VALIDÁLÁS. A Helyes Gyógyszergyártási Gyakorlat (GMP) irányelvei A hatályos európai irányelv (Eudralex Volume IV) fordítása 3. verzió július 1.

Átírás

1 VALIDÁLÁS A Helyes Gyógyszergyártási Gyakorlat (GMP) irányelvei A hatályos európai irányelv (Eudralex Volume IV) fordítása 3. verzió július 1.

2 Definíció Validálás vagy "Megbízhatóság igazolása": a szabályos gyógyszergyártás, vagyis a GMP elveivel összhangban végzett bizonyítási eljárás, amelynek segítségével igazolható, hogy az adott folyamat, művelet, berendezés, anyag, tevékenység vagy a rendszer valóban eleget tesz az előírt kívánalmaknak.

3 86/2004.(IV.20) Korm.rendelet 37/2000. Korm.rend. módosításáról FDA (Food and Drug Administration) rendelete PIC a folyamatvalidálás kötelező feladat A GMP előírásai alapján a gyártók meghatározzák milyen validálási munkára van szükség a gyártási folyamatok kritikus lépéseinek ellenőrzéséhez A folyamatvalidálás: a gyártás paraméterei a végtermék előírt minősége összefüggés szisztematikus (tervszerű) követése.

4 Definíció Kvalifikálás : Ezzel a tevékenységgel bizonyítják, hogy a berendezések szabályosan működnek, és adott esetben a kívánt eredményt lehet velük elérni. Esetenként, ha a validálás fogalmát kiterjedt értelemben használják, úgy abba beleérthető a kvalifikálás is. Validáció: annak megállapítása, hogy a berendezés, folyamat, módszer a kívánt célt megfelelően biztosítja-e jól definiált bizonyítási eljárások sorozata, mellyel bizonyítunk.

5 Kvalifikálás Tervezési kvalifikálás (Design Qualification, DQ) előterjesztett műszaki tervei alkalmasak a tervezett célokra; GMP megfelelőség. Telepítési ~ (Installation ~,IQ) Dokumentált igazolás, a felszerelt, módosított berendezések megfelelnek a terveknek, ajánlásoknak, felhasználói követelményeknek - berendezések, csövek, kiszolgáló rendszerek - gyártói és felhasználói karbantartói követelmények összevetése - kalibrációs követelmények - szerkezeti anyagok tanúsítása

6 Kvalifikálás Működési ~ (Operation ~,OQ)..az előírtaknak megfelelően üzemelnek az előrelátható működési tartományokban. - Körülmények / worst case - Véglegesíteni kalibrálási, kezelési, karbantartási eljárások, dolgozók betanítása Üzemelési ~ (Performance ~,PQ) az egymással összekapcsolt berendezések és segédrendszerek képesek hatékony a reprodukálható teljesítmény nyújtására. (érdemes OQ-val együtt)

7 Mikor és mit kell minősíteni és validálni? közvetlen vagy közvetett befolyást gyakorolhat a termékek minőségére: helyszín, ellátórendszerek létesítmény, teljes üzem berendezés, eszközök, gépek folyamat eljárások, termékek számottevő /minden?!/ változást. A validálás alkalmazási terület /mérték kockázatelemzés

8 Fogalmak Kockázatelemzés (Risk analysis) Kritikus paraméterek értékelésére és jellemzésére szolgál Rendszer (System) Azonos célra alkalmazott berendezések csoportja

9 Fogalmak Megbízhatóság: Az igénykielégítési folyamat minőségének időbeli tartósságát jellemzi. Szimulált termék (Simulated product): Anyag fizikai-kémiai tulajdonság (pl. viszkozitás, ph, részecskeméret, ) nagyon hasonlít a termékre, amit validálnak -placebo gyártási tétel

10 Legrosszabb eset /worst case olyan körülmény/ek, a Szabvány Műveleti Előírások felső és alsó feldolgozhatósági határ és körülmények, az ideálishoz viszonyítva a legnagyobb veszélyt jelentik a termék selejtesedése vagy a folyamat meghiúsulása szempontjából. Azonban az ilyen körülmények nem jelentik okvetlenül a termék selejtesedését vagy a folyamat meghiúsulását.

11 Validációs Alapterv (Validation Master Plan, VMP ) Részletes előkészítés, gondos tervezés, hivatalos, szabványos eljárások. ~tájékoztatás arról, hogy miként van megszervezve a validációs tevékenység: röviden: miért, mit, ki által, miként és mikor kell validációt végezni; tájékoztasson a validációs ügyek mindenkori helyzetéről; bebizonyítsa a cég elkötelezettségét a szükséges és megfelelő validáció elvégzéséről.

12 Elvek: A) validációs célkitűzés Validációs Alapterv (Validation Master Plan, VMP ) B) a validációs tevékenység szervezeti felépítése C) a validálni kívánt létesítmények, rendszerek, berendezések és folyamatok összesítése, D) validálási dokumentumok E) protokollok, jelentés formátumok F) tervezés és határidők, G) változáskövetés, H) hivatkozás meglevő dokumentumokra.

13 Validációs Alapterv (Validation Master Plan, VMP ) A validációs törzstervezet segíti: a vezetőséget /a program szükségessége, idő, pénz, munkaerő igénye. A validációs csapat tagjait /feladataik, felelősségük, A tervezet vezetőjét /ellenőrizhesse a folyamatokat, A GMP inspektorokat /megértsék a cég validációs koncepcióját és tevékenységüket.

14 Validálás Validációs team - vezető: mb vezető Megadni: cél limitek minden adatot vizsgálati jegyzőkönyvbe Összefoglaló jelentés: alkalmas-e a terület, stb. rutinszerű gyártásra un. monitorizálási feladatok kijelölése

15 Validációs tevékenység Nyereség: Termékbiztonság, termék minőségét javítja GMP gyártás feltétele /törzskönyv, gyártási engedély Selejt csökken Technikai és egyéb intézkedések Reális, objektív kép Prognosztizálási lehetőség Veszteség Hasznos idő /munkaidő, Magas képzettségű munkatársak Drága műszerpark Nagy vizsgálati kapacitás Ésszerűség lehetőségén belül el kell végezni (nem elvégeztetni) rendszeres időközönként, termékenként, törzskönyvi beadás / felújítás alappontja

16 A validálás előfeltételei Személyi feltételek Kvalifikálás Kalibrálás Önálló validáló csoport I.Q. a berendezések jó működésének igazolása O.Q. a berendezések alkalmasságának igazolása A vizsgálatokhoz szükséges eszközök hitelesítése Az automata vezérlő és kijelző rendszerek hitelesítése Validálás Vizsgálati eljárások validálása (analitikai, mikrobiológiai, pirogén, táptalaj-készítés) Folyamatvalidálás ellátórendszerek (víztisztítás, levegőszűrés) - szanitáció (takarítás, fertőtlenítés) - termékvalidálás

17 un. monitorizálási feladatok kijelölése Kettős limitrendszer 1. figyelemfelhívó szint / riasztási szint 2. beavatkozási szint / intézkedési szint

18 Validálási fogalmak Folyamat~ (Process validation) A végső formában kiszerelt gy.készítményre vonatkozik Meghatározott paraméterek szerinti folyamat hatékonyan és ismételhetően működik Benne van: Prospektív ~ A forgalmazásra szánt termékek rutingyártása előtt Egyidejű validálás (Concurrent validation) A termékek rutingyártásával egyidejűleg Retrospektív ~ Már fog-ban levő termék, az összegyűjtőtt gyártási- vizsgálati- min-ellenőrzési adatok alapján Újra~ (Re-Validation) Validálás ismétlés, a változáskövetési eljárás szerinti változás ne befolyásolja hátrányosan

19 Folyamat validálás (Process validation) Az alapelvek és követelmények a végső formában kiszerelt gyógyszerkészítményekre vonatkoznak. Új folyamatok Megváltoztatott folyamatok pótlólagos ill. újravalidálása

20 Prospektív validálás A forgalmazásra szánt termékek rutingyártása előtt (sarzs=gyártási méret) A meghatározott paraméterek- folyamatok hatékonyan és ismételhetően működnek előre meghat.minőségi követelményeknek megfelel tartalmazza:

21 Prospektív validálás (Prospective validation) A) a folyamat rövid leírása B) a vizsgálandó kritikus lépések összefoglalása C) az alkalmazni kívánt berendezések, létesítmények felsorolása, D) a minőségi előírások a késztermék felszabadítására, E) analitikai módszerek F) gyártásközi ellenőrzések és elfogadási határok /követelmények G) analitikai módszervalidálás H) mintavételi terv I) eredmények dokumentálása és értékelésének módja K) javasolt határidők

22 Prospektív validálás A prospektív folyamatvalidálás lépései A berendezés/ek megfelelőségének igazolása A berendezés/ek jó működésének igazolása Kalibrálás, a mérőműszerek hitelesítése A validációs protokol jóváhagyása

23 Prospektív validálás A validációs protokol jóváhagyása A validáció végrehajtása a jóváhagyott protokol alapján Az összegyűjtött adatok elemzése Az elvégzett feladat részletes értékelése Végkövetkeztetések

24 Prospektív validálás Végkövetkeztetések Jóváhagyott végkövetkeztetések a validálás eredményeiről és a kimért értékhatárokról Bizonylat (zárójegyzőkönyv) megadása

25 Egyidejű validálás A termékek rutingyártásával egyidejűleg Jogosult személy indoklás - dokumentálás - jóváhagyás

26 Retrospektív validálás Jól bevált folyamatok Nem volt változás Dokumentum: gyárt.-csom.lap (10-30 sarzs, indok:kevesebb), IPC, személycserék, karbantartás, trendanalízis

27 Újravalidálás Rendszeres időközönként értékelni Validált állapot igazolása Létesítmény, rendszer Berendezés Folyamat

28 (Change control): Kiindulási anyagok Termék összetevők Változáskövetés Tervezett v. aktuális változtatások befolyásolhatják a létesítmények rendszerek berendezések folyamatok validáltsági állapotát Kérelmezni-dokumentálni jóváhagyatni Értékelni. a termék - esetleges hatás kockázatelemzés

29 Kalibrálás az a műveleti sor, amelynek segítségével meghatározott feltételek mellett a mérőberendezések vagy a mérőműszerek által mutatott értékek ill. a mérőedényeken megjelölt értékek és a referencia standardok jól ismert értéke között megállapítható az összefüggés.

30 Validálás Ellátórendszerek validációja levegő-ellátási (HVAC) rendszer, kompressziós/ túlnyomásos levegőellátás, tisztított víz és steril víz-rendszer, vízgőz-ellátási rendszer, elektromos hálózat és gáz-ellátó rendszer.

31 Kimutatási határ Kimutatási határ : a legkisebb anyagmennyiség, amelynek jelenléte kimutatható, de mennyisége nem számszerűsíthető. A~ általában paraméterként szerepel a limit vizsgálatokban.

32 Tisztítás validálás (Cleaning validation) Dokumentált bizonyíték a jóváhagyott tisztítási eljárás gyógyszerek előállítására alkalmas berendezéseket eredményez Termék- mosószer-maradványok Mikrobiol.szennyeződések Időpontok: használat-tisztítás tisztítás újrahasználat Toxikus ag-ok ~fiz-kém.tulajd.szimulálás

33 Validálás Tisztítás validálás Mit nevezünk tisztának? a tisztítás validálás eszközei; a tisztítás validálás módszerei; a technikai tesztek kimutathatósága; a tisztasági határértékek számítása (MACO, MARS).

34 Tisztítás validálás Mosogatás kézzel vagy géppel? A kérdés aktuális, a választ viszont több oldalról lehet megközelíteni: - elvárt tisztasági fok, - fertőtlenítő hatás, - gazdaságosság, - munkaerő stb.

35 Tisztítás validálás szempontjai Tisztítás validálás 1. Berendezés, eszköz clean-in-place (CIP) systems 2. Tisztítás-folyamat leírása 3. Analitikai módszer 4. Mintavétel a. direkt tamponos mintavétel b. öblítővíz mintája c. a rutin gyártási folyamatban gyártásközi ellenőrzés

36 Tisztítás validálás Kimutatási határ / limit / meghatározása Kimutatási szint: 10 PPM, Biológiailag aktív anyagok (hormonok, antibiotikumok): -1/1000-a a normal terápiás dózisnak, és - organoleptikusan nem szabad látható szennyezésnek lennie.

37 Tisztítás validálás Validálni: (időfaktor) Használat tisztítás Tisztítás és újrafelhasználás közti időszakokat Bizonyítottan validált egymást követően háromszor (sikerességét igazolva)

38 A számítógépes információs-rendszer minőségbiztosítási procedúrái Eszközként Kvalifikálni Folyamatként Validálni Üzemelő alkalmazásként Auditálni

39 Statisztikai folyamatellenőrzés Statisztika - variabilitás - sok tényező Becsléselmélet /selejtarány Hipotézis vizsgálatok /átlagtól eltérés Megbízhatósági (konfidencia) intervallum keresése /mintaátlag körüli várható érték Illeszkedés vizsgálat /elméleti eloszlásfüggvény Homogenitás vizsgálat /egyforma eloszlás Korreláció, regresszió analízis

40 Statisztikai folyamatellenőrzés Átlag az értékek összege / darabszám Medián / a számhalmaz középső értéke Módusz / leggyakrabban előforduló vagy ismétlődő érték

41 Statisztikai folyamatellenőrzés Folyamat fenntartásakor teendők: - Folyamatosan figyelni a termék minőségét - - A veszélyes hibákat észlelni és javítani MINTAVÉTELEZÉSI TERV - Tétel elemszáma - Minta ellenszáma - A c elfogadási határ (kritikus határ) Mintavételezés - Véletlenszerű - Tétel homogén - Nagyobb tételek előnyösebbek

42 Statisztikai folyamatellenőrzés SPC Statistical Process Controll - mi a gyártóberendezés képessége - milyen a termelőberendezés beállítottsága - milyen a termékek paramétereinek ingadozása - mennyire állandóak az értékek hosszú távon

43

44 Ellenőrző diagrammok

45 Ellenőrzőkártya

46 Ellenőrzőkártya Nem fogadható el: - Valamely pont a beavatkozási határon kívül esik - Középértékhez képest azonos oldalon kb. 7 pont ( beállítás változás, középérték trendszerű eltolódása) - Egymás után 5-6 pont azonos irányban mozog (trend!) - Az értékek határozott periódikus változást mutatnak (ciklikusság)

47 Köszönöm a figyelmet! JÓ TANULÁST