, gyakori acanthosis nigricans társulása és a szérum androgénszintjének emelkedése is. A zsírszövet sorvadása testszerte megfigyelhető, nemegyszer megelőzheti a diabetes megjelenését

6 DIABETOLOGIA HUNGARICA XXII. évfolyam 4. szám A vércukorszint alakulásával kapcsolatos speciális problémák Az antidiabetikus kezelés leggyakoribb buktatóit a nemkívánatos vércukoresés, a hormonális válaszokat kísérő vércukor-emelkedés és e kettő eredőjeként megjelenő vércukor-ingadozások jelentik. Minden olyan kezelési forma, ami a vér inzulintartalmát az aktuális vércukorszinttől függetlenül emeli, magában hordozza hypoglykaemia kialakulásának lehetőségét. A hypoglykaemia meghatározása még ma sem egységes a diabetológiai irodalomban, határértékeként az utóbbi időben egyre elfogadottabb a <3,9 mmol/l-es vércukorszint, azaz az ellenregulációs válasz kezdete.3,22 Orális antidiabeticummal (OAD) történő kezelés esetén nem kívánt vércukoresés előfordulásával elsősorban sulfanylurea típusú készítményt is tartalmazó terápia esetén kell számolni. Esetleges kialakulása az alkalmazott származék farmakokinetika, hatástartam, dózis, a máj- és veseműködés állapota, a kísérő medikáció befolyásoló szerepe potencírozó jellegű gyógyszer-interakciók kialakulása, a fizikai aktivitás és étrend, valamint az esetleges alkoholfogyasztás függvénye.5,23 A legsúlyosabb hypoglykaemia az igen elhúzódó hatástartamú, a béta-sejtbe belépő (internalizálódó) glibenclamid adagolása esetén fordulhat elő segítséget igénylő vércukoresés gyakorisága 5,6/100 betegév (vs. glimepirid 0,86/100 betegév)24, gliclazid alkalmazása során a glimepirid mellett megfigyelt gyakoriság csaknem 50%-kal csökkent.25 Inzulinkezelés során a vércukoresések elsősorban az alkalmazott kezelési rendszer felépítésével, az alkalmazott inzulinkészítmények fajtájával, felszívódásával, hatásdinamikájával és adagjával állhatnak összefüggésben. Nem lehet eléggé hangsúlyozni, hogy az inzulinadás minden formáját kezelési rendszerben kell alkalmazni. Meglepőnek hangzik, de tény: a súlyos hypoglykaemiás epizódok gyakorisága T1DM-ben és a T2DM inzulinnal kezelt formáiban érdemben nem különbözik: gyakorisága betegforgalmi statisztikák szerint 100 betegévre vonatkoztatva egyaránt 12 körüli.26 Hormonális válaszokat kísérő vércukor-emelkedés elsősorban hajnali, ritkábban alkonyi jelenség, valamint Somogyi-hatás formájában jelent- 242 Baranyi Éva kezhet. Hajnali jelenségről (dawn phenomenon) akkor beszélünk, ha az éhomi vércukorszint reggel óra közötti időben a lefekvéskor elfogadható tartományú vércukorértékhez képest >2,0 mmol/l-rel emelkedik megelőző éjszakai hypoglykaemia nélkül. E jelenséget sokáig T1DM-re jellemzőnek tartották, újabb adatok azonban meggyőzően bizonyítják, hogy nem ritka T2DM-ben sem, sőt az inzulinrezisztencia fokozódásával párhuzamosan előfordulása egyre gyakoribb. kórismézéséhez elengedhetetlen éjszakai vércukorprofil készítése (ajánlott mérési időpontok 22.00, 3.00, 6.00 óra). Ellensúlyozására megoldást hozhat NPH típusú inzulinanalóg bázisinzulinra váltása, detemirinzulin adagolásakor a vacsora körüli időpontról a lefekvés idejére való eltolása. Súlyos esetekben megoldást hozhat humán kristályos inzulin naponta ötszöri adagolása: a hajnali 3 órakor beadott inzulininjekcióval az éhomi vércukorszint hatékonyan csökkenthető. A kifejezett alkonyi jelenség (dusk phenomenon) a hajnalihoz hasonló, bár kisebb mértékű, késő délutáni, jellemzően óra közötti vércukor-emelkedés T2DM-ben ritkább. Ellensúlyozására az étrend megfelelő módosítása humán ICT alkalmazásakor az uzsonna szénhidrát-tartalmának csökkentése vagy csak gyorsan felszívódó szénhidrátot tartalmazó ételek fogyasztása, prandialis inzulinanalógokat ICT-ben alkalmazó betegeken 2 4 egység kora délutáni rövid hatású inzulininjekció beiktatása lehet a megoldás. A Somogyi-jelenség (Somogyi-hatás) a manifeszt vagy felismeretlenül maradt hypogly kaemiákat egyénenként változóan, néhány órától 72 órán belül követő vércukor-emelkedés neve (post hy poglykaemiás hyperglykaemia). Kiváltásában a vércukoresést követő kontra inzu láris hormonszint-emelkedés és a máj glukózkibocsátásának következményes fokozódása, valamint a hypoglykaemia korrekciójára alkalmazott szénhidrátbevitel szükségesnél nagyobb mértéke játszik szerepet. E következményes vércukor-emelkedés megelőzése csak a kiváltásában szerepet játszó vércukoresés kiküszöbölésével és okának tisztázásával lehetséges. A teendőket a kiváltó ok határozza meg (az alkalmazott inzulinok dózisának, a kezelési rendszernek a felülvizsgálata).

7 A vércukorcsökkentő kezelés buktatói 2-es típusú diabetesben Említésre méltó egy nemrégiben megjelent közlemény, amely szerint a Somogyi-hatás a klinikai gyakorlatban nem gyakori és az éjszakai néma hypoglykaemiák prediktorának éppen az éhomi <5,0 mmol/l vércukorszint látszik.27 A lapban megjelent szerkesztői kommentár szerint bár az asymptomaticus éjszakai hypoglykaemiát követő hyperglykaemia jelensége mélyen beivódott a diabetológiai köztudatba és betegnevelési programokba, ezen lehetséges, hogy a jövőben változtatni kell.28 Meg kell jegyeznünk, hogy a felvetés csak az éjszakai vércukoresés értékelésének felülvizsgálatát jelentheti, tapasztalatunk és számos irodalmi adat szerint ugyanis vércukoresést követő hyperglykaemia nem csak éjszakai, hanem a nap bármely szakában kialakuló hypoglykaemia után is felléphet. Nota bene, éjszakai hypoglykaemia Somogyi eredeti leírásában sem szerepelt!29 Fontosnak gondoljuk az inzulinszükséglet ún. betegtől független okokból (pl. menstruáció, időjárási frontok, stressz) kialakuló változásainak figyelembevételét is, hiszen e nélkül egyes esetekben kifejezett vércukor-ingadozást tapasztalhatunk. Az említett tényezők okozta vércukorszint-változások megelőzése, illetve ellensúlyozása inzulinkezelés esetén csakis a gyakoribb vércukor-önellenőrzés adatainak számbavétele alapján, az inzulinadagok finomhangolásával lehetséges. Összefoglalóan úgy gondoljuk, hogy a vércukorcsökkentő terápia lehetséges buktatói ellenére a diabeteses anyagcserezavar kezelésének az a legelfogadottabb módja, amely a szövődményeket is elkerülhetővé teszi. A kezelőorvos feladata olyan kezelési rendszer választása, amely az érintett személlyel egyetértésben kerül megvalósításra, s követésében a beteg személyében együttműködő partnert talál. Kölcsönösen ismerniük kell a választott kezelés lehetséges buktatóit, akadályait és korlátait, hogy közös erőfeszítéssel elkerülhessék azokat. Összefoglaló közlemény Irodalom 1. UK Prospective Diabetes Study Group: UK Prospective Diabetes Study 16. Overview of 6 years therapy of type II diabetes: a progressive disease. U.K. Prospective Diabetes Study Group. Diabetes 1995; 44: Schichiri M, Kishikaw H, Ohkubo Y, Wake N: Long-term results of the Kumamoto Study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2000; 23(Suppl. B): B21-B Gaál Zs, Gerő L, Hidvégi T, Jermendy Gy, Kempler P, Winkler G, et al.: A diabetes mellitus kórismézése, a cukorbetegek kezelése és gondozása a felnőttkorban. A Magyar Diabetes Társaság szakmai irányelve, (szerkesztette: Jermendy Gy). Diabetol Hung 2014; 22(Suppl. 1): Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R et al.: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorhithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and of the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2006; 29: Winkler G: Orális antidiabeticumok (in: Winkler G /szerk./: Hatóanyagok, készítmények, terápia. Fókuszban a diabetológia. Melinda Kiadó, Budapest, 2006.) pp Cheung BM, Ferner RE: Drug therapy: special considerations in diabetes (in: Holt LIG, Cockram CS, Flyvbjerg A, Goldstein BI /eds/: Textbook of diabetes. Wiley-Blackwell, Chichester, 2010.) pp Given JE, O Kane MJ, Bunting BP, Coates VE: Comparing patient-generated blood glucose diary records with meter memory in diabetes: a systemic review. Diabet Med 2013; 30: Heinzelling L, Ralle K, Rochlitz H, Zuberbier T, Worm M: Insulin allergy clinical manifestations and management strategies. Allergy 2008; 63: Heinzelling L: Insulin allergy. Diabetic Med 2013; 30: Yong PF, Malik R, Arif S, Peakman M, Amiel S, Ibrahim MA: Rituximab and omalizumab in severe refractory insulin allergy. NEJM 2009; 360: Cavelti-Weder C, Muggli B, Keller C, Babians-Brunner A, Biason-Lauber A, Donath MY: Succesful use of omalizumab in an indequately controlled type 2 diabetic patient with sever insulin allergy. Diabetes Care 2012; 35: e Leonet J, Malaise E, Goffin E, Levebvre C, Tennstedt D, Vandeleene B: Solitary pancreas transplantation for life threatening allergy to human insulin. Transpl Int 2006; 19: Fineberg SE, Kawabata T, Finco-Kent D, Fountaine R, Finch GL, Krasner AS: Immunological response to exogenous insulin. Endocr Rev 2007; 28: Greenfield J, Tuthill A, Soos MA, Semple RK, Halsall DJ, Chaudhry A et al.: Severe inszulin resistance due to antiinsulin antibodies: response to plasma exchange and immunosuppressiv therapy. Diabetic Med 2009; 26: Radermetzker RP, Pierard G, Scheen A: Lipodystrophic reactions to insulin: effects of continuous insulin infusion and new insulin analogues. Amer J Clin Dermatol 2007; 8: Johansson UB, Amsberg S, Hannerz L, Wredling R, Adamson U, Arnquist H et al.: Impaired absorption of insulin aspart from lipohypertrophic injections sites. Diabetes Care 2005; 28: Landau S: Insulin-induced lipohypertrophy. NEJM 2012; 366: e Mokta JK, Mokta KK, Panda P: Insulin lipodystrophy and lipohypertrophy. Indian J Endocrinol Metab 2013; 17: Mu L, Goldman JM: Human recombinant DNA insulin induced lipoatrophy in patient with type 2 diabetes mellitus. Endocr Pract 2000; 6: Hussein SF, Siddique H, Coates P, Green J: Lipoatrophy is a thing of the past or is it? Diabetic Med 2007; 24: Semple RK, Savage DB, Cochran EK, Gorden P, O Rahilly S: Genetic syndromes of severe insulin resistance. Endocr Rev 2011; 32: American Diabetes Association: Standards of medical care Diabetes Care 2014; 37 (Suppl. 1): S14-S Winkler G: A gliclazid használata a differenciált szulfanilurea alkalmazás tükrében. Orv Hetil 2014; 155: Holstein A, Plaschke A, Egberts E-H: Lower incidence of severe hypoglycemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride vs. glibenclamide. Diab Metab Res Rev 2001; 17:

8 DIABETOLOGIA HUNGARICA XXII. évfolyam 4. szám 25. Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, Drzewoski J, Kempler P, Kvapil M et al.: GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest 2004; 34: Közlésre érkezett: szeptember 12. Közlésre elfogadva: október Leese GP, Wang J, Broomhall J, Kelly P, Marsden A, Morrison W et al.: Frequency of severe hypoglycemia requiring emergency treatment in type 1 and type 2 diabetes. A population-based study of health service resource use. Diabetes Care 2003; 26: A levelezésért felelős szerző: 27. Choudhary P, Davies C, Emery CJ, Heller SR: Do high fasting glucose levels suggest nocturnal hypoglycaemia? The Somogyi effect-more fiction than fact? Diabetic Med 2013; 30: Taylor R: Things that go bump in the night. Diabetic Med 2013; 30: Somogyi M: Exacerbation of diabetes by excess insulin action. Am J Med 1959; 26: Dr. Baranyi Éva MH Egészségügyi Központ, Diabetológiai szakrendelés 1134 Budapest, Róbert Károly krt timar2@t-online.hu XIX. Dunántúli Diabetes Hétvége Meghívó Tisztelt Kolléganő, Kolléga Úr! A veszprémi Csolnoky Ferenc Kórház és a Vanderlich Nonprofit Kft. tisztelettel meghívja Önt és munkatársait a XIX. Dunántúli Diabetes Hétvégére (XIX. DDH). Időpont: március (csütörtök szombat) Helyszín: Club Tihany, 8237 Tihany, Rév u. 3. Kedvezményes regisztrációs határidő: január 1. Regisztrációs határidő: február 15. Regisztráció és szállásfoglalás a honlapon tehető meg. A MDT honlapján és e-hírlevelében, valamint a honlapon rendszeres tájékoztatást adunk a kongresszus szervezéséről, az aktuális határidőkről. A továbbképzés háziorvosoknak, belgyógyászoknak és szakápolóknak pontszerző oktatási program. A tihanyi viszontlátás reményében kollegiális tisztelettel: a Programbizottság Diabéteszes/neuropátiás lábszövődmények kezelése és megelőzése Tanfolyami meghívó március Saliris Resort Hotel, Egerszalók 2013 tavaszán sikeres és mindenki számára emlékezetes továbbképzést szerveztünk a diabétesz-láb ellátása témakörben. A rendezvényt 2015-ben is megismételjük a DE Traumatológiai és Kézsebészeti Tanszékének szakmai támogatásával, 50 szabadon választható kreditpontért. Szakdolgozóknak is lehetőség nyílik 19 pont megszerzésére. Részletesen tájékozódhat honlapunkon: Dr. Mecseky László, Dr. Rozsos István 244

9 Új! ől 2 Újdonság a 2-es típusú diabétesz kezelésében t 1 l us ássa t z us ogat g au tám. 14 Eü. 0 2 % 70 A FORXIGA az első gyógyszer, amely a vesén keresztül ENGEDJEN A CUKRÁBÓL! eltávolítja a feleslegben lévő glükózt, és a vele együtt járó felesleges kalóriát1 ÁTLAGOSAN 70 GRAMM CUKORÜRÍTÉS NAPONTA1 HbA1c-CSÖKKENTÉS1 A FORXIGA (dapagli ozin) az első SGLT-2 gátló gyógyszer, a Magyar Diabetes Társaság 2014-es szakmai irányelvének része TESTTÖMEGCSÖKKENÉS1 VÉRNYOMÁSCSÖKKENÉS1 A FORXIGA 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 18 éves és idősebb felnőtteknél a szénhidrátanyagcsere-egyensúly javítására javallott, az alábbiak szerint: Monoterápia: Amikor önmagában a diéta és a testmozgás nem biztosít kellő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt az olyan betegeknél, akiknél a metformin alkalmazását intolerancia miatt nem tartják megfelelőnek.1 Kiegészítő kombinált kezelés: Más vércukorszint-csökkentő gyógyszerekkel, köztük inzulinnal kombinálva, amikor a diéta és a testmozgás mellett ezek nem biztosítanak megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt.1 FORXIGA alkalmazása az egyidejűleg pioglitazonnal kezelt betegeknél nem javasolt.1 A FORXIGA nem indikált a túlsúly és a hipertónia kezelésére. A testtömegváltozás másodlagos végpont, a vérnyomáscsökkentés pedig elsődlegesen biztonságossági szempontból vizsgált paraméter volt a klinikai vizsgálatokban. Forxiga 5 mg és 10 mg lmtabletta Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. Minőségi és mennyiségi összetétel: 5 mg ill. 10 mg dapagli ozinnak megfelelő dapagli ozin-propándiol-monohidrát tablettánként. Terápiás javallatok: A Forxiga 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 18 éves és idősebb felnőtteknél a szénhidrátanyagcsere-egyensúly javítására javallott: Monoterápia: amikor önmagában a diéta és a testmozgás nem biztosít kellő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt az olyan betegeknél, akiknél a metformin alkalmazását intolerancia miatt nem tartják megfelelőnek. Kiegészítő kombinált kezelés: más vércukorszint-csökkentő gyógyszerekkel, köztük inzulinnal kombinálva, amikor a diéta és a testmozgás mellett ezek nem biztosítanak megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt. Adagolás és alkalmazás: Monoterápia és kiegészítő kombinált kezelés: A dapagli ozin javasolt adagja naponta egyszer 10 mg. Amikor a dapagli ozint inzulinnal vagy egy, az inzulin szekréciót fokozó hatóanyaggal, például egy szulfonilureával kombinálva alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében alacsonyabb dózisú inzulinra vagy inzulin szekréciót fokozó hatóanyagra lehet szükség. Beszűkült veseműködés: A dapagli ozin hatásossága függ a veseműködéstől. A Forxiga alkalmazása nem javasolt a közepesen és a súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknél (CrCl < 60 ml/perc vagy az egfr < 60 ml/perc/1,73 m2). Az enyhén beszűkült veseműködésű betegeknél a dózis módosítása nem indokolt. Beszűkült májműködés: Az enyhén és közepesen beszűkült májműködésű betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. A súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél 5 mg-os kezdő dózis javasolt. Amennyiben jól tolerálják, akkor az adag 10 mg-ra emelhető. Idős kor ( 65 év): Általánosságban az életkor alapján nem javasolt a dózis módosítása. A vesefunkciót és a volumen-depléció kockázatát gyelembe kell venni. A korlátozott terápiás tapasztalat miatt a 75 éves és idősebb betegeknél a dapagli ozin-kezelés elkezdése nem javasolt. Gyermekek: A dapagli ozin biztonságosságát és hatásosságát 0 < 18 éves gyermekek esetében nem igazolták. Az alkalmazás módja: A Forxiga naponta egyszer, a nap folyamán bármikor bevehető szájon át, étellel vagy anélkül. Ellenjavallatok: A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Termékenység, terhesség és szoptatás: A dapagli ozin alkalmazása a terhesség második és harmadik trimesztere alatt nem javasolt. Terhesség kimutatásakor a dapagli ozin-kezelést abba kell hagyni. A dapagli ozin nem alkalmazható a szoptatás alatt. Nemkívánatos hatások, mellékhatások: Nagyon gyakori: Hypoglykaemia (szulfonilureával vagy inzulinnal együtt alkalmazva). Gyakori: Vulvovaginitis, balanitis és ezekkel összefüggő genitális infekciók, húgyúti fertőzés, szédülés, hátfájás, dysuria, polyuria, dyslipidaemia, emelkedett haematocrit-érték, a kreatinin renalis clearance-e csökkent. A mellékhatások részletes leírását, a kiválasztott mellékhatások (hypoglykaemia; volumen-depléció; vulvovaginitis, balanitis és ezekkel összefüggő genitális infekciók; húgyúti fertőzések; emelkedett kreatininszint, mellékpajzsmirigy hormon (PTH); malignitások) ismertetését, és a mellékhatások jelentésének módjait lásd az Alkalmazási előírásban. A forgalomba hozatali engedély jogosultja: AstraZeneca AB, SE Södertälje, Svédország. Osztályozás: Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (J). Ár: Forxiga 10 mg lmtabletta ár: bruttó fogyasztói ár: Ft; TB támogatás mértéke: 70%; Támogatási összeg: 8987Ft; Térítési díj: 3852 Ft. Forxiga 5 mg lmtabletta ár: bruttó fogyasztói ár: Ft; TB támogatással nem rendelkezik; Térítési díj: Ft (Az aktuális publikus gyógyszertörzs letölthető az OEP honlapjáról: Hivatkozások: 1. FORXIGA Alkalmazási előírás ( A Magyar Diabetes Társaság szakmai irányelve, Szerkesztette: Jermendy György dr. Diabetologia Hungarica, 2014 XXII. Suppl.1. Forxiga 5 mg, 30 lmtabletta (EU/1/12/795/004) Forxiga 10 mg, 30 lmtabletta (EU/1/12/795/009). Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírását ( Az alkalmazási előírás dátuma: PEFO0195HU A lezárás dátuma: FORXIGA 5 mg lmtabletta (EU/1/12/795/004), FORXIGA 10 mg lmtabletta (EU/1/12/795/009). Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást.

10 Benfogamma 300 mg Oki terápia a cukorbetegség szövődményeinek kezelésében csökkenti a diabeteses szövődmények progresszióját1,2,3 gátolja a hiperglikémiás eredetű károsodás négy alternatív anyagcsere-útvonalát4,5 megelőzi a glikációs végtermék (AGE) által indukált mikro- és makrovaszkuláris endotheliális diszfunkciót1 segíti a tiaminhiányos állapotok hatékony kezelését, mert a benfotiamin biohasznosulása ötször jobb a tiaminhoz képest6 1. Stracke H, Gaus W, Achenbach U, Federlin K, Bretzel RC: Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): Results of a randomised, double blind, placebo-controlled clinical study. Exp Clin Endocrinol Diabetes (2008) 116: Haupt E, Ledermann H, Kopcke W: Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy: a three-week randomized, controlled pilot study (BEDIP study). Int J Clin Pharmacol Ther 43:71 77, Pan X et al.: Powerful beneficial effects of benfotiamine on cognitive impairment and b-amyloid deposition in amyloid precursor protein/presenilin-1 transgenic mice, Brain J of Nero. 2010: 133; Berrone E, Beltramo E, Solimine C, Ape U A, Porta M: Regulation of Intracellular Glucose and Polyol Pathway by Thiamine and Benfotiamine in Vascular Cells Cultured in High Glucose. J Bio. Chem. 281(14): , Hammes HP, Du X, Edelstein D, Taguchi T, Matsumura T, Ju Q, Lin J, Bierhaus A, Nawroth P, Hannak D, Neumaier M, Bergfeld R, Giardino I, Brownlee M: Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy. Nat Med 9: , Schreeb KH, Freudenthaler S, Vormfelde SV, Gundert-Remy U, Gleiter CH: Comparative bioavailability of two vitamin B1 preparations: benfotiamine and thiamine mononitrate (Letter). Eur J Clin Pharmacol 52: , 1997 Terápiás javallatok: A Benfogamma 300 mg filmtabletta B1-vitaminhiány okozta neuropathiák és cardiovascularis betegségek kezelésére ajánlott, ha a B1-vitaminhiányos állapotok kezelését étrendi eszközökkel nem lehet megoldani. Adagolás és alkalmazás: Amennyiben másképp nem rendelik, a szokásos adag naponta egyszer 1 filmtabletta. A filmtablettákat egészben, egy kis folyadékkal kell lenyelni. Az alkalmazás időtartama a terápia eredményességétől függ. Neuropathiák kezelésére kezdetben Benfogamma 300 mg filmtablettát kell szedni legalább 3 hétig. Ezután a fenntartó kezelést a terápiás válaszhoz kell igazítani. Abban az esetben, ha a terápiás válasz 4 hét után hiányzik vagy nem kielégítő, a terápiát felül kell vizsgálni. Ellenjavallatok: Benfotiaminnal, tiaminnal vagy a Benfogamma 300 mg filmtabletta bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Nemkívánatos hatások, mellékhatások: Nagyon ritka: túlérzékenységi reakciók (urticaria, exanthema), gasztrointesztinális zavarok (pl. hányás) Ezen mellékhatások gyakorisága nem különbözött szignifikánsan a placebóval kezelt csoportétól. A benfotiaminnal való oki összefüggés nem kielégítően tisztázott és dózisfüggő lehet. Kiadhatóság: Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V) A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA: Wörwag Pharma GmbH & Co. KG, Böblingen, Calwer Str. 7., Németország A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA: A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: augusztus 24. Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírását! Aktuális árak a honlapon találhatóak. BENFOGAMMA 300 MG FILMTABLETTA 30x Bruttó fogy. ár Normatív támogatási összeg (Ft) Térítési díj normatív támogatás esetén KGY keret terhére kiváltható Ft 0 Ft Ft Igen Wörwag Pharma: Magyarország átfogó egészségvédelmi szűrőprogramjának Aranyfokozatú Főtámogatója Magyarország átfogó egészségvédelmi szűrőprogramja A Magyar Diabetes Társaság Aranyfokozatú támogatója. Wörwag Pharma Kft., 1021 Budapest, Hűvösvölgyi út 54. Tel.: (06 1) , fax: , info@woerwagpharma.hu benfo Benfogamma 300 mg filmtabletta - rövidített alkalmazási előírás ATC kód: A11DA03