DIURETIKUMOK (vízhajtók)

Átírás

1 DIURETIKUMK (vízhajtók) A. A diuretikumok klinikai alkalmazása áttekintés B. A diuretikumok osztályozása I. atékonyság szerint: erős, közepes és gyenge hatású vízhajtók II. III. K + kiválasztásra gyakorolt hatás alapján: K + (és + )-vesztő és K + (és + )-spóroló vízhajtók A hatás helye és mechanizmusa alapján C. A diuretikumokról részletesen I. zmotikus diuretikumok: mannit (urea, glicerin, izoszorbid) II. III. IV. zénsavanhidráz gátlók: acetazolamid (brinzolamid, dichlorfenamid, metazolamid) Kacsdiuretikumok: furosemid, bumetanid, torasemid, etakrinsav Tiazidok, tiazid-szerű diuretikumok: (chlorotiazid), hydrochlorotiazid, clopamid, indapamid, chlortalidon V. a + -csatorna antagonisták: amilorid, triamteren VI. Aldoszteron antagonisták: spironolakton, (canrenoat), eplerenon D. Függelék 1. A diuretikumok hatásának helye és mechanizmusa ábra 2. Gyenge, közepes és erős hatású diuretikumoktól várható maximális vízeletürítés táblázat 3. Miért halmozódik a chlortalidon a vörösvértestekben? ábra, csak érdeklődőknek 4. Diuretikumok szekréciója a proximális tubulussejteken át az organikus anion (A - ) és az organikus kation (C + ) transzport-rendszerek közvetítésével ábra 5. A furosemid és néhány más savi jellegű szer hyperuricaemiás hatásának mechanizmusa ábra

2 Diuretikumok 2 A diuretikumok (vízhajtók, vizelethajtók) olyan gyógyszerek, amelyek megnövelik a vizelet mennyiségét. Az ozmotikus diuretikumok kivételével elsődlegesen a renális a + visszaszívást gátolva hatnak, és ennek következtében a - és a vízreabszorpció is csökken. Tehát ezek a gyógyszerek: elsődlegesen sóürítők, saluretikumok (a a exkréciót fokozzák) és másodlagosan vízhajtók, diuretikumok (a vízkiválasztást fokozzák). A. A DIURETIKUMK KLIIKAI ALKALMAZÁÁAK ÁTTEKITÉE A diuretkumok klinikai felhasználása széleskörű (1. táblázat); számos kórállapot gyógyításában fontosak. 1. A megnövekedett extracelluláris víztér (ödéma) csökkentésére a. zisztémás ödéma csökkentésére (tiazidok, kacsdiuretikumok): - Kardiális eredetű ödéma: pangásos szívelégtelenség (+ aldoszteron antagonisták) - epatikus ödéma: májcirrhosis (+ aldoszteron antagonisták) - Renális eredetű ödéma: krónikus vesebetegségek, nephrosis b. elyi ödéma csökkentésére: - Agyödéma (mannit infúzió) - Tüdőödéma (i.v. furosemid) - Glaucoma (Akut: mannit vagy urea infúzió, vagy izoszorbid per os; Krónikus: acetazolamid per os/i.v.; dorzolamide vagy brinzolamide szemcsepp) 2. A vérnyomás csökkentésére magas vérnyomás betegségben - Krónikus hypertensio: tiazidok, aldoszteron antagonisták (eplerenon) - Akut hypertensiv krízis: furosemid i.v. 3. zervetlen ionok ürítésének növelése a vizelettel, úgymint - Ca 2+ akut hyperkalcémiában: furosemid - K + akut hyperkalémiában: furosemid - Li + lítium intoxikációban: amilorid - Br - bromid intoxikációban: tiazidok 4. Akut veseelégtelenségben az anuria megelőzésére - Furosemid - Mannit infúzió (csak ha képes diurézist indukálni) 5. Egyéb indikációk: - Dialízis diszekvilibrium szindróma (a vér hyposmolaritásának korrekciója mannit inf.-val) - Calcium nephrolythiasis (a Ca 2+ ürítés csökkentése tiaziddal) - steoporosis (a Ca 2+ ürítés csökkentése tiaziddal) - ephrogén diabetes insipidus (tiazidok)* - Epilepsia (a C2 szint növelése szénsav-anhidráz gátlóval kiegészítő kezelés) - Magassági betegség megelőzése (a C2 szint növelése szénsav-anhidráz gátlóval) - Metabolikus alkalosis (a ac3 ürítés, és a + szekréció szénsav-anhidráz gátlóval) - Cisztás fibrózis (a bronchiális nyák hígítása a + -csatorna gátlóval, vagy mannit inhalációval) - Cardiovascularis betegségek, pl. pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus, magasvérnyomás betegség (aldoszteron antagonisták: spironolakton, eplerenon) * A tiazidokon kívül az indometacin (egy AID) is használható renális diabetes insipidus kezelésére. A renális diabetes insipidust az AD (vasopresszin) hatástalansága okozza (bár termelődik, nem képes növelni az AQP2 vízcsatornák expresszióját a gyűjtőcsatornák luminális membránjában), a centrális (más néven neurogén) diabetes insipidust pedig az AD hiánya idézi elő. A centrális diabetes insipidus kezelésére a desmopressint (egy szelektív V2 receptor agonista AD-származékot) alkalmazzuk. A desmopressin az AD-hoz hasonlóan hatástalan renális diabetes insipidusban.

3 Diuretikumok 3 B. A DIURETIKUMK ZTÁLYZÁA A diuretikumok több szempont szerint csoportosíthatók: I. atékonyság alapján (azaz a kiüríthető legnagyobb vizelettérfogat alapján): gyenge, közepes és erős hatású diuretikumok. Erős hatású diuretikumok a GFR +25%-át kiüríthetik* Közepes hatású diuretikumok a GFR +6%-át kiüríthetik* Gyenge hatású diuretikumok a GFR +3%-át kiüríthetik* Kacsdiuretikumok: furosemid, bumetanid, torasemid, etakrinsav Mannit infúzió (nagy infúziós sebesség esetén) Tiazidok: (chlorotiazid), hydrochlorotiazid = CTZ Tiazid-szerű gyógyszerek: clopamid, indapamid, chlorthalidon zénsavanhidráz gátlók: acetazolamid a + -csatorna gátlók: amilorid, triamteren Aldoszteron antagonisták: spironolakton, (canrenoat), eplerenon * Fiziológiásan a GFR 1-2%-a ürül lásd a 2. Függeléket II. A diuretikumok különbözőképpen befolyásolhatják a kálium ürítést, noha ez nem kívánt hatás. E hatás alapján léteznek K + (és egyben + ) vesztő diuretikumok, míg mások K + (és egyben + ) spóroló vízhajtók. A K + / + vesztő vízhajtók hypokalaemiát és alkalosist idézhetnek elő, míg a K + / + spóroló szerek hyperkalaemiát és acidosist okozhatnak. Az ellentétes hatású diuretikumok kombinált alkalmazása kivédheti a nem kívánt hatások kialakulását, vagy a K + -vesztő vízhajtókat K + -pótlás mellett alkalmazhatjuk a hypokalaemia elkerülése végett. K + (és + ) vesztő diuretikumok K + (és + ) spóroló diuretikumok Kacsdiuretikumok: furosemid, bumetanid, torasemid, etakrinsav Tiazidok: (chlorotiazid), hydrochlorotiazid Tiazid-szerű gyógyszerek: clopamid, indapamid, chlorthalidon a + -csatorna gátlók: amilorid, triamteren Aldoszteron antagonisták: spironolakton, canrenoat, eplerenon A fokozott K + (és + ) ürítés (K + és + vesztés) annak a következménye, hogy a gyűjtőcsatornába jutó a + - mennyisége megnő; a a + itt fokozottan reabszorbeálódva elősegíti a K + (és + ) tubuláris szekrécióját. K + (és + ) vesztést ezért azok a diuretikumok okoznak, melyek a nephron gyűjtőcsatornát megelőzően (attól proximálisabb nephron-szakaszon) gátolják a a + reabszorpcióját. Ilyenek a kacsdiuretikumok és a tiazidok. K + (és + ) spórolást pedig azok a diuretikumok idéznek elő, amelyek a gyűjtőcsatornában gátolják a a + reabszorpcióját, mert ezek másodlagosan csökkentik ott a K + (és + ) tubuláris szekrécióját. Ilyenek a a + - csatorna gátlók és az aldoszteron antagonisták. Bővebb magyarázatot lásd a kacsdiuretikumoknál. Megjegyzés: A szénsavanhidráz gátlók nem sorolhatók e két csoport egyikébe sem, mert gyenge K + vesztők, de + spórolók, ugyanis csökkentik a + tubuláris szekrécióját lásd a 7. oldalon.

4 III. A harmadik csoportosítás a hatás helyén és mechanizmusán alapul: Diuretikumok 4 A vízhajtók a nephron különböző szakaszain hatnak (lásd az ábrát az 1. Függelékben). Az ozmotikus diuretikumok egyrészt már a vese előtt kifejtik hatásukat (a szisztémás keringésben), másrészt pedig a nephron egészén keresztül. A szénsav-anhidráz gátlók a proximális kanyarulatos csatornában, a kacsdiuretikumok a enle kacs vastag felszálló szárában, a tiazidok a disztális kanyarulatos csatornában, a a + csatorna antagonisták és az aldoszteron antagonisták (vagy mineralokortikoid receptor antagonisták, MRA) pedig főleg a gyűjtőcsatornában (GyCs) hatnak. A legtöbb diuretikum a proximális kanyarulatos csatornában szekretálódva éri el hatáshelyét a nephron disztálisabb szakaszán (ld. 4. Függelék). A következő táblázat hatásuk helye alapján, leszálló sorrendben sorolja fel a diuretikumokat: Diuretikumok Gyógyszerek atás helye Célmolekula atások zmotikus diuretikumok zénsav-anhidráz gátlók Kacsdiuretikumok Mannit Urea (karbamid) Glicerin Izoszorbid Acetazolamid Brinzolamid Dichlorfenamid Metazolamid Furosemid Bumetanid Torasemid Etakrinsav zisztémás: EC tér Renalis: szivárgó szegmensek Proximális kanyarulatos csatorna enle kacs (vastag felszálló szár) incs zénsavanhidráz (luminális és intracelluláris) a + K szimporter Intracelluláris víztér Extracelluláris víztér Víz reabszorpció a + + csere ac 3 reabszorpció lúgos vizelet + szekréció szisztémás acidosis a +, - reabszorpció Ca 2+, Mg 2+ reabszorpció K +, + szekréció (GyCs-ban) ( hypokalaemia, alkalosis, hypocalcaemia, hypomagnesaemia) Tiazidok és tiazid-szerű diuretikumok Chlorotiazid ydrochlorotiazid opamid Indapamid Chlorthalidon Disztális kanyarulatos csatorna a + - szimporter a +, - reabszorpció Mg 2+, Ca 2+ reabszorpció K +, + szekréció (GyCs-ban) ( hypokalaemia, alkalosis, hypercalcaemia, hypomagnesaemia) a + csatorna antagonisták Amilorid Triamteren Gyűjtőcsatorna (fő sejtek) Epiteliális a + csatorna a + reabszorpció K +, + szekréció (GyCs-ban) ( hyperkalaemia, acidosis) Aldoszteron antagonisták (MRA) pironolakton Canrenoat Eplerenon Gyűjtőcsatorna (fő sejtek) Mineralocorticoid receptor a + reabszorpció K +, + szekréció (GyCs-ban) ( hyperkalaemia, acidosis) A vízhajtók közül a kacsdiuretikumok egyrészt azért a leghatékonyabbak, mert a enle kacs vastag felszálló szára hatalmas reabszorpciós kapacitással bír, innen a GFR-nek mintegy 25%-a szívódik vissza. A kacsdiuretikumok hatására tehát a GFR 25%-a (~35 L vizelet/nap) is ürülhet (ld. a 2. Függelékben). A enle kacs előtt (pl. a proximális tubulusban) ható diuretikumok hatékonysága azért korlátozott, mert a enle kacs vastag felszálló szára jelentős reabszorpciós kapacitásának köszönhetően vissza tudja szívni a proximális tubulusból érkező szűrlet-többletet. Azok a vízhajtók, amelyek a enle kacs után hatnak ugyancsak kis hatékonyságúak, mert a filtrálódott a + - nak csak csekély százaléka éri el a disztális nephront, és mert ezen részek reabszorpciós kapcitása viszonylag kicsi. Ez a másik oka annak, hogy miért a kacsdiuretikumok a leghatékonyabbak.

5 C. A DIURETIKUMKRÓL RÉZLETEE Diuretikumok 5 Az egyes vízhajtók tárgyalása során végighaladunk a nephronon a glomerulustól egészen a gyűjtőcsatornáig, azokon a helyeken megállva, ahol a diuretikumok hatásukat kifejtik. I. ZMTIKU DIURETIKUMK Prototipus: mannit vagy mannitol (MAIL A 10% inf., MAIL B 20% inf.) 1. A mannit kémiai és farmakokinetikai tulajdonságai Kis, vízoldékony molekula: 6 C atomot tartalmazó cukoralkohol Farmakológiailag inert, így nagy dózisban adható ehezen jut át a sejtmembránon, ezért: - per os nem szívódik fel (így adva laxativum: >20g) i.v. infúzióban diuretikum - az extracelluláris térben oszlik meg - szabadon filtrálódik és nem reabszorbeálódik 2. Az ozmótikus diuretikumok hatásmechanizmusa kettős (1) Miután bejutnak a vérkeringésbe és az extracelluláris (EC) víztérbe, az ozmotikus diuretikumok megnövelik a plasma és az extracelluláris folyadék ozmolaritását ozmotikusan vizet vonnak el az intracelluláris térből megnövelik az extracelluláris volument megnő a vese vérátáramlása, úgymint: a glomeruláris vérátáramlás a GFR a vasa recta erek vérátáramlása a a kimosódik a velőállomány interstitiumából a enle kacs vastag felszálló szárában a a + K szimporter által létrehozott tonicitás víz visszaszívása a enle kacs vízre permeábilis leszálló szárából DIUREI (2) Miután filtrálódnak a glomerulusban (és nem reabszorbeálódnak a vesetubulusokban), megnövelik a tubuláris folyadék ozmolaritását csökken a víz visszaszívása a tubulusrendszer víz-áteresztő ( szivárgó ) szakaszain, úgymint a proximális kanyarulatos csatornában, a enle kacs leszálló szárában, és a gyűjőcsatornában DIUREI Az ozmotikus diuretikumok elsődlegesen diuretikumok: víz exkréció másodlagosan saluretikumok: sóürítés, mert: > a tubuláris folyadék felhígul ( a só-reabszorbció) > a tubuláris áramlás felgyorsul ( a só-reabszorbció) 3. Indikációk: az ozmotikus diuretikumokat nem csak vízhajtónak használjuk! (1) Anuria elkerülésére akut veseelégtelenségben (ARF) Az ARF okai: Renális ischaemia perifériás keringési elégtelenség (sokk) következtében Intoxikáció nephrotoxikus vegyületekkel (aminoglikozidok, ciszplatin, g 2+ ) emoglobinuria, myoglobinuria a a beteg már oliguriás, egy teszt dózis mannitot kapjon infúzióban. - a ezt diuresis követi, akkor a mannit-infúzió folytatódhat. - a ez hatástalan, az infúziót le kell állítani, mert ha a mannit nem ürül, az EC volumen nagyfokú növekedését okozhatja, ami a balkamra túlterheléséhez, majd elégtelenségéhez és tüdőödémához vezethet. Ezért ajánlják egyesek a furosemidet a mannit helyett az akut veseelégtelenség terápiájában. C 2 C 2 Mannit

6 Diuretikumok 6 (2) Akut agyödéma és a glaucomás roham kezelése A plasma ozmolaritását növelve az ozmótikus vízhajtók vizet vonnak el az agyból és a szemből is csökken az intracranialis és intraocularis nyomás. Adhatók a pre- és postoperativ szakban olyan betegeknek, akik szemműtéten vagy koponyaműtéten esnek át, az intraocularis nyomás-fokozódás elkerülése, illetve az agyödéma csökkentése céljából. (3) "Dialízis diszekvilibrium szindróma" (DDE) az aggresszív hemodialysis egyik komplikációja DDE mech.: az extracelluláris (EC) térből az intenzív dialízis túl sok oldott vegyületet távolít el az EC folyadék hipotoniássá válik (ez a vízmérgezéshez hasonló állapot) a víz ozmózissal az intracelluláris térbe áramlik; következmények: EC hypovolémia, hypotensio Intracranialis nyomás-fokozódás (mint agyödémában), központi idegrendszeri tünetekkel: fejfájás, hányinger, nyugtalanság, convulsio A mannit növeli az EC tér ozmotikus nyomását és így visszavonja a vizet az intracellulátris térből. (4) Cisztás fibrózis (CF, mucoviscidosis): száraz mannit por (300 mg) adható inhalációban. zmotikusan hatva hígítja a sűrű bronchialis váladékot, így javítva a mucociliaris clearance-t. (CF: egy ATP-igényes - transzporter loss-of-function mutációja, amely szekrétumok csökkent képződésével jár.) 4. Káros hatások zmótikus diuretikumok túladagolása az EC víztér és a keringő plazmatérfogat növekedését okozza; következményei: a szív túlterhelése bal kamrai elégtelenség tüdőödéma. Ezért nem használjuk a mannitot kardiális eredetű tüdőödéma terápiájában. Ilyenkor furosemid adandó i.v. 5. Egyéb ozmotikus diuretikumok: urea (karbamid), glicerin és izoszorbid Farmakokinetikai jellemzőik - Az urea és a mannit csak i.v. adható, míg a glicerin és az izoszorbid per os is. - Renális exkrécióval eliminálódnak, kivéve a glicerint, amit a máj is metabolizál. - Rövid a felezési idejük ( 1 h), kivéve az izoszorbidot, amelyé 6 h. Felhasználásuk - Agyödémában az urea és a mannit javalltak. - Akut glaucomában az urea és izoszorbid jobbak a többinél gyorsabb szem-hatásuk miatt, bár mindegyik ozmotikus diuretikum megfelelő erre a célra. Urea Glicerin Izoszorbid 2 2 Kitérő: A glicerin és az izoszorbid salétromossavas észterei (amelyekben az csoportok -jét egy 2 csoport helyettesíti) is gyógyszerek. Ilyenek a gliceril-trinitrát, az izoszorbid-mononitrát és -dinitrát. Ezek antianginás szerként alkalmazott vazodilatátorok, mert képződésével metabolizálódnak ( donorok). 6. Kontraindikációk Minden ozmotikus diuretikum kontraindikált anuriában EC volumen növekedés, tüdőödéma. zívelégtelenségben is veszélyesek. Urea kontraindikált májcirrhosisban, mert magas koncentrációban az urea gátolja az arginázt, és lassítja az 3 eliminációját az urea ciklusban. Glicerin kontraindikált diabetes mellitusban, hiszen glükoneogenetikus szubsztrát. Mannit és az urea kontraindikáltak intracranialis vérzés esetén, mert infúziójuk akútan megnöveli az intravaszkuláris térfogatot, ami tovább fokozhatja a koponyaűri vérzést.

7 Diuretikumok 7 II. ZÉAV-AIDRÁZ GÁTLÓK: acetazolamid (brinzolamid, dichlorfenamid, metazolamid) 1. Általános tulajdonságok: gyenge diuretikumok Prototípus: acetazolamid (UMA-ZLAMIDE 250 mg tabl., DIAMX mg tabl, 500 mg inj.) 2. atásmechanizmus: Az acetazolamid nagy affinitással kötődik szénsav-anhidrázhoz (ZA) és erősen gátolja azt (IC ~10 nm). A ZA cink tartalmú enzim; a vesében a proximális tubulus- Acetazolamid sejtek citoplazmájában és luminalis membránjában (katalitikus centrumával a lumen felé nézve) is megtalálható. Itt a ZA közvetett módon fontos szerepet játszik a nátrium-bikarbonát reabszorbciójában és a proton szekréciójában. A karboanhidráz a következő reverzibilis reakciót katalizálja: 2C3 2 + C2 azaz, a szénsav dehidratálását diffúzibilis C2-dá, valamint a C2 hidratálását szénsavvá. ZA-katalizált reakciók a proximális tubulus lumenében és sejtekben (lásd 1. Függelék): A lumenben: + transzportálódik a sejtből a luminális membránban lévő a antiporter közvetítésével - C3 érkezik a glomeruláris filtrátummal pontán reakció (asszociáció): C3 2C3, majd ZA-katalizált reakció (dehidratáció): 2C3 2 + C2 a C2 bediffundál a sejtbe A sejtben: ZA-katalizált reakció (hidratáció): C C3 pontán reakció (disszociáció): 2C C3 C 2 + a luminális membránon át: a csere ( + szekréció, a + reabszorpció) - C3 a bazolaterális membránon át: a + - C3 szimport (a + és - C3 reabszorpció) Tehát, a karboanhidráz a ac3 reabszorpcióját és a + szekrécióját mediálja, mivel: - a luminális ZA lehetővé teszi a - C3 reabszorpciót, mert dehidratálja a 2C3 diffúzibilis C2-dá - az intracellul. ZA lehetővé teszi a + szekréciót és a + reabszorpciót, + -t biztosítva a a cseréhez. 3. Az acetazolamid hatásai (1) A vesében: ac3 reabszorpció (kb. felére) gyenge diuresis; ac3-ban gazdag, lúgos vizelet ürül + szekréció metabolikus acidosis a vérben (2) A szem processus ciliarisában (mint a prox. tubulus sejtekben) a ZA bikarbonátot képez C2-ból: 2 + C2 2C C3 A bikarbonát szekréciója hozzájárul a csarnokvíz termeléséhez. Acetazolamid: a bikarbonát szekrécióját a csarnokvíz képződését (ahogy a -blokkolók is) az intraocularis nyomást nyílt zugú glaucomában használható (3) Vörösvértestekben (mint a proximális tubulus sejtekben) a ZA bikarbonátot képez C2-ból: 2 + C2 2C C3 A C2 így (bikarbonát formájában) traszportálódik a vvt-k által szövetekből a tüdőbe. (A vvt-ben található a szervezet ZA-tartalmának 90%-a!) Acetazolamid: C2 a szövetekben. A KIR-ben a C2 gyenge általános érzéstelenítő hatású. aluszékonyság, paraesthesia (zsibbadás, viszketés a kéz- és lábujjakon) antiepileptikus hatás epilepszia kezelésére használható adjuvánsként.

8 Diuretikumok 8 4. Az acetazolamid farmakokinetikája GI abszorpció és oralis biológiai hasznosulás: teljes Kötődés a vérben: albuminhoz a plazmában (~97%) és a ZA-hoz a vvt-ben alacsony Vd (0,25 l/kg) Elimináció: - Mechanizmus: változatlan formában ürül a vizelettel, főleg a tubulusban szekretálódik (a szerves savak transzport-mechanizmusával: bazolaterális AT1 luminális AT4 és/vagy MRP4; ld. 4. Függelék). - ebesség: közepes, eliminációs féléletideje 6-9 h (plazmafehérje- és vvt-kötődése miatt). 5. emkívánt hatások omnolentia, paraesthesia (mert a C2 az agyban lásd fentebb) ajlamosít Ca3(P4)2-tartalmú húgyuti kövek képződésére, mert: - fokozza a foszfát exkrécióját a vizelettel (ismeretlen mechanizmussal) - fokozza a foszfát ionizációját a lúgos kémhatású vizeletben, elősegítve a Ca3(P4)2 képződését 6. Gyógyszerinterakciók A tubuláris folyadékot lúgosítva a ZA gátlók: Elősegítik szerves bázisok (pl. az amphetamin és származékai) reabszorpcióját, így lassítva az eliminációjukat, de Csökkentik a szerves savak (pl. a szalicilát, fenobarbitál) reabszorbcióját, így gyorsítva ürülésüket a vizelettel. Ennek ellenére ne adjunk szalicilát-mérgezésben ZA gátlót, mert a ZA gátló-okozta szisztémás acidózis növeli a szalicilát protonálódását és diffúzióját az agyba, ezáltal súlyosbbíthatja a mérgezést! ZA gátló helyett ac3 infúziót adunk az ürítés gyorsítására. 7. Indikációk diuretikumként ritkán, és sosem önmagukban Metabolikus alkalosis ellen. Metabolikus alkalosist ( C - 3 a plazmában) okozhat: - Kezelés K + és + vesztő diuretikummal (tiazid, kacsdiuretikum) - Pangásos szívelégtelenség. Itt a metabolikus alkalosis oka: (a) RAA aktiválás és/vagy (b) tiazid vagy kacsdiuretikum kezelés (az a és b is K + és + vesztéshez vezet). ZA gátlók a ac3 ürítést növelve és a + szekréciót csökkentve korrigálhatják az alkalózist. yílt zugú glaucoma: acetazolamid p. os/i.v. + dorzolamid vagy brinzolamid szemcsepp (+ timolol) Epilepszia (absence rohamok és myoclonusos rohamok), adjuvánsként egyi betegség (a tüneteket a C2 alacsony szintje váltja ki, ami alkalosist okoz). Ezt megelőzendő napi 2-szer 250 mg acetazolamid javasolt (az acetazolamid emeli a C2 szinjét a szövetekben). III. KACDIURETIKUMK: furosemid, bumetanid, torasemid (más néven torsemid), etakrinsav 1. Általános tulajdonságok Ezek a leghatékonyabb diuretikumok: akár a GFR 25%-ának reabszorpcióját is meggátolják. K + és + -vesztő vizelethajtók. Mindegyik szerves sav, akár 2 savi csoporttal is; -22 és -C csoportok is vannak pl. a furosemidben. 2 C 2 C 2 C C 2 (+) C C Etakrinsav Az etakrinsav (E) a második savas csoportját glutationnal (G; Glu-Cys-Gly) való konjugációjakor nyeri. Az E glutation-konjugátumát először a GGT hidrolizálja E-Cys-Gly-re, majd egy dipeptidáz (DP) bonja E-Cys-re. (Így képződik az LTC4-ből LTD4, majd LTE4 is!) Az E-Cys aktív metabolit! Furosemid C C 2 GT, G GGT, DP C 2 C C 2 2 C (C 2 ) 3 C Bumetanid C C 2 C 2 C 2 C Etakrinsav-cisztein konjugátum aktív metbolit

9 Diuretikumok 9 2. atásmechanizmus 3 lépés (1) A proximális kanyarulatos csatornában szekretálódnak (transzporterek: bazolaterális AT1 luminális AT4 és/vagy MRP4; lásd a 4. Függelékben) ez az exkréciójuk fő módja is. (2) A nephronon végighaladva elérik a enle kacs vastag felszálló szárát. (3) Kötődnek a tubulus sejtek luminalis membránjában lévő a + K szimporterhez, majd gátolják azt. A diuretikus hatás inkább korrelál a kacsdiuretikumok ürülésével a vizeletbe, mint a vér-szintjükkel. A a + K szimporter 1 a +, 1K + és 2 - iont szállít a lumenből a tubulus sejtbe. Ezek az ionok aztán transzporterek és csatornák közvetítésével a sejtből az interstitiumba jutnak. A K + -ot azonban a ak-atpáz jórészt visszaviszi a sejtbe. Ennek a folyamatnak két következménye van: (1) A a + K szimporter interstitiális hypertoniát hoz létre, mivel a reabszorbeálódó ionokat nem követheti víz, ugyanis a enle kacs felszálló szára nem víz-áteresztő. Ez hajtja a vízreabszorpciót a enle kacsból: a hypertoniás intersitium vizet von el a enle kacs vízre permeábilis leszálló szárából. (2) A a + K szimporter egy interstitium-negatív transzepiteliális potenciálkülönbséget hoz létre, mivel végeredményben 1 a + és 2 - jut a lumen felől az interstitiumba. Ez hajtja a Ca 2+ és Mg 2+ visszaszívását. A a + K szp. mutációja: Barter sy = öröklődő hypokalaemiás alkalosis sóvesztéssel és hypotensioval. A kacsdiuretikumok blokkolják a a + K szimportert (kötődve a - -kötő helyéhez) a enle kacs felszálló szárában csökken az 1 a + és 2 - reabszorbció az interstitium nem válik sem hypertoniássá, sem negatívvá a enle kacs leszálló szárában csökken a víz, valamint a Ca 2+ és Mg 2+ reabszorbciója 3. A kacsdiuretikumok hatásai (1) A vizelet-ürítés nagymértékben fokozódik. A GFR 25%-a (~35 L/nap vizelet) is ürülhet = x ) volumen depléció és hypotensio veszély! (2) Elektrolitok ürítése a vizelettel nő: a. Elsődlegesen: a a + és - exkréció nő (a a + K szimporter gátlása miatt) b. Másodlagosan: - Ca 2+ és Mg 2+ exkréció, mert Ca 2+ és Mg 2+ reabszorbciója az interstitium-negatív transzepiteliális poteciálkülönbség csökkenése miatt. - K + és + ürítés ( szekréció a gyűjtőcsatornában) KÁLIUMVEZTŐ DIURETIKUMK A K + és + vesztés mechanizmusa Több a + éri el a gyűjtőcsatornát, mert a a + reabszorpciója gátolt a proximális nephronban több a + szívódik vissza a gyűjtőcsatorna ún. epitheliális a + csatornáin át a lumen-negatív transzepiteliális potenciálkülönbség megnő a gyűjtőcsatornában, ezért több K + és + transzportálódik a gyűjtőcsatorna lumenébe a fő- ill. az interkalált sejtekből megnő a K + és + vesztés a vizelettel. E mechanizmus alapján érthető, hogy a a + bevitel csökkentése (sószegény diéta) mérsékli a K + vesztést. (3) Más hatások: a. A kacsdiuretikumok blokkolják a tubuloglomerularis feedback-et (TGFB), mert gátolják a macula densa sejtekbe történő a transzportot. Akut tubuláris károsodás után a TGFB csökkenti a glomeruláris vérátáramlást és a GFR-t. Bár a tubuluskárosodás kompenzációját szolgálná, ez a mechanizmus anuriához és akut veseelégtelenséghez vezethet. Ezért a kacsdiuretikumok használhatók akut veseelégtelenséghez vezető állapotokban (pl. sokk, toxikus vesekárosodás, haemoglobinuria, myoglobinuria) a fenyegető anuria elhárítására. b. A kacsdiuretikumok venodilatátor hatásúak, mert a CX2-indukciójával helyileg fokozzák a PGI2 szintézist. A vénás értágító hatás előnyös szívelégtelenségben vénás nyomás a szív telődése, előterhelése (emlékeztetőül: a nitrátoknak, donoroknak is van ilyen hatásuk).

10 Diuretikumok A kacsdiuretikumok farmakokinetikája ralis biológiai hasznosíthatóság: - a furosemidé inkomplett (~50%) és igen variábilis (10-90%), - bumetanid, torasemid, etakrinsav: közel teljes (80-100%) Megoszlás: magas plazma-fehérje kötődés (>98%) + kis lipidoldékonyság alacsony Vd (0,2 L/kg). Albuminuria esetén (pl. nephrosisban) kötődésük a tubularis folyadékban lévő albuminhoz csökkenti kötődésüket a a + K szimporterhez, ezért diuretikus hatásuk gyengül. Elimináció mechanizmusa: - Furosemid, bumetanid: - főleg renális tubuláris szekrécióval (AT1 AT4 és MRP4 - ld. 4. Függ.) - harmada glükuronidációval (a C csoporton észter glükuronid ) - Etakrinsav: - főleg a renális tubuláris szekrécióval - harmada glutation-konjugációval ( Cys-konjugátum, az aktív metabolit) - Torasemid: főleg alifás hidroxilációval (CYP2C9) további oxidáció inaktív -C-metabolittá Eliminációs féléletidő: ~2 h (hatástartamuk ~6 h), de a torasemid féléletideje hosszabb, ~5 h. Torasemid Más CYP2C9 szubsztrát gyógyszerek: phenytoin, warfarin, tolbutamid (C-hidroxiláció), dapszon (-hidroxiláció) aktív metabolit R inaktív metabolit R CYP2C9 C 2 C 5. emkívánt hatások (1) ypovolaemia hypotensio; extrém esetben esik a perctérfogat (ez már káros dekompenzációban!) haemoconcentratio thromboembolisatio esélye megnő. (2) ypokalaemia izomgyengeség, görcsök; nő a rizikó digitalis intoxikációra. (3) ypomagnesaemia arrhythmia veszély (ka: hypomagnesaemia csökkenti a ak-atpáz aktivitást lassítja a myocardialis repolarizációt torsade-típusú arrhythmiák veszélye nő). (4) yperuricaemia (a proximális tubulusban a kacsdiuretikumokat a luminális AT4 cseretranszporter szállítja, urát ellenében az urát visszaszívást serkentik) köszvény veszély (ld. az 5. Függeléket). (5) yperglycaemia, mert a kacsdiuretikumok nyitják a KATP csatornát a -sejteken K + efflux hyperpolarizáció inzulin szekréció a látens diabetes manifesztté válhat. (6) yperkoleszterinemia ( LDL-koleszterin) (7) Etakrinsav: hallászavar (süketség) és szédülés. Lehetőleg ne kombináljuk más ototoxikus szerrel (pl. aminoglikoziddal). 6. A kacsdiuretikumok indikációi akut, sürgős esetekben a furosemid választandó, mert injektálható (1) Akut tüdőödéma akut balkamrai elégtelenség következtében: furosemid i.v., mert - gyorsan és jelentősen csökkenti a keringő térfogatot csökken az utóterhelés - venodilatátor hatásának köszönhetően csökkenti a szív telődését, tehát az előterhelést is. Krónikus ödémákban (cardiális, renális, hepatikus) kacsdiuretikum vagy más (pl. tiazid) adandó per os. Cirrhotikus ödémában a torasemid dózisa csökkentendő, mert a torasemidet a máj eliminálja. (2) Akut hypertensiv krízisben: furosemid i.v. (Alternativák: urapidyl, labetalol, enalaprilate i.v.) Krónikus hypertensioban (ha a tiazidok nem hatékonyak) kacsdiuretikum adandó alacsony napi adagban. Elsősorban a torasemid ajánlott lassabb eliminációja és tartósabb hatása miatt (2.5-5 mg naponta). (3) Akut veseelégtelenségben: furosemid i.v. nagy dózisban az oliguria megszüntetése céljából. (4) Akut hypercalcaemiában: furosemid i.v. a Ca 2+ exkréció fokozására (Infundálj izotoniás sóoldatot a jelentős só- és vízvesztést elkerülendő!) Más lehetőség: calcitonin, etidronát. (5) Akut hyperkalaemiában furosemid i.v. a K + exkréció fokozására (Infundálj izotoniás sóoldatot a jelentős a só- és vízvesztést elkerülendő!) Más lehetőség: polisztirén-szulfonát (Kayexalate, Resonium A por) per os; kation-cserélő gyanta, amely K + -ot köt a bélben, így csökkenti a felszívódását.

11 Diuretikumok Gyógyszerinterakciók (1) Farmakokinetikai interakciók: a. Erős plazmafehérje kötődésük miatt a kacsdiuretikumok leszoríthatnak más albuminhoz kötődő szereket, pl. kumarin antikoagulánsokat (pl. warfarin, acenokumarol) vérzésveszély b. lyan szerek, amelyek AT1-mediált tubuláris szekréciója jelentős (pl. szalicilátok, AID), vagy AT1 gátlók (pl. probenecid) csökkentik a kacsdiuretikumok tubuláris szekrécióját. a diuretikum nem éri el a enle kacsot hatásos koncentrációban csökkent diuretikus hatás (2) Farmakodinámiai kölcsönhatások: a. AID szerek antidiuretikus hatásukkal csökkentik a kacsdiuretikumok vízhajtó hatását Mech.: AID szerek (CX gátlók) csökkentik a vazodilatátor PG-ok (PGE1, PGI2) képződését a vesében csökken a vese vérátáramlása, beleértve a vasa recta átáramlását is nő az interstitium hypertonicitása (amit a a + K szp képez), mert a vér nem mossa ki a hypertoniás interstitium vizet szív ki a K leszálló szárából = antidiuretikus hatás b. Kacsdiuretikum-okozta elektroliteltérések egyes szerek hatását nem-kívánt mértékben fokozhatják: K + fokozza a digitalis hatását a digitalis intoxikáció veszélye nő. a + fokozza a Li + visszaszívódását a porximális tubulusban a Li + toxicitás veszélye nő. Mg 2+ fokozza a torsade-típusú-arrhythmiára hajlamosító szerek (pl. chinidin, sotalol) arythmogén hatását, mert a Mg-hiányban lassul a repolarizáció. 8. Készítmények Furosemid: FUREMID inj 20 mg, tabl 40 mg; Más név: LAIX = LAsts for IX hrs (6 órán át hat) Bumetanid: BUMEX tabl 0,5-1-2 mg a a a + K szimporter leghatékonyabb gátlója Torasemid: DEMADEX tabl mg a legtartósabb hatású; CYP2C9 szubsztrát Etakrinsav: UREGYT inj, tabl 50 mg ototoxicitása miatt háttérbe szorult. IV. TIAZIDK É TIAZID-ZERŰ DIURETIKUMK 1. Általános jellemzők: Közepesen hatékony, K + (és + )-vesztő diuretikumok. 2. Kémiai tulajdonságok: Mind szulfonamid (= aminoszulfonsavak, savas 22 csoporttal). - Egyesekben tiazid gyűrű van = tiazidok: chlorotiazid (prototípus, elavult), hydrochlorotiazid (CTZ) - Mások nem tiazidok, de hatásuk hasonló = tiazid-szerű szerek: chlorthalidon, clopamid, indapamid, (metolazone) 2 Chlorothiazid 2 ydrochlorothiazid C 3 C 3 opamid Indapamid Chlorthalidon 2 C atásmechanizmus 3 lépés (1) A proximális kanyarulatos csatornában szekretálódnak (mint a kacsdiuret.; AT1 AT4 és MRP4) (2) A nephronon végighaladva eljutnak a disztális kanyarulatos csatornáig (DKCs; a hatás helye) (3) Gátolják a a + - szimportert a DKCs sejtek luminális membránjában (kötődve a - kötő helyhez) (A a + - szimporter mutációja: Gitelman szindróma = öröklődő hypokalaemiás alkalosis)

12 Diuretikumok A tiazidok hatásai (1) Diuretikus hatás: közepesen erős, mert a GFR-nek csak ~5%-a szívódik vissza a DKCs-ban. ormálisan a GFR 1-2%-a ürül vizeletként. Tiazidok hatására 1-2% + 5% = 6-7% is ürülhet a GFR-ből. A vizelet mennyisége így 3-6 szorosára növekedhet, kb. 9 L/nap mennyiségig. (2) Az elektrolitok ürítése nő - Elsődlegesen: a + és - - Másodlagosan: K + és +. Ezt a gyűjtőcsatornába jutó többlet a + okozza a + visszaszívás lumen-negatív transzepiteliális potenciálkülönbség K + és + szekréció. 5. Farmakokinetika rális biol. haszn.: CTZ, chlorthalidon: 60-70%; clopamid, indapamid (jóval lipofilebbek): % Plazmafehérje-kötődés: közepes (50-80%) Megoszlás: a teljes víztérben (Vd = L/kg). Különlegesség: a chlorthalidon koncentrálódik vvt-kben (70x a plazmához viszonyítva!) lásd a 3. Függelékben. Elimináció: - Mechanizmus: CTZ, chlorthalidon renális exkrécióval indapamid biotranszformáció: dehidrogenáció és hidroxiláció (CYP3A4) - ebesség, T1/2: CTZ 6-9 h, clopamid 10 h, indapamid 20 h (lipofilebb), chlorthalidon 50 h (mert raktárt képez a vvt-kben lásd a 3. Függelékben) 6. emkívánt hatások a. Többnyire a kacsdiuretikumokéhoz hasonlóak: (1) ypovolaemia hypotensio (2) ypokalaemia (K + vesztés miatt), metabolikus alkalosis ( + vesztés miatt) (3) ypomagnesaemia (de nem hypocalcaemia!) (4) yperuricaemia (mert fokozzák az urát reabszorbcióját az AT4 cseretranszporteren át 5. Függ.) (5) yperglycaemia (a -sejtek inzulin szekrécióját csökkentik) (6) yperkoleszterinemia ( LDL-koleszterin és a TG) kivétel indapamid b. A kacsdiuretikumokkal szemben, a tiazidok hypercalcaemiát okozhatnak, mert serkentik a Ca 2+ reabszorpcióját a DKCs-ban. Magyarázat: a tiazidok csökkentik a + koncentrációt a DKCs-sejtekben, ezért a bazolaterális a + Ca 2+ cseretranszporteren át nő a a + import a sejtekbe és nő a Ca 2+ -export az interstitiumba, így nő a Ca 2+ reabszorbció. Ez a hatás kihasználható az alábbi állapotok kezelésében: - Ca 2+ -nephrolythiasis (a Ca 2+ -tartalmú kő növekedése lassul) - steoporosis (a vér Ca 2+ szintjének emelése csökkenti a parathormon termelést) c. Erectilis dysfunctió kivétel indapamid 7. Indikációk általában krónikus állapotok (1) ypertensio, mert a tiazidok hatására - Extracelluláris volumen percvolumen - TPR; Mech.: a + konc az érsimaizomban a + be Ca 2+ ki (csere) Ca 2+ az érsi-ban ypertensioban a tiazidok viszonylag alacsony dózisban adagolandók, pl. 25 mg CTZ/nap. (2) Generalizált ödémák: kardiális, hepatikus, renális (de nem pulmonális a tiazidok nem elég hatékonyak és csak per os készítményeik vannak) (3) Calcium nephrolythiasis, osteoporosis (tiazidok csökkentik a Ca 2+ exkréciót ld. feljebb) (4) ephrogén diabetes insipidus (ismeretlen módon; a tiazidok megfelezik a vizeletürítést DI-ban) (5) Bromid intoxikáció (ahogy a - exkrécióját, thiazidok növelik Br - exkrécióját is) A kacsdiuretikumok és a tiazidok eltérő helyen hatva fokozzák egymás hatását. Kombinációjuk szigorú hemodinamikai és elektrolit-kontrollal, csak kórházi körülmények között ajánlott! 8. Készítmények csak per os ydrochlorotiazid kombinációban a K + -spóroló amiloriddal: AMILRID CMP vagy AMILZID (= CTZ 50 mg + amilorid 5 mg) opamid: BRIALDIX tabl 10 és 20 mg Indapamid: APADEX vagy RAWEL tabl 1,5 mg; CVEREX-A KMB FRTE = indapamid + perindopril (ACEI) Chlorthalidon: YGRT tabl 25 és 50 mg

13 Diuretikumok 13 V. a + CATRA GÁTLÓK: amilorid és triamteren 1. Általános jellemzők: Gyenge hatású, K + (és + ) spóroló diuretikumok. 2. Kémiai tulajdonságok: Bázikus vegyületek, protonálható aminocsoportokkal = szerves kationok. A triamteren egy prodrug; aktív metabolitja a 4 --triamteren-szulfát C 2 C 2 amilorid CYP ULT hidroxilálás, majd szulfát-konjugáció 2 2 triamteren prodrug 4-hidroxi-triamteren-szulfát aktív metabolit rosszul oldódik 5,5 p alatt, kicsapódik savas vizeletben 3. atásmechnizmus 3 lépés (1) Amilorid és triamteren, szerves kationként, a proximális kanyarulatos csatornában a szerves kationok szekréciós mechanizmusával (CT2 MATE1) a tubulusba transzportálódnak ld. a 4. Függeléket. (2) A nephronon végighaladnak a gyűjtőcsatornáig. (3) Blokkolják a a + csatornákat a gyűjtőcsatorna fősejtjeinek apikális (luminális) membránjában. Ezeket a + csatornákat epithelális a + csatornáknak nevezik, eltérően az excitábilis sejtek membránjában található feszültségfüggő a + csatornáktól. 4. atások Elsődleges: a + (és - ) reabszorpció gyenge diuresis, mert a filtrálódott a + -nak és a GFR-nek csak 2%-a szívódik vissza a gyűjtőcsatornában. Másodlagos: lumen-negatív transzepiteliális potenciálkülönbség (mert a a + efflux a lumenből) K + szekréció a fősejtek K + csatornáin át K + spórolás (hajam hyperkalaemiára) + szekréció az interkalált sejtek + -ATPáza (portonpumpája) által metabolikus acidosis 5. Farmakokinetika Amilorid: per os jól felszívódik facilitált diffúzó révén; albumin-kötődése alacsony (~20%); Vd ~5 L/kg (viszonylag magas, talán lizoszómális csapdázódás miatt); elimináció: változatlan formában ürül a vizelettel, T1/2 ~ 6-9 h (mint a CTZ-é). Triamteren: mérsékelten szívódik fel, részben renális exkrécióval eliminálódik, nagyrészt hidroxilálódik, majd szulfatálódik (lásd az ábrát), így képezve az aktív metabolitját, a 4 -hidroxi-triamteren-szulfátot. T1/2 ~1-2 h (az anyavegyületé), 3 h (a szulfát észteré) kétszer adandó naponta. Érdeklődőknek: Gyógyszerek szulfát-észter konjugátuma (pl. paracetamol-szulfát) csaknem mindig igen jól oldódik vízben, hatástalan és gyorsan ürül. Kivételes tehát az ellenkezője, amikor az ilyen metabolit farmakológiailag aktív és lassan választódik ki. Ilyen tulajdonságú a 4 -hidroxi-triamteren-szulfát. Magyarázat: A 4 -hidroxi-triamteren-szulfát deprotonált (anionos) szulfát csoportja a molekula protonált (kationos) amino csoportjával lép kölcsönhatásba és így belső sót (ikeriont) képez. Ez a folyamat semlegesíti az anionos szulfát csoportot, csökkentve a molekula vízoldhatóságát, ezzel együtt a vizelettel való üríthetőségét is. Egy másik következmény: savanyú tubuláris folyadék (p <5,5) elősegíti a rosszul oldódó belső só képződését, mert növeli az amino csoport protonáltságát. Ez azt eredményezheti, hogy a 4 -hidroxi-triamteren-szulfát kicsapódik a tubulusokban (crystalluria). asonló jelenség (szulfát-konjugáció és belső só képződés) magyarázza, hogy a minoxidyl (értágító vérnyomáscsökkentő szer) szulfát-konjugátuma ugyancsak aktív metabolit lassú eliminációval.

14 Diuretikumok emkívánt hatások (1) yperkalaemia; ezért a + csatorna gátló adása veszélyes és tilos lehet - ACE gátlóval vagy aldoszteron antagonistával együtt (mert ezek is okozhatnak hyperkalaemiát) - beszűkült vesefunkció esetén a K + retenció miatt (2) Gastrointestinalis zavarok: hányinger, hányás, hasmenés (3) Csak a triamteren hatásai: - Megaloblasztos anaemiát okozhat, mert a triamteren (2,4,7-triamino-6-fenil-pteridin) gyenge folsav antagonista, DFRáz gátló. Klinikai eset: Fokozta a metotrexát-okozta csontvelődepressziót! - Interstitialis nephritis, crystalluria (a 4 --triamteren-szulfát rossz vízoldékonysága miatt) - Fotoszenzibilizáció 7. Indikációk (1) Diuretikumként, tiaziddal vagy kacsdiuretikummal kombinálva (csökkenti a K + vesztést). Fix kombinációk kaphatók: AMILRID CMP és AMILZID (2) Cisztás fibrózis: amilorid aeroszollal kezelhető, mert az amilorid a bronchiális nyálkahártya sejtek a + csatornáit is blokkolja csökkenti a a + és vízreabszorbciót hígítja a bronchus-secretumot javítja a mucociliáris clearance-t. (3) Li + intoxikáció: a + csatorna blokkolók csökkentik a Li + reabszorpcióját a a + csatornákon át, ezzel fokozzák a Li + exkrécióját a vizelettel (4) Liddle szindroma: dominánsan öröklődő gain-of-function epitheliális a + csatorna mutáció, amely hypertensiot, hypokalemiát és alkalozist okoz a a + reabszorbció K + és + szekréció miatt. 7. Készítmények Amilorid: AMILRID CMP vagy AMILZID (hydrochlorotiazid 50 mg + amilorid 5 mg) Megj.: Ez farmakokinetikailag optimális kombináció, mert a CTZ és az amilorid felezési ideje hasonló (6-9 h) Triamteren: DYREIUM caps mg VI. ALDZTER ATAGITÁK (vagy mineralocorticoid receptor antagonisták, MRA): 1. atásmechanizmus Az aldoszteron hatásai 1. Az aldoszteron renális hatásai fiziológiás hatások: A disztális kanyarulatos csatorna (DKCs) és gyűjtőcsatorna fősejtjeinek intracellularis mineralokortikoid receptorait (MR) aktiválja, ezért öveli: - a fősejtek luminalis memránjában lévő a + csatornák expresszióját - a fősejtek basolateralis memránjában található ak-atpáz expresszióját atások: - Primer: a + reabszorpció a DKCs-ból és a gyűjtőcsatornából - zekunder: lumen-negatív transzepitelialis potenciál különbség, ami fokozza a > K + szekréciót (a fősejtekben lévő K + csatornákon át) > + szekréciót (az interkalált sejtekben lévő + -ATPáz által) 2. Az aldoszteron kardiovaszkuláris hatásai patofiziológiás hatások: Jól smert, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAA) aktiválódik kardiovaszkuláris betegségekben (pl. pangásos szívelégtelenségben és szívinfarktusban). Bár ez a kompenzációt szolgálja, számos káros következménnyel is jár. Ilyenek pl. a magas vérnyomás, a szív- és érfali hypertrophia és fibrosis (remodeling), a vesefunkció romlása, a Mg 2+ vesztés, a fokozott baroreceptor szenzitivitás, kamrai aritmiák, valamint a szívelégtelenségben szenvedők megnövekedett mortalitása. Korábban ezekért az angiotenzin II-t tartották felelősnek. Később kiderült, hogy az aldoszteron szerepe is fontos a RAA aktiváció káros kardiovaszkuláris következményeiben. MR található a kardiomiocitákban és az érsimaizom sejtekben is. Ezeken át aldoszteron hatására (vagy a kevébé potens, de sokkal nagyobb koncentrációban jelenlévő kortizol hatására) olyan gének expresszállódnak, amelyek termékei (pl. kollagén, BMP, ALP) hozzájuralnak a kardiovaszkuláris hypertrófiához és remodelinghez, valamint ezek klinikai következményeihez (pl. szívelégtelenség, hypertensio, aritmia-hajlam, vesefunkció beszűkülés).

15 Diuretikumok 15 Az aldoszteron antagonisták hatásai renáls, diuretikus hatások Mechanizmus: az aldoszteron kötődését a mineralokortikoid receptorhoz (MR) kompetitíven gátolják a a + csatornák expressziója a fősejtek luminalis membránjában a a + K + ATPáz expressziója a fősejtek bazolateralis mebránjában atások: - Primer: a a + (és - ) reabszorpció diuresis - zekunder: lumen-negatív transzepiteliális potenciálkülönbség K + szekréció = "K + spórolás" + szekréció = acidosis A diuretikus hatás jellemzői - Latenciával fejlődik ki (néhány nap alatt), miután a korábban szintetizálódott a + csatornák és a ak-atpáz depletálódnak. (Emlékeztető: hasonló a helyezet a kumarinokkal; ezek csak azután gátoják a véralvadást, miután a korábban -karboxilált alvadási faktorok már eliminálódtak!) - Gyenge, mert a GFR-nek csupán 2%-a szívódik itt vissza. Az aldoszteron antagonisták hatásai kardiovaszkuláris hatások Az aldoszteron antagonisták növelik az ACE gátlók és angiotenzin receptor antagonisták jótékony kardiovaszkuláris hatásait (mint pl. antihypertensiv hatás, kardiovaszkuláris remodeling visszafordítása). Bár az egyedül adott ACE gátló vagy angiotenzin receptor antagonista kezdetben csökkenti az aldoszteron szekréciót, később a vér aldoszteron szintje normalizálódik, sőt a normális fölé is emelkedhet, a folyamatos ACE gátló vagy angiotenzin receptor antagonista terápia ellenére ( aldoszteron escape ). Ez a jelenség magyarázza a kiegészítő aldoszteron antagonista kezelés jótékony klinikai hatását. 2. Aldoszteron antagonista gyógyszerek: spironolakton és eplerenon pironolakton (VERPIR 25, 50 és100 mg tabl, UMA-PIRT 25 és 50 mg tabl) pironolakton (PL) nem specifikus aldoszteron antagonista, hat ugyanis: - Mineralokortikoid receptorokon diuretikus és kardiovaszkuláris hatások - Más szteroid receptorokon is (androgén receptor antagonista, progeszteron receptor agonista) endokrin hatások (lásd lejjebb) A spironolakton farmakokinetikája - Per os jól felszívódik (F ~0.7), a plazmában erősen kötődik fehérjékhez - Elimináció (ld. az ábrát a következő oldalon): > Módja: biotranszformáció; aktív metabolitokat is képez: 7-tio-PL, 7-tiometil-PL, canrenon > ebessége: a spironolaktont a tiolészteráz gyorsan hidrolizálja (T1/2 ~1 hr), aktív metabolitjai lassan eliminálódnak (canrenon T1/2 ~16 h, a PL hatásának fő felelőse) a PL naponta 1x adandó Kálium canrenoát (a canrenonsav kálium sója) is használatos volt gyógyszerként. - Rosszul szívódik fel a bélből csak i.v. adható - A szervezetben laktonizálódik canrenonná (lásd az ábrát), mely aktívabb és tartósabb hatású. A spironolakton nem kívánt hatásai (1) yperkalaemia (a K + szekréció, K + spórolás miatt), ha K + szint emelő szerrel kombinálják, mint pl.: - K + pótlók, magas K + tartalmú diéta, K + -tartalmú gyógyszerek (pl. parenterális penicillin G kálium) - a + csatorna gátló K + spóroló diuretikumok (amilorid, triamteren) - ACE gátlók ( angiotenzin II képződés aldosteron szekréció) - Angiotenzin antagonisták, pl. losartan, valsartan ( aldosteron szekréció) - AID: a renalis vasodilatator PG-ok szintézisét, oliguriát okozhatnak a + és K + retencióval (2) Metabolikus acidosis (a + szekréció és + spórolás miatt) (3) zteroid hatások - zexuálszteroid hatások (antiandrogén és progeszteron receptor agonista hatások): > Férfiakban: gynecomastia, mell-fájdalom, erektilis diszfunkció, hereatrophia > őkben: menses rendellenességek - Glükokortikoid hatások (a PL gátolja a glukokortikoidok negatív feedback hatását az ACT szekréciójára ACT): fekélybetegség, gyomorvérzés, KIR hatások (álmosság, letargia)

16 Diuretikumok 16 pironolacton C "7-tiospironolacton" TILÉZTERÁZ AM "7-tiometilspironolacton" sulfoxide METIL- TRAZFERÁZ "7-tiometilspironolacton" AC FM AKTÍV PTÁ AADÁ metilszulfénsav FM = flavin-tartalmú monooxigenáz P = paraoxonáz canrenon P AKTÍV canrenonsav A spironolakton klinikai felhasználása (1) Diuretikumként, tiazidokkal vagy kacsdiuretikumokkal kombinálva (a K + és + -vesztés ellen) - Ödéma, különösen hepatikus ödéma kezelésére. Májcirrhosisban a PL az ajánlott vízhajtó, hiszen a rossz májfunkció miatt szekunder hyperaldosteronismus is kialakul. - ypertensio kezelésére (2) Aldoszteron antagonistaként a. yperaldosteronismusban - Primer hyperaldosteronismus: mellékvesekéreg adenoma vagy hyperplasia - zekunder hyperaldosteronismus: > zívelégtelenség (RAA aktiváció aldoszteron szekréció) > Májcirrhosis (cirrhosis aldoszteron elimináció a májban (redukcióval és glukuronidációval) b. Kardiovaszkuláris betegségekben: hypertensio, pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus, aritmia - a vérnyomás csökkentésésre - az aldoszteron-okozta szívizom és érfali hypertrophia és fibrosis (remodeling) ellen (3) Androgén antagonistaként: hirsutismus, acne és seborrhea kezelésére nőkben

17 Diuretikumok 17 Eplerenon (IPRA, 25 mg tabl) több szempontból különbözik a spironolaktontól Az eplerenon epoxid csoportjának köszönhetően specifikus aldoszteron antagonista, nem hat más szteroid receptorokon (Más epoxidokkal ellentétben mint pl. a toxikus és karcinogén benzpirén-epoxid és aflatoxin-epoxid az eplerenon epoxid csoportja nem reaktív a sztérikus akadályozottsága miatt.) Az eplerenon farmakokinetikája - Per os jól felszívódik (F ~0.7) - Közepese arányban (~50%) kötődik plazmafehérjékhez (főleg az 1-acid glycoproteinhez) - Elimináció: > Módja: kizárólag biotranszformáció; a CYP3A4 inaktív hidroxilált metabolitokká alakítja > ebessége: közepes, T1/2 ~ 6 h. CYP3A4 inhibitorok (pl. clarithromycin, itraconazol, ritonavir, ciclosporin) lassítják az eplerenon eliminációját. 6-hidroxieplerenon CYP3A4 CYP3A4 Eplerenon 6,21-dihidroxieplerenon CYP3A4 CYP3A4 21-hidroxieplerenon Az eplerenon nemkívánt hatásai: a spironolaktonéhoz hasonlóak (pl. hyperkalaemia, metabolic acidosis); azonban az eplerenon mentes más steroid hatásoktól. Az eplerenon klinikai felhasználása: Elsősorban kardiovaszkuláris indikációkkal alkalmazzák, pl. hypertensio, pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus és aritmia kiegészítő kezelésére, két céllal - a vérnyomás csökkentésére - aldoszteron-okozta szívizom és érfali simaizom hypertrophia és fibrosis (remodeling) ellen. Készítmény: IPRA 25 és 50 mg filmtabletta Jelenleg az eplerenon 10-szer drágább, mint a spironolakton; ez limitálja a klinikai felhasználását.

18 Diuretikumok 18 FÜGGELÉKEK 1. FÜGGELÉK: A diuretikumok hatásának helye és mechanizmusa ******************************** 2. FÜGGELÉK Az erős, közepes és gyenge hatékonyságú diuretikumoktól várható maximális vizeletürítés % GFR nem szívódik vissza Maximális ürített Kezeletlen Diuretikum vizeletmennyiség Összesen egyén hatására liter/nap Kacsdiuretikumok Tiazidok a-cs-antag., Ald-antag A normál GFR-t 100 ml/min-nek vettük (144 liter/nap).

19 Diuretikumok FÜGGELÉK A chlorthalidon erősen kötődik az eritrocitákban lévő szénsavanhidráz enzimhez, és ezért a vörösvértestekben a plazma-szintet 70-szer meghaladó koncentrációban halmozódik fel. Chlorthalidon viszonylag lipofil, ezért a vérbe jutva gyorsan a vörösvértestekbe diffundál. Mint általában a tiazidok, a chlorthalidon is kötődik a szénsavanhidrázhoz. (Megjegyzés: a thiazidokat a szénsavanhidrázgátlókból fejlesztették ki. Később derült ki, hogy diuretikus hatásuk fő mechanizmusa nem a szénsavanhidráz gátlása.) A chlorthalidon erős kötődését a vörösvértest szénsavanhidrázához Rtgkrisztallográfiával igazolták (lásd a bal oldali ábrát; Temperini et al., J. Med. Chem. 52: 322-8, 2009). Említést érdemel, hogy a vörösvértestekben található a szervezet szénsavanhidráz-tartalmának ~90%-a. A vörösvértestek chlortalidon-raktárként viselkednek. Ez magyarázza a chlortalidon hosszú eliminációs féléletidejét (T1/2 = óra), továbbá azt is, hogy a chlorthalidon T1/2-ében megfigyelhető egyéni variáció szorosan korrelál az egyének vörösvértestjeinek szénsavanhidráz aktivitásával, vagyis az enzim mennyiségével az eritrocitákban (lásd a jobb oldali ábrát lejjebb). Az indapamid vér/plazma megoszlási hányadosa 6, ami azt jelzi, hogy ez a tiazid-szerű szer is halmozódik az eritrocitákban, feltehetően a szénsavanhidrázhoz kötődve. Chlorthalidone 2 W142 Thr200 Thr199 AD Enantiomer Asn67 2 W146 W161 Zn 2+ is119 is94 is96 Carbonic anhydrase activity in blood (x1000 U/ml) Elimination T 1/2 (hrs) Megjegyzés: Egy másik gyógyszercsoportról is ismert, hogy a vörösvértestekben a plazmáénál szor magasabb koncentrációt érnek el. Ezek az ún. immunophilinhez kötődő immunszuppresszív szerek, mint a ciclosporin, a tacrolimus és a sirolimus (= rapamycin). Ezek halmozódását a vörösvértestekben az magyarázza, hogy a vvt tartalmaz immunophilineket, amelyekhez ezek a szerek erősen kötődnek.

20 Diuretikumok FÜGGELÉK Diuretikumok szekréciója a proximális tubulussejteken át az organikus anion (A - ) és az organikus kation (C + ) transzport rendszerek közvetítésével Ezek a transzport mechanizmusok teszik lehetővé, hogy a furosemid és a hydrochlorothiazid (CTZ), valamint az amilorid és a triamteren elérjék hatáshelyeiket, a enle kacs (K) vastag felszálló szárát, illetve a disztális kanyarulatos csatornát (DKCs) és a gyűjtőcsatornát. zintén ezek a transzporterek játszanak szerepet az említett diuretikumok vizelettel történő kiválasztásában. DIURETIKUMK VÉR PRXIMÁLI TUBULU EJT VIZELET rganikus anionok (A - ) K + C Furosemid C 2 2 ATP a + a + a-kg 2- a-kg2- ADP AT4 Urát 2 A - AT1 ATP Furosemide K CTZ DKCs CTZ -70 mv ADP MRP4 a + K szimporter a + - szimporter rganikus kationok (C + ) K + a + 2 C C 2 Amilorid 2 ATP a + ADP Triamteren 2 C + CT2-70 mv MATE1 Amilorid Triamteren Gyűjtő csatorna epiteliális a + csatorna Mivel a kacsdiuretikumok, a tiazidok és a a + csatorna gátlók (amilorid és triamteren) renális szekrécióval érik el a hatáshelyüket, diuretikus hatásuk függ a beteg vesefunkciójától: csökkent veseműködésű páciensben diuretikus hatásuk mérséklődhet. Ezért kell a furosemidet nagy adagban injektálni i.v. az akut veseelégtelenségben szenvedő betegnek, amikor megkíséreljük átalakítani az oligúriás veseelégtelenséget nem-oligúrás veseelégtelenséggé. Továbbá ez az oka annak is, hogy e diuretikumok húgyhajtó hatása jobban korrelál vizelettel történő ürülésükkel, mint vérkoncentrációjukkal. Transzporterek a bazolaterális membránban: AT1 rganic Anion Transporter 1: egy tercier-aktív transzporter; szerves sav -ketoglutarát ( -KG) csere-transzporter; a kifelé irányuló -ketoglutarát koncentráció-grádiens hajtja. CT2 rganic Cation Transporter 2: egy szekunder-aktív transzporter; a belül-negatív membrán potenciál hajtja. Transzporterek a luminális (apikális) membránban: AT4 rganic Anion Transporter 4: egy tercier-aktív transzporter; szerves sav urát cseretranszporter; a befelé irányuló urát koncentráció-grádiens hajtja. MRP4 Multi-drug Resistance transport Protein 4: egy primer-aktív transzporter; közvetlenül ATP hidrolízis hajtja. MATE1 Multidrug And Toxin Extrusion transporter 1: egy tercier-aktív transzporter; szerves kation + csere-transzporter; a befelé irányuló + koncentráció-grádiens hajtja.