Zelkó Romána. Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézet

Átírás

1 Zelkó Romána Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézet

2 64.

3 1 milliárd dolláros éves forgalmú blockbuster gyógyszerek 63.

4 Liebman M.N. Personalised Medicine. End of the Blockbuster? Pharma Focus Asia 62.

5 Gyártó csoport Tulajdonos Richter Gedeon Rt. EGIS Chinoin Biogal Human Rt. Alkaloida Pénzügyi befektetők Servier Sanofi-Aventis Teva csoport Teva csoport Sun Pharmaceutical Industries 61.

6 Előállító: vállalkozás, profittermelés Termék: eü-i, jóléti ellátás része, direkt szabályozás (szociálpolitika, eü-i gazdaságpolitika) Szabályozási környezet: gyógyszertv., reklámtv, GMP, GLP, GCP, current, törzskönyvezés 60.

7 59.

8 A minőség biztosítása a gyógyszer élete során Krónikus toxikológia Farmakológia Klinika: Fázis Akut toxikológia GLP 9/2001 EÜM-FVM együttes rendelet GCP Forgalomba hozatali engedélyezés Piacra kerülés Farmakovigilancia 35/2005 EÜM rendelet GMP 44/2005 EÜM rendelet 58.

9 Good Manufacturing Practice Egy, a gyógyszergyártásra vonatkozó minőségbiztosítási rendszer (része) Célja: minden gyártott tétel azonos minőségű legyen az elfogadott ingadozásokon belül, s ez ne a gyártása utáni minőség-vizsgálatból derüljön ki Mire terjed ki: az előállításra és a minőségellenőrzésre 57.

10 Rövid lényeg jogi szövegben, és a teljes szöveg soft law 56.

11 A gyártó rendelkezzen megfelelő létszámú... képzettségű... alapterületű azért van a gyártásellenőr, hogy az adott helyszínre értelmezze a szabályt és döntsön! 55.

12 Célja minden gyártott tétel azonos minőségű legyen az elfogadott ingadozásokon belül, s ez ne a gyártása utáni megfelelőség-vizsgálatból derüljön ki 54.

13 Sok hasonló rendelkezés, de más fogalmak kifejezetten a gyógyszergyártásra irányul e tekintetben konkrét speciális fejezetei vannak 53.

14 kiterjed valamennyi gyógyszerhatóanyag és gyógyszerforma gyártására orvosi gázok gyártására emberi vér, illetve vérkészítmények gyűjtésére, kivizsgálására, feldolgozására, tárolására és felszabadítására 52.

15 ALAPELVEK: Minőségirányítás (Quality management) Személyzet (Personnel) Helyiségek, berendezések (Facilities) Dokumentáció (Documentation) Termelés (Production) Minőség-ellenőrzés (Quality control) Szerződésen alapuló gyártás/analízis (Manufacture/analysis under contract) 8. Panaszok, forgalomból való kivonás (Complaints, recall) 9. Önellenőrzés (Self-inspection - audit) + Kiegészítő szabályok 51.

16 50.

17 49.

18 48.

19 EU QP (qualified person) meghatalmazott személy végzi a késztermék minden egyes gyártási tételének felszabadítását 39/2004. (IV. 26.) ESzCsM rendelet a gyógyszerek minőségbiztosítása érdekében meghatalmazott személy képesítési feltételeiről A felszabadítás okmánya: Minőségi bizonylat Az adott gyógyszer minőségellenőrzésének lépései pontosan leírtak a törzskönyvi dokumentációban, irányadó: Európai Gyógyszerkönyvi vizsgálatok Végigkíséri a gyógyszer adott gyártási tételét a nagykereskedőig 47.

20 Igazolni kell, hogy a gyártási tételt a forgalomba hozatali engedélyben foglaltak szerint, az EU GMP előírásai szerint, egy harmadik ország kölcsönös elismerési egyezmény által egyenértékűnek elismert helyes gyártási gyakorlata szerint (Mutual Recognition Agreement -MRA Svájc, Ausztrália, Új-Zéland, Kanada) más törvényes követelményrendszer alapján gyártották 46.

21 Megelőző értékelés Gyártási lapok (vizsgálati jelentések, gyártásközi ellenőrzések) Gyártási körülmények Kvalifikálás, módszerek validáltsága Stabilitásvizsgálati eredmények Tárolási és szállítási körülmények igazolását alátámasztó adatok A gyártó minőségügyi rendszerére vonatkozó audit jelentések Olyan dokumentumok, amelyekben az exportáló-ország illetékes hatóságai tanúsítják, hogy a gyártó jogosult vizsgálati vagy összehasonlító készítményt exportra gyártani. Ha szükséges, a forgalomba hozatali engedélyre vonatkozó hatósági követelmények, a GMP megfelelés hivatalos igazolása 45.

22 A nagykereskedők is kötelesek QP-t alkalmazni Felelős, hogy a magyar előírásoknak megfelelően kerüljön az adott gyógyszer forgalomba 44.

23 I Minőség-ellenőrzés Quality control, QC (megfelelőség-ellenőrzés!) = termék laboratóriumi vizsgálata Gyártásközi ellenőrzés In-process control, IPC Termelés (gyártás) Production Gyártás Manufacture előállítás (termelés) + minőség-ellenőrzés 43.

24 II Validáció Validation (érvényesítés?) kísérlettel bizonyítás, hogy az eljárás, módszer megfelel a célra mit validálunk: minden fontos módszert, eljárást. pl. analitikai stabilitás-vizsgáló módszer: szelektív-e a bomlástermékek mellett? pl. sterilező eljárás: valóban sterilez, vagy csak nem volt beszennyezve? (pl. magam leszennyezem apatogénnel ) 42.

25 III. Kulcsemberek Key persons a termelés és a minőség-ellenőrzés vezetője + a meghatalmazott személy(ek) Qualified person ha különböző a minőség-ellenőrzés vezetőjétől 41.

26 IV Kampánymunka Campaign working időben elválasztott Felszabadítás Release beérkező/újonnan készült termék megfelelő minőségéről döntés Karantén Quarantine a beérkező/újonnan készült termék elkülönítése a felszabadításáig 40.

27 c Szabványműveleti előirat (SZME) Standard Operation Procedure SOP eljárás leírása Köztitermék Intermedier V kiindulási anyagból gyártott nem-végtermék Ömlesztett termék Bulk nem csomagolt 39.

28 VI Kalibrálás Calibration mérőeszköz hitelesítése (beállítás, korrekciós faktor) Kvalifikálás Qualification berendezés (pl. elektronikus címkeleolvasó) ellenőrzése Kihozatal Yield Gyártási tétel Batch 38.

29 Kémiai szintézis esetén kiszámolva a molekulatömegek és a bemért mennyiségek alapján 100% az elméleti az átlagok alapján (mert veszteségek is vannak): a szokásos 37.

30 Gyógyszergyártás (pl. tablettázás) esetén: elméleti: a bemért mennyiségek (arányosan egy tabletta tömegének többszörösei) per 1 tabletta tömege (tablettaszám) átlagos (veszteségek!): a szokásos tablettaszám 36.

31 Általában: azonos kiindulási anyagokból egyszeri alkalommal készített tétel (ha megismétlik: ez már másik tétel) Gyakran: ugyanazon személyek 35.

32 34.

33 Alapvetően fontos, a minőség az embereken múlik! Elegendő számú és képzettségű, a GMP-t ismerő Csak annyi feladat, amit el tud látni Organogram, munkaköri leírások, jogkörök, helyettesítés éppen ki a főnök, hol van? 33.

34 Rossz válaszok: csak kiszaladt... nem kell, tudjuk mi, mit kell csinálni a szomszéd épületből irányít Helyes válasz: a előírás szerint most én 32.

35 Szervezeti és adminisztratív SOP-ok A vizsgálatokhoz használatos eszközök SOP- jai Vizsgálattal kapcsolatos tevékenységek SOP- jai Project specifikus SOP-ok 31.

36 Dokumentáció 30.

37 Dokumentáció Dokumentáció A minőségügyi rendszer nélkülözhetetlen eleme A minőségügyi rendszert és a különböző folyamatokat leíró dokumentumok (procedures, directions, requirements, instructions) Az elvégzett tevékenységekkel kapcsolatos dokumentumok (records, reports) Dokumentum The term written means recorded, or documented on media from which data may be rendered in a human readable form Papír Elektronikus Egyéb (mikrofilm, fotó, stb.) Eudralex Volume IV. Chapter 4. Documentation 29.

38 Dokumentáció Gyártóhely alapadatok (Site Master File) A gyártóhely általános ismertetése Minőségügyi rendszer leírása Önellenőrzés Személyzet Helyiségek, berendezések Dokumentáció Gyártás Minőség-ellenőrzés Disztribúció, panaszok kezelése, visszahívás Eudralex Volume IV. Explanatory Notes on the preparation of a Site Master File 28.

39 Szabvány műveleti eljárások Szabályozott rendszerben történő Készítés Jóváhagyás Kibocsátás Megőrzés A dokumentum életciklusának meghatározása 27.

40 Gyártási előiratok és gyártásellenőrző lap mesterpéldányok (Manufacturing Formula and Processing Instructions) Minőségi követelmények (Specifications) Kiindulási anyagok Segédanyagok Intermedierek Ömlesztett készítmények Végtermékek Csomagolóanyagok Csomagolási előiratok (Packaging Instructions) Protokollok Szerződések külső partnerrel (Technical Agreements) 26.

41 Gyártásellenőrző lap (Batch Processing Record) Csomagolás ellenőrző lap (Batch Packaging Record) Egyéb dokumentumok Munkafüzetek Mintavétel, analitikai vizsgálatok Kvalifikálás, kalibrálás, karbantartás Környezet monitorozás Validálás Változtatások követése Eltérések kezelése Kivizsgálások Auditok 25.

42 Elektronikus dokumentum pontos sértetlen olvasható hozzáférhető hosszútávon megőrizhető (elektronikus archiválás) Elektronikus dokumentumot kezelő számítógépes rendszer teljes körű validálás elektronikus aláírás személyes adatok védelme 24.

43 Minden olyan eredeti feljegyzés, dokumentáció amely valamely GMP tevékenység során keletkezett Papír alapú Kézzel írott Nyomtatott Elektronikus Számítógépes rendszerben keletkezett Elektronikus formában képződik Elektronikus adathordozón tárolódik Mért adat Származtatott adat (metaadat) 23.

44 22.

45 Mindig, mindent el kell látni kézjeggyel Aláírás és szignó Legalább egy helyen legyen egy naprakész aláírás és szignó gyűjtemény Archívumban megőrzendő 21.

46 Mikor és hol használjuk? Minden kézzel írott bejegyzés végén Minden egyes javításnál Hiánypótlás esetén azaz szinte mindig. Hogyan? Egyértelműen Mindig ugyan úgy június június május 6. Pontos idő megadása Amennyiben az a folyamatok visszakövetése szempontjából lényeges, a pontos időt is meg kell adni. Pl.: Mikor észleltük, hogy nem működik a berendezés? 20.

47 Hogyan? Egy vonallal áthúzni a hibás adatot A helyes adatot mellé írni Javítás okát feltüntetni Ha nincs elég hely, egyértelműen megjelölni, és ahol van hely ott megadni A javítást dátumozni, aláírni Mester példányok, tőpéldányok kézzel írott javítást nem tartalmazhatnak! 19.

48 Nem releváns (táblázatokban, nyomtatványokon): Írjuk be, hogy nem releváns Húzzuk át egy vonallal, hogy ne lehessen mást beírni Üresen maradt helyek (munkafüzetben) Egy vonallal áthúzni 18.

49 ! Mindig csak a saját nevünkön jelentkezzünk be a rendszerekbe Jóváhagyás a saját felhasználó névvel és jelszóval Más jelszavának a használata már hamisításnak minősül 17.

50 A jóváhagyó vagy ellenőrző személye nem lehet ugyan az, mint aki a dokumentumot kitöltötte/ létrehozta. azaz A saját munkáját senki nem hagyhatja jóvá 16.

51 Más helyett aláírni Papíron Elektronikusan Tudatosan más adatot megadni Aláírni/ dokumentálni a teljesítést még mielőtt az megtörtént volna Visszadátumozni 15.

52 A munkafolyamat elvégzését strukturálja, annak végrehajtásához utasítást nyújt Definiálja a végrehajtandó cselekvést illetve annak elemi lépéseit és azok felelőseit Támpontot nyújt az értékelésben az auditornak (inspektornak) Minden tevékenységet lefed, olvasható, tiszta, pontos, gyakorlati, jól érthető és követhető 14.

53 13.

54 12.

55 Példa Metilalkohol fogyasztása Az oktatás fontossága 11.

56 Raktárterület elég nagy legyen, fajták szerint egy raklapra egy gyártási tétel! a fogadás ne szabad ég alatt történjen karantén-fajták külön helyiség, körülkerítve, számítógéppel (automatizált vagy nem), címkézés mindig karantén felszabadítva elutasítva 10.

57 Minőség-ellenőrző (Quality Control) Osztály Gyártási engedély tulajdonosának működtetnie kell Megfelelőség-megállapítási Osztály = a termék laboratóriumi vizsgálata A gyártó és más egységektől független működés alapkövetelmény Megfelelő képzettségű és gyakorlott szakember felügyelete egy vagy több minőségellenőrző laboratórium felett 9.

58 A termelés vezetője A minőség-ellenőrzés vezetője Meghatalmazott személy(ek) Qualified person, ha nem azonos a minőség-ellenőrzés vezetőjével 8.

59 A validálás Bizonyítékok gyűjtése arra vonatkozóan, hogy az alkalmazott eljárás jól meghatározott körülmények között megfelelő eredményt szolgáltat Mit validálunk: minden fontos módszert, eljárást Pl. sterilező eljárás: valóban sterilez, vagy csak nem volt beszennyezve? (pl. apatogénnel szennyezem) 7.

60 Az EU elvárásai 6.

61 A GMP természetesen követelmény! A csomagolás, átcímkézés gyógyszergyártási lépés A harmadik országban gyártott gyógyszerkészítmény importja esetén a reanalízis és a felszabadítás: gyártás! 5.

62 Párhuzamos import esetében az átcímkézés (átcsomagolás) = gyógyszergyártás 4.

63 A nemzeti GMP-inspekciók (saját tagállamban és harmadik országban ) a Közösség nevében Lehet inspekció közösen más tagállamban Inspekciós csoport küldhető harmadik országba Az utóbbi kettőt az EMA koordinálja 3.

64 Adatbázis készül Tagállam elkérheti másik tagállam jelentését 2.

65 Minőségi hiba, forgalomból való kivonás: az EMA és a társhatóságok azonnali értesítése 1.

66 Az Európa Tanács Miniszterek Tanácsának ResAP (2011) 1. számú ajánlása a betegek speciális szükségleteinek kielégítése céljából gyógyszertárban készített (magisztrális) gyógyszerek minősége és ártalmatlansága biztosításának feltételeiről

67 A gyógyszertárban történő gyógyszerkészítés kockázatelemzése Magisztrális gyógyszerek készítésekor a gyógyszerésznek mindig megfelelően fel kell mérnie a kockázatokat, hogy meg tudja állapítani az adott gyógyszer előállításakor alkalmazandó minőségbiztosítási rendszer szintjét. A kockázatelemzés során a következőket kell figyelembe venni: a) a gyógyszerforma és az alkalmazási mód; b) a készített gyógyszer mennyisége; c) a gyógyszer farmakológiai hatása, tekintettel az előre látható alkalmazási módra; d) terápiás index (dózistartomány a terápiás adagokhoz); e) a gyógyszerkészítési eljárás típusa; f) ellátás (az adott gyógyszer beteghez kerülése). A kockázatelemzésnek figyelembe kell vennie, milyen hatással vannak a ható- és segédanyagok a magisztrális gyógyszerkészítmény biztonságossági profiljára. Bizonyos esetekben GMP-nek megfelelően előállított és gyógyszerkönyvi követelményeknek megfelelően vizsgált hatóanyagokat kell használni.

68 Kockázatalapú döntési mátrix I. 1. A gyógyszerkészítmény típusa parenterális gyógyszer = 5 sérülésnél vagy műtétnél használt szemészeti készítmények = 4 inhalációs készítmények = 4 2. Az éves előállított mennyiség (egységekben) Az előállított készítmény fajtájától és éves mennyiségétől függően a nemzeti jogszabályok és útmutatók figyelembe vételével meg kell határozni 1-5-ös skálán a készítmény rizikófaktorát. 3. A hatóanyagok farmakológiai hatása nagyon erős = 5 erős = 3 gyenge = 1 karcinogén, mutagén tulajdonságok, környezetkárosító hatás; allergizáló hatás lehetősége, a terápiás index, a dózis, stabilitás (fény, oxigén, hőmérséklet, ph-változás), valamint a kémiai,gyógyszerészeti és mikrobiológiai minőség.

69 Kockázatalapú döntési mátrix II. 4. A készítési eljárás aszeptikus töltés = 5 végső sterilizálás = 4 feloldás, keverés nem a gyógyszer előkészítése céljából = 2 hígítás, nem a gyógyszer előkészítése céljából = 2 csak töltés (nem steril terméknél) = 1 5. A gyógyszerrel való ellátás csak külső = 5 főleg külső (B:K 1:2) = 4 külső és belső (B:K 1:1) = 3 főleg belső (B:K 2:1) = 2 csak belső = 1