A férfi osteoporosis pathogenesise és kezelése. Ph.D. értekezés. Tóth Edit Ágnes dr. Budapest Témavezetõ: Dr. Horváth Csaba

Átírás

1 A férfi osteoporosis pathogenesise és kezelése Ph.D. értekezés Tóth Edit Ágnes dr. Budapest Témavezetõ: Dr. Horváth Csaba Programvezetõ: Dr. de Châtel Rudolf Doktori Iskola Vezetõ: Dr. Tulassay Zsolt

2 Tartalomjegyzék: Bevezetés Rövidítések jegyzéke I. A kutatás szakmai háttere 1. Az osteoporosis fogalma férfiakban 2. Epidemiológiai adatok férfi vonatkozásai 2.1. Az osteoporosisból eredõ törések A nem vertebralis törések gyakorisága A vertebralis törések gyakorisága A férfiak csonttöréseinek kihatásai 2.2. Az osteoporosis elõfordulási gyakorisága 3. A férfi osteoporosis felosztása 3.1. Az alkohol és a csontritkulás kapcsolata 3.2. A glucocorticoid-indukált osteoporosis 3.3. A hypogonadismus 4. A férfi osteoporosis kórszármazása 4.1. A fiziológiás csontanyagcsere 4.2. A férfi osteoporosis kóreredete A férfiak gyermekkori csontfejlõdése Az involuciós csontvesztés 4.3. A patomechanizmust befolyásoló tényezõk Genetikai hatások Az endokrin rendszer változásai A nemi hormonok Egyéb hormonális hatások A humorális tényezõk szerepe A férfi osteoporosis rizikófaktorai 5. Az osteoporosis klinikai megjelenése: a csonttörés 5.1. Az erõhatás 5.2. A mechanikai teljesítõképesség csökkenése Az ásványi csonttömeg és a csonttörés A csontminõség és a csonttörés 5.3. A törékenység rizikófaktorai 6. A férfi osteoporosis diagnosztikája 7. A férfi osteoporosis kezelése II. Célkitûzések 8. Összefoglalás és célkitûzések 9. A vizsgálatokban alkalmazott módszerek 9.1. Betegek 9.2. Vizsgálati módszerek 9.3. Vizsgálati terv 9.4. Statisztikai módszerek III. Eredmények A férfi osteoporosis klinikai jellegzetességeinek és típusának izsgálata A csontvesztésre hajlamosító tényezõk vizsgálata A patogenezist befolyásoló hormonális hatások Az androgen hormonok szerepe a férfiak csontvesztésében 2

3 A nõi nemi hormonok szerepe idiopathiás férfi osteoporosisban A D-vitamin hiány hatása Az osteoporosis csonttörések Törések megjelenése férfi osteoporosisban A töréssel szembeni ellenálló képességét befolyásoló tényezõk A denzitás és a törési rizikó kapcsolata A non mass csonttulajdonságok vizsgálata 10.5.Az idiopathiás férfi osteoporosis kezelése A calcitonin kezeléshatékonyságának vizsgálata A csonttömegre kifejtett hatása A törékenységre kifejtett hatása A D-vitamin kezelés csonttömegre kifejtett hatása IV. Megbeszélés Táblázatok és ábrák Irodalom Az értekezés tézisei Köszönetnyilvánítás 3

4 RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE APOE Apolipoprotein E BMC Bone mineral content BMD Bone mineral density BMI Body mass index BMU Basic multicellular unit BUA Broadband ultrasound attenuation CI Konfidencia intervallum COLIA1 Collagén-l-alpha-l gén CV Variációs együttható DHEA Dehidroepiandroszteron DHEAS Dehidroepiandroszteron-szulfát DEXA Kettõs röntgenfonton abszorptiometria DHT Dihidrotesztoszteron E Estrogen ER? Estrogen receptor-? FAI Free androgen index GnRH Gonadotropin-releasing hormone GH Growth hormone IGF-I Insulin-like growth factor-i IL-6 Interleukin 6 LH Luteinizáló hormon ODM Osteodensitometria OPG Osteoprotegerin PTH Parathormon QUS Kvantitatív ultrahangos densitometria RIA Radioimmunoassay RR Relatív rizikó TNF Transformáló növekedési faktor SD Standard deviáció SE Standard error SHBG Sex hormon building globulin SOS Speed of sound SPA Egyes fonton abszorptiometria VDR D-vitamin receptor gén 4

5 BEVEZETÉS Az utóbbi évtizedig az orvosi gondolkodás a férfiak osteoporosisát elhanyagolható jelentõségû betegségként tartotta számon. A férfiak nagyobb csonttömegét, a kisebb involúciós csontvesztést és a menopauzához hasonló hirtelen hormonváltozás hiányát a csontvesztéssel szembeni védõ tényezõnek tekintették. A mindennapos klinikai gyakorlattal egybehangzóan a kórképet ritkán elõforduló, leginkább más kórfolyamatokhoz társuló bajnak vélték. A kilencvenes években meglepõ epidemiológiai adatok sora látott napvilágot, amelyek arra engedtek következtetni, hogy a férfiak csontritkulása távolról sem ritka kórkép. Ezek a vizsgálatok ugyanis azt igazolták, hogy az osteoporosisból eredõ összes csonttörések 1/3-a a férfiaknál fordul elõ. A törésszámból extrapolált értékek alapján az 50 év feletti férfiak kb. 20%-ánál feltételezhetõ a csontritkulás kialakulása. Mindezek alapján jogos megállapítássá vált, hogy az osteoporosis mindkét nem betegsége, bár nõk esetében kétségtelenül gyakoribb. A demográfiai kutatások szerint a világ népességének száma rohamosan növekszik, a születéskor várható élettartam is kitolódik. Mindez az elkövetkezõ évtizedekben az életkorral összefüggõ betegségek számának növekedését fogja eredményezni. A prognózisok az osteoporosisból eredõ törések számának robbanásszerûen emelkedését vetítik elénk, amelynek mértéke a férfiaknál vélhetõen nagyobb lesz, mint a nõknél re majdnem négyszer több lesz a csípõtörések száma, mint amennyi az 1990-es években volt, számszerûen 1,66 millióról 6,26 millió. A törések számának növekedési üteme arra utal, hogy a csípõtáji törés egy emberöltõnél rövidebb idõ alatt lesz annyi a férfiakban, mint amennyi ma jelentõs közegészségügyi gondot okoz a nõi népességben. A csonttörések már mai is tetemes ellátási költséggel terhelik az egészségügyi szolgáltatást, a tendencia folytatódása esetén világszerte jelentõs problémát fognak okozni az egyénnek és a társadalomnak egyaránt. A nemzetközi érdeklõdéssel szinte egyidõben fordult a figyelmem a férfiak betegsége felé. A hazai kutatás elõterében a nõk betegsége állt, a férfiakat illetõen hazai közlemények alig jelentek meg. Ennek valószínû oka - a sporadikus elõfordulás vélelme mellett - talán az, hogy a férfiak csontritkulását a nõi csontritkulással analóg betegségnek tartotta számon az orvosi gondolkodás. Munkám során ezért elsõdlegesen azokat a jegyeket kerestem, amelyek megkülönböztetik a két nem betegségét egymástól. Az idiopathias csontritkulást azért helyeztem vizsgálataim középpontjában, mert ez az a felnõttkori kórforma, amelyrõl a legkevesebb ismerettel rendelkezünk. Több okból is 5

6 izgalmas területnek tartottam a férfiak csigolyatöréseinek tanulmányozását. Egyrészt az elmúlt évek fokozatosan gyarapodó ismeretanyaga az osteoporosis irányából inkább a törékenység felé fordította a figyelmünket. A csont biomechanikai tulajdonságainak és ezek megváltozásának megismerése került gondolkodásunk elõtérbe. A betegség patomechanizmusának áttekintésekor ebbõl következõen nem a jól ismert utat követtem, hanem a törékenységhez vezetõ folyamatok mentén haladtam. Másrészt érdekes paradoxon, hogy az anatómiai és a fiziológiai tulajdonságokból adódóan a férfiak csontja kevésbé törékeny, mégis a csigolyatörési ráta különösen hazai, középkorú férfi betegeinknél a legmagasabb Európában. Fontosnak tartottam a diagnosztika terén olyan noninvazív módszer keresését, amelynek segítségével egyszerûen, olcsón és nagy valószínûséggel prognosztizálható ez a töréstípus. A csontritkulás kezelése ebben a nemben nem megoldott kérdés, ezért vizsgálataimat a gyógyszeres kezelés irányába is kiterjesztettem. Szerencsésnek érzem magam, hogy hazánkban elsõként nyílt lehetõségem egy olyan szakterülettel foglalkozni, amelynek jelenleg még nyitott kérdései közül egy-egy megválaszolásában alkalmam volt részt venni. Szerencsésnek érzem magam azért is, mert ráirányíthattam a figyelmet erre a veszélyeztetett betegcsoportra. Vizsgálataim során elõtérbe került egy olyan állapot - a csigolyadeformitás -, amire nem fordítottunk kellõ figyelmet egyik nemben sem. Ugyanakkor a gyakorlatban mindennap találkozunk az egyénre nézve súlyos - az életet rövidítõ és az életminõségét rontó - kihatásaival. Munkám talán segített abban, hogy ez az állapot diagnosztizálásra kerülhessen a csontritkulásban szenvedõ betegek jelentõs részében. Reményeim szerint terápiás eredményeim gyakorlati hasznosságúak. 6

7 I. A kutatás szakmai háttere 1. Az osteoporosis fogalma férfiakban A calcipenias osteopathia gyûjtõnév. Ide soroljuk mindazon állapotokat, amelyekben a legfontosabb kóros történés a csont szilárdságát biztosító ásványianyag (kalcium-hydroxiapatit) tartalom csökkenése. A metabolicus csontbetegségek döntõ többségét ez az állapot jellemzi. A heterogén betegcsoportnak a leggyakrabban elõforduló tagja mindkét nemben az osteoporosis. Korábban az osteoporosis fogalma alatt a csontállomány - szerves és szervetlen összetevõinek változatlan aránya mellett bekövetkezõ - diffúz és progresszív megfogyását értettük. Napjainkra a patofiziológiai kutatásoknak köszönhetõen világossá vált, hogy az ásványianyag-tartalom csökkenésén túl osteoporosis esetén károsodik a csontszövet mikroarchitektúrája és romlik a csont minõsége. A változások eredõjeként a csontok fokozottan törékennyé válnak. A szerkezetében és minõségében meggyengült csont a mechanikai erõbehatással szemben nem tud ellenállni, a károsodás mértékétõl függõen kisebb vagy nagyobb erõ hatására összeroppan, eltörik (311). A férfi és a nõi osteoporosis kórélettani definíciója nem különbözik egymástól. A férfiak betegségének speciális voltát az adja, hogy más kórfolyamatok és más úton vezetnek ugyanazon végeredményhez, a csontok töréssel szembeni ellenálló képességének a csökkenéséhez. A késõbbiekben részletezett eltérõ jegyek szolgáltatnak alapot a törékenységben észlelt számbeli-és idõbeli eltérések megértéséhez. 2. Epidemiológiai adatok férfi vonatkozásai 2.1. Osteoporosisból eredõ törések A férfiak törékenységi mutatói több szempontból különböznek a nõkétõl. Egyrészt, töréseik száma kevesebb, az össztörésszámot nézve a nõ:férfi arány 3:1 (67, 74, 345, 377). A várható élettartamra vonatkoztatott törési rizikó (lifetime risk) 50 éves kor feletti férfiaknál 22,4%, ugyanez az érték nõknél 46,4% (207). A férfiak kisebb törésszáma ellenére, a populáció nagyságából adódóan igen jelentõs (több tízmillió) az érintettek száma. Másrészt, a férfiak törési görbéje eltér a nõkétõl. 55 évnél fiatalabb életkorban majdnem kétszer gyakoribb a csonttörés férfiaknál, mint a nõknél. 7

8 A trend 60. év után fordul meg, ezt követõen a férfiak törésszáma már alatta marad a nõk értékének. Az életkor elõrehaladtával a férfiak töréseinek száma is nõ, éveseknél A férfiak törési görbéje viszont 5-10 évvel késõbb kezd emelkedni (47, 377, 389). Az életkor önmagában is fokozott törékenységi kockázatot jelent. Egy 60 éves férfi másfélszer, ugyanilyen életkorú nõ pedig hatszor nagyobb törési kockázatú, mint egy 35 éves férfi vagy nõ (377, 389). Életkorfüggõen a törési rizikó rohamosan emelkedik, éves korban a férfiak csípõtörésének kockázata már 77-szer, a medencetöréseiké 24-szer, az egyéb töréseké pedig 10-szer nagyobb a középkorúak értékénél (211). Harmadsorban az egyes életszakaszokat eltérõ töréstípusok jellemzik. A középkorúaknál a borda, a csigolya és a csukló, 80 éves kor felett a csípõtörés válik a leggyakoribb osteoporosisos töréssé. A férfiak összes csonttöréseinek 33%-át a évesek csípõtörése teszi ki (ugyanez az érték nõknél: 36%) (211) A nem vertebralis törések gyakorisága A férfiak csípõtöréseinek incidenciája közelítõleg harmada a nõkének (95, 188, 200, 363, 377), de a környezeti és az életmódbeli hatások módosítják a gyakoriságot. Ezt jól tükrözi az incidencia értékekben (nõknél 11-szeres, férfiaknál 7-szeres) észlelt földrajzi különbség (11, 95, 188, 196, 200), amely fõleg a régiók között szembetûnõ (11, 95, 188, 196, 200). Hazánk a csípõtörés tekintetében a magas törési rizikójú európai országok közé tartozik (200). Évente közel 14ezer csípõtáji törés 2,1:2 arányban oszlik meg a nõk-és a férfiak között (401). Elõrejelzések szerint az elkövetkezõ 50 évben világszerte ugrásszerûen megnõ a csípõtörések száma (65) ben 6,26 millió, óvatosabb becslések szerint 4,5 millió csípõtörés lesz évente. Bármely értéket vesszük is figyelembe, ha az eddigi trend tovább folytatódik, akkor férfiaknál a százalékos növekedés magasabb lesz, mint a nõknél. Az adatok azt a döbbenetes szituációt tárják elénk, hogy egy nemzedéknél rövidebb idõ alatt lesz annyi vagy talán még több a csípõtörött férfi, mint ahány jelenleg a csípõtörött nõ. A csuklótáji törések negyede férfiaknál fordul elõ, a nõ: férfi arány tekintetében a hazai adatok a nemzetközi értékekhez hasonlóak (1000 lakosra 10,5 v.s. 41,6) (401). Középkorú férfiaknál -a nõkhöz hasonlóan- a csuklótörés az egyik leggyakoribb töréstípus. A törések száma férfiaknál -ellentétben a nõkkel- 70 éves korig stagnál, ezt 8

9 követõen markáns emelkedést mutat (195, 320). A csuklótörés kialakulását nagy valószínûséggel újabb osteoporosisos törés követ (393). Az egyéb törések közül férfiakban a bordatörés és a bokatörés fordul elõ viszonylag gyakran (195) Vertebralis törések gyakorisága A csigolyatörések összeurópai prevalenciája a két nemben azonos (12-12%) (319). A férfiak csigolyatöréseinek száma éves korban lényegesen meghaladja a nõk értékét, és ez a trend 70 éves korig változatlan marad. A nõi nem túlsúlya csak 75. éven túl jelenik meg. A földrajzi különbségek a csigolyatörések elõfordulási gyakorisága tekintetében is megfigyelhetõk, az értékek háromszoros eltérést mutatnak. A férfiak csigolyadeformitásainak éves elõfordulása csak fele a nõkének (incidencia 1000 lakosra 5,7 vs. 10,7) (96). A vertebralis törések számának pontos meghatározását az a tény nehezíti, hogy a töréseknek kb. 30%-a tünetmentesen zajlik és az érintett egyéneknek kis százaléka kerül kórházba (189). Hazánkban - az európai országok összehasonlításában -, a legmagasabb a csigolyadeformitás prevalenciája (344). 500 ezerre becsülik a legalább egy csigolyadeformitással rendelkezõ betegek számát (344). A prognózisok szerint a csigolyatörés növekedésének üteme valamivel kisebb lesz a csípõtörésekénél, de ennek ellenére 2050-re a betegszámok hihetetlenül magasak (37,3 millió) lesznek (117). A csigolyatörés ellátásának költsége ma évi 377 millió euróra tehetõ az Európai Unióban. Az adatok azt a hatalmas terhet tükrözik, amit már ez idõ szerint is, de a jövõben még inkább viselnie kell az egész világnak A férfiak csonttöréseinek kihatásai Az osteoporosisból eredõ csonttörés férfiakban súlyos következménnyel jár. A csuklótörés kivételével törést követõen - bármely töréstípusról és bármely éketkorról is legyen szó - a halálozási kockázat megnövekszik (42,64,192). Mortalitási ráta férfiakban csípõtörés után 3,17 (v.s. nõ:2,1), csigolyatörés után 2,38 (v.s.nõ:1,66) (42). Az átlagpopulációban a férfiak korspecifikus halálozási rátája magasabb a nõkénél (42), így osteoporosisos törés kialakulása férfiakban rosszabb túlélési esélyt jelent, mint ugyanez a törés a nõkben. Különösen az elsõ év -ebbõl is az elsõ hónap- a legkritikusabb, ezt követõen valamelyest csökken a mortalitási ráta, de még így is 9

10 magasabb a populációs átlagnál (209). A férfiak értékei mindvégig felülmúlják a nõkét. A csípõtörés bekövetkezte önmagában 17-34% többlethalálozást jelent (209). A hazai vizsgálati eredmények nem tértek el a nemzetközi értékektõl, sem a mortalitási ráta nagyságában és lefolyásában, sem a nemi különbségek tekintetében. A férfi csípõtörött betegeink halálozási aránya 10%-kal magasabb, mint a csípõtörést elszenvedett nõi betegeinké (220). A csigolyatörés súlyossága nem marad el a csípõtörések mögött. A csigolyatörés után szintén nagyobb a férfiak mortalitása (halálozási kockázat férfi: 2,38 vs. nõ: 1,66) (42,161,10), nemcsak a törés utáni évben, hanem sok évvel a csigolyatörés elszenvedése után is (64, 161). A szimptomatikus csigolyatörésekhez hasonlóan, de annál kisebb mértékben az aszimptomatikus csigolyatörések után is megfigyelhetõ a halálozási kockázat emelkedése (180,190). A mortalitás növekedésben úgy tûnik nem annyira a törésnek, mint a komorbid állapotoknak van szerepe (210). Az osteoporosisból adódó törések rontják a beteg életminõségét (68). A csípõtörések után a betegek kb. 20%-a teljes, 30-40%-a részleges segítségét igényel napi élettevékenysége végzésében (68,89,351,398). A csigolyatörések utáni krónikus háti fájdalomra a nõk inkább számíthatnak, mint a férfiak, de esetükben is kialakul a mindennapi élettevékenység (állás, járás, öltözködés, közlekedés) különbözõ mértékû károsodása (68,89,351,398) A férfi csontritkulás költségvonzatára vonatkozó direkt adatunk nincs. A csonttörések ellátásának összköltségébõl, az esetszám arányában következtethetünk anyagi kihatására. Az Európai Unióban a kórházi ellátás költsége csípõtörés esetében 3, 735 millió euró, a csigolyatöréseké 377 millió euró. A törésszám alapján az elõbbi értéknek kb. egyharmada, az utóbbinak kb. fele eshet a férfi nemre (117) Magyarországon a csípõ-és distalis radiusvég töréseinek kórházi ráfordítását évi 11 milliárd forintra becsülik. A további gondozáshoz, ellátáshoz szükséges kiadások ennek az összegnek a két-háromszorosát is kitehetik (235). A csigolyatörések kórházi ellátási költségére vonatkozásban semmilyen hazai adattal nem rendelkezünk. Az Uniós becslések szerint a csípõtörésekre esõ költség 63%-a lehet (117). Figyelembe véve, hogy a csigolyatörött betegeknek csak 8%-a kerül kórházba, költségek tetemes mértékûek lehetnek Az osteoporosis elõfordulási gyakorisága 10

11 Az osteoporosissal asszociált törések számából ítélve az osteoporosis a férfiaknál sem ritka betegség, az 50 évnél idõsebbek 20%-t értinti (289). Hazánkban 23,3%-ra becsülik a férfi osteoporosis elõfordulási gyakoriságát 50 éves kor után (343). A prevalencia értéket több tényezõ is módosítja. A osteodensitometrias vizsgálat során a nõi referenciaérték használatakor a gyakoriság 1-4% között mozog az 50 évnél idõsebb férfiaknál, míg ugyanez az érték 3-6%-ra módosul, ha a viszonyításnál a fiatal férfiak átlagértéket vesszük alapul (261). Amennyiben csak a combnyakon mért értékét vesszük csak figyelembe a prevalencia 19%-ra változik (284). Módosul a nõi és a férfi csontritkulás gyakorisága között észlelt különbség akkor is, ha az eltérõ csontméretekre is tekintettel vagyunk vagy a denzitást valóban volumetriás módon mérjük (nõ: 2-45%, férfi 0-36% (285). További modifikáló tényezõ a mérési hely és a mérési technika (109,404). A módosító tényezõk sokfélesége szükségessé teszi a paradigmaváltás. Napjainkban egyre meggyõzõbben körvonalazódik, hogy a közeljövõben nem az osteoporosis gyakoriságát kell vizsgálnunk, hanem a fokozott törékenységi hajlam fogalmának pontosítása után az ilyen kondíciókkal rendelkezõ betegek számát kell meghatároznunk. 3. A férfi csontritkulás felosztás A férfiak csontritkulása sem egységes kórkép, létrejöttében számos kórfolyamat játszhat szerepet. Az etiológiát alapul véve három fõ csoportot különíthetünk el: az idiopathias, a szenilis és a szekunder osteoporosist. Ez utóbbi a nõkéhez hasonlóan olyan betegséget takar, amelyben a csonttömeg fogyatkozása más szervek betegségeinek következtében jön létre. Az idiopathias forma férfiak esetében még nem annyira jól definiált, mint a nõknél, ebbõl adódóan az idiopathias osteoporosis diagnózisa a szekunder osteoporosist okozó állapotok kizárása után születhet meg (311). Az idopathias és a szekunder forma valódi megoszlását illetõen férfiaknál nincs biztos adatunk, az értékek 30-tól 70%-ig változnak (63,251,291,429). A szekunder osteoporosishoz vezetõ okok között találunk olyat, (pl.: alkoholfogyasztás) amely, amellett hogy a csontvesztés rizikófaktora, egyben fokozza a csípõtörés kockázatát, harmadsorban az egészségi állapot károsítása révén játszik szerepet a csípõtörés utáni gyakoribb halálozás elõidézésében. A szekunder osteoporosis tárgyalásakor további két 11

12 betegség érdemel kiemelést: a glucocorticoid indukált osteoporosis és a hypogonadismus. Az osteoporosishoz vezetõ okokat a 1. táblázat tartalmazza Az alkohol és a csontritkulás kapcsolata Az alkoholizmus csökkent csonttömeggel és fokozott törékenységgel járó betegség. Az alkohol direkt csontképzést károsító hatását humán hisztomorfometriai vizsgálattal bizonyították (71,146). Az alkohol negatív csonthatása nem érvényesül mind a két nemben egyformán. Úgy tûnik, hogy a nõk az alkohol csontkárosító hatásával szemben védettebbek, amely kettõsséget az alkohol perifériás ösztrogén szint növelõ hatásával magyarázzák (112,433). Feltételezhetõen hasonló mechanizmusból adódik, hogy a másik nemben csak a rendszeresen nagy mennyiségû alkoholt fogyasztók esetében volt az alkohol csonttömeg csökkentõ hatása kimutatható (178,229,327). Továbbá az alkoholisták veszélyeztetettsége csípõtörésre nagyobb, de nem változik a csigolyatörés kockázata (166,201,312). A törékenység fokozódásában extraosszeális hatások is szerepet játszanak A glucocorticoid-indukált osteoporosis Az orális corticosteroidok széles körben alkalmazott szerek mindkét nemben, elsõsorban az asthma bronchiale, a gyulladásos izületi-és bélbetegségek és a központi idegrendszeri elváltozások esetében. Hatásosságuk mellett számos mellékhatással rendelkeznek, amelyek között az osteoporosis az egyik legsúlyosabb szövõdmény. Férfiaknál a glucorticoidkezelés kitüntetett helyet foglal el az osteoporosishoz vezetõ okok között. Vélekedések szerint, minden ötödik eset, ennek a gyógyszeres kezelésnek köszönhetõ (439). Az érintett egyének, nemüktõl függetlenül viszonylag rövid idõ alatt (3 hónap) csonttömegük jelentõs részét elvesztik (27,268,428,440). A csontvesztés a trabecularis csontokat nagyobb, a corticalis csontokat kisebb mértékben érinti, az elveszített csont mennyisége az alkalmazott szteroid dózisával áll arányban (27,268,428,440). A glucocorticoid indukálta osteoporosis jelentõsen megnöveli a törési kockázatot, a hosszú távú gyógyszerelésben részesülõ betegek egyötödénél lép fel csonttörés (268,451). 12

13 3.3. A hypogonadismus A praesenilis férfi osteoporosis, talán a legismertebb, bár nem feltétlenül a leggyakoribb oka a hypogonadismus. A tesztoszteronhiány egyrészt a hypophysis elégtelen gonadotrophormon termelése következtében léphet fel. A hypogonadotrop hypogonadismus hátterében számos betegség állhat, amelyek változatos klinikai tüneteket eredményezhetnek. Gyermekkorban a betegség kialakulási idõpontjától függõen, a csontfejlõdési-, a mentalis-, vagy az endokrin eltérések sokszínû kombinációja alakul ki, de bármely életszakaszban lép is fel a betegség, a csonttömeg csökkenése és a fokozott törékenység minden esetben megfigyelhetõ (408,450). Felnõttkorban, leggyakrabban a mûvi hypogonadotrop hypogonadismus eseteivel találkozunk, ugyanis napjainkban egyre inkább elterjedtebbé vált az androgen deprivatio, a hormonális kezelésre reagáló prostata carcinoma gyógyszerelésére. Hasonlóan a betegség által elõidézett hypogonadotrop hypogonadismushoz, a gyógyszerelés szakaszában nagy valószínûséggel csökken a betegek csonttömege és fokozódik a törékenységi kockázatuk is (88). A hypogonadismus másik nagy csoportját a hypergonadotrop hypogonadismus képezi. Ezekben az esetekben a tesztoszteron szint csökkenése a here exogén vagy endogén károsodása következtében alakul ki. A pubertás elõtti herekárosodás alkati és csontfejlõdési eltéréseket, a pubertás utáni károsító noxák pedig a másodlagos nemi jegyek visszafejlõdését és impotenciát idéznek elõ. Az androgén hiányt ezekben az esetekben is osteoporosis és fokozott törékenység kíséri (78,283). A hypogonadismus leggyakoribb okainak áttekintése a 2. táblázatban látható. 4. Az osteoporosis kórszármazása 4.1. A fiziológiás csontanyagcsere A régészeti kutatások során talált évezredes csontok azt a látszatot keltették, hogy csontjaink élettelen tömegû képzõdmények, amelyek a növekedés lezárulása után nem képesek semmilyen változásra. Mára már világossá vált, hogy ez a vélekedés tévhit, hiszen a csont, egy aktív biológiai szövet, amely mechanikai tartószerkezetként is funkcionál. Ahhoz, hogy erõs és rugalmas legyen, a kollagén hélix ásványianyag tartalmának állandó változtatására, megfelelõ csontméretre és geometriára, emellett a 13

14 feladathoz illeszkedõ szerkezetre, vagyis állandó változásra, csontéletre van szükség. A változás két lépcsõben meg is történik csontjainkban. A modelingnek nevezett elsõ szakasz során a csont a nemi jegyeknek megfelelõen változtatja, növeli alakját, méretét, ásványianyag-tartalmát és vázszerkezetét. Fiziológiás körülmények között mindig több csont képzõdik, mint amennyi lebomlik. A fejlõdés lezárulása után egy más jellegû változás, a folyamatos megújulás szakasza veszi kezdetét (remodeling), amelynek során a csontállomány kicserélõdik, nap alatt lebomlik (reszorpció) és nap alatt felépül (formáció) (15,264). A szabályozó mechanizmusoknak köszönhetõen a két folyamat egymással pontosan összekapcsolt (coupling), az építés a bontással lépést tart, ezáltal a csonttömeg nem csökken (39). A történések a csontok belsõ és külsõ felszínén zajlanak, az úgynevezett alapvetõ soksejtû egységekben (BMU, basic multicellular unit) (213). Az endogén felszín alatt az endocorticalis, a trabecularis és az intracorticalis (Havers csatorna) felszínt, exogén alatt pedig a periosteumot értjük. Felnõttkorban az elõbbi a remodeling, az utóbbi a modeling színtere (213). A periostealis felszín, az itt folyó appositio alapján, egy védvonalnak is felfogható, hiszen ellensúlyozni képes az endocorticalis vesztést és távolítani tudja a csontot az erõhatás tengelyétõl. A remodeling folyamata összességében arra szolgál, hogy kiküszöbölje az életkori fáradásos mikrofraktúrákat, és biztosítsa a rugalmas választ a csontot érõ külsõ erõbehatásra. A remodeling eseményei magukban hordozzák a hiba, a tökéletlen mûködés lehetõségét. A csontfejlõdés befejezõdése után, szinte rögtön meg is indul a csonttömeg vesztése, amelynek mértékét egyrészt az endostealis felszínen eltávolított és a periosteális felszínen újonnan képzõdõ csont aránya határozza meg. A csontátépülés mellett az egyensúly megtartása, végül is az egész csontállomány megtartása szempontjából még egy tényezõ alapvetõ fontosságú, ez a csontkicserélõdés (turnover) folyamata (37,373). A csontturnovert az egyes BMU-ban folyó remodeling sebessége mellett az aktiváció gyakorisága (idõegység alatt mûködõ BMU-szám) jellemzi. A csonttömeg csökkenése több okból is létrejöhet. Vagy úgy, hogy túl sok osteoclast mûködik egy idõben a csontfelszínen, vagy azáltal, hogy fokozódik az osteoclast aktivitás az üregen belül, aminek következtében létrejövõ mélyebb üreget az osteoblast nem tudja feltölteni megfelelõ mennyiségû csonttal. Harmadik lehetõség az osteoblastok aktivitás elsõdleges károsulása. Más megfogalmazással akár a turnover fokozódása, akár az egyes BMU-n belül a remodeling egyensúlyának a reszorpció irányában való eltolódása is a baj alapja, a végeredmény ugyanaz lesz: egy 14

15 progresszíven csökkenõ csonttömeg, a trabecularis hálózat sérülése, a corticalis héj elvékonyodása és a corticalis porozitás növekedése (15,39,213,264,373). A folyamatot részben humorális, részben mechanikai komponensek szabályozzák. Az események a csont integritása és funkciójának megtartása mellett háttérként szolgálnak a kalciumháztartás igényeihez, amennyiben a csökkenõ szérum kalcium szint kalciumot mobilizál a csontból, a növekvõ pedig kalciumot épít be. A szabályozás makroelemei a parathormon, a D-hormon és a calcitonin. Ezek a kalcitrópnak is nevezett hormonok összetett hatásuk révén biztosítják a kalcium homeosztázist, az extracelluláris folyadék igen szûk határok közötti kalcium szintjét. A csontanyagcserét csaknem valamennyi szisztémás hormon is befolyásolja: a nemi hormonok, a szteroid hormonok, a pajzsmirigyhormonok, a növekedési hormon; valamint a növekedési faktorok, a prosztaglandinok, a citokinek és egyéb peptidek. A nem kalcitróp hormonok döntõen a csont megõrzésében, a csontátépülés egyensúlyának fenntartásában munkálkodnak (197). A csonttörténésekre az endokrin tényezõk mellett mechanikai komponensek is hatással vannak (304). A csontátépülést úgy tûnik, hogy mechanikai stimulusok indítják el, amelyeket valószínûleg a csontállományba ágyazott osteocyták érzékelnek, és továbbítanak az osteoblastokon keresztül az osteoclastok felé (248). Ingerhatásra az osteoclastok elindulnak a csontfelszín irányába és a szivacsos csontállomány trabeculainak felszínén üreget (Howship-lacuna) vájnak, a corticalis csontban pedig járatot (Haver-csatorna) fúrnak, amelyeket az osteoblastok csontlamellákkal töltenek fel. A folyamatot a szerves mátrix mineralizációja követi, amely kezdetben gyors, majd lassul, a teljes ideje 3-4 hónap (213) A férfi osteoporosis kóreredete A csontritkulás és a törékenység kóreredete a csontfejlõdésben, az involúció idõszakában bekövetkezõ változásokban, illetve ezek együttesében keresendõ. Mind a két nemben, a gyermekkori csontfejlõdés során megszerzett biológiai elõny vagy hátrány, kihatással van a késõbbi életszakasz történéseire A férfiak gyermekkori csontfejlõdése A csontfejlõdés a csontok hosszának, szélességének és tömegének növekedését jelenti. A csontfejlõdés az intrauterin életben és a korai csecsemõkorban viszonylag 15

16 gyorsan zajlik, majd lelassul, végül a pubertás idõszakában ismét intenzívvé válik. A praepubertas és a pubertás idõszakában történik a csonttömeg legnagyobb részének akkumulálódása, a megfelelõ testméret kialakulása. A pubertás elõtt nincs szexuális dimorfizmus a csontok nagyságát és alakját illetõen. A pubertás elõtt a hosszú csöves csontok az axiális csontoknál nagyobb mértékben növekednek. A fiúkban és a lányokban a praebubertas és a pubertáskor terjedelme és történései nem fedik egymást. A késõbbiek szempontjából nagy jelentõsége van annak a ténynek, hogy a fiúknál kb. két évvel hosszabb a praepubertas idõszaka, ugyanis ezen intervallum alatt történik a hossznövekedés legnagyobb része, és ekkor nyerik el csonttömegük 80%-át is (163,364). A pubertás alatt az axiális csontnövekedés felgyorsul, a hossznövekedés üteme csökken. Mindez egyben azt is jelenti, hogy azok a kóros behatások, amelyek a pubertás alatt érik a fiúkat az axiális csontokon fognak inkább megjelenni, szemben a pubertás elõtt bekövetkezõ noxák hosszú csöves csontokat károsító hatásával. A csontok vastagságában észlelt nemi különbség a pubertás hozadéka. 12-és 16 éves kor között a nemek volumetriásan mért csonttömege között nem mutatható ki különbség, ugyanakkor fotonabszorpciós módszerrel mérve a csontsûrûség változatlanul emelkedik, a lányoknál valamivel nagyobb, a fiúknál valamivel kisebb mértékben (405). A férfiak kb. 6%-kal nagyobb csontsûrûsége (286) tehát csupán metodikai látszat, a törési kockázatot valóban determináló biológiai paraméterekben viszont nincsen nemi különbség. Az involúciós életszakasz látszólagos elõnnyel indul a fiúknál, a törékenység tekintetében azonban semmivel sincsenek jobb helyzetben. A corticalis csont mennyiségére korábban kevés figyelmet szenteltünk, de az utóbbi idõben a corticalis porozitás kérdése egyre hangsúlyozottabbá válik. A corticalis csont vastagságát 75%-ban a periostealis appositio és 25%-ban endostealis csontképzés határozza meg (16). A pubertáskor ebbõl a szempontból is alapvetõ változásokat hoz, ugyanis az eltérõ nemi jegyek eltérõ folyamatokat indukálnak (348,387). Fiúkban a periostealis csontképzés nem áll le a pubertással, hanem az egész élet során folyik tovább. Ez az effektus a nemek eltérõ törékenysége szempontjából döntõ fontosságú. A trabecularis csontállományban a két nem denzitása a pubertásig független az életkortól, a pubertásban egyformán emelkedik mindkét nemben (140). A pubertás egyben az axiális csontnövekedés felgyorsulásának idõszaka, amikor is fiúkban nagyobb csontméret jön létre. A csigolyáik szélessége (és nem a magassága) kb. 17%- kal lesz nagyobb, mint a lányoké, ugyanolyan számú és vastagságú trabecula mellett (140,385). A férfi nemi specificitás itt is a nagyobb csontméretet jelenti, és nem a 16

17 nagyobb volumetriás csonttömeget. A két nemben az azonos trabecularis denzitás mellett eltérõ csontméreteknek az lesz a következménye, hogy a nagyobb méretû férfi csont jobban ellen tud állni az erõbehatásnak, mint a kisebb csontméretû nõi (173) Az involúciós csontvesztés A kor elõrehaladtával a férfiak csonttömege is csökken, üteme azonban lassúbb és eloszlása is más a csontrendszerben (157). A férfiak teljes test csonttömege 14%-kal, az eltérõ testmagasság figyelembe vétele esetén pedig 6%-kal nagyobb a nõkénél (286). Az ásványianyag tartalom a férfiaknál és a nõknél 40 éves korig közel állandó, ezt követõen egyenletesen csökken. A lumbalis gerinc területén a BMD dekádonként 2,2%-os csökkenést mutat, de a változás fotonabszorpciós módszerrel történõ megítélését a degeneratív elváltozások torzítják (107). A BMD érték lineárisan csökken a csípõ régióban, a combnyakon kisebb (21%), a Ward s háromszögben nagyobb (39%) mértékben (107,286). A combnyakon a csökkenés mértéke a férfiak esetében évi 0,82%, nõknél évi 0,96% (194). Az életkori csontvesztés a csukló területén is megmutatkozik. A fogyás 50 éves korig a nõkével egyenlõ mértékû (0,1%), ezt követõen az ásványianyag-tartalom csökkenése férfiban valamivel kisebb (0,6%/év), nõben valamivel nagyobb mértékû (1,3-1,5%). A csökkenés mindkét nemben egyenletes, bár nõknél éves korcsoportban a vesztés üteme átmenetileg lelassul (-0,7- -0,8%/év) (21). A trabecularis csontmennyiség férfiakban 60 éves kor környékén kezd csökkenni jelentõsebb mértékben. A csontvesztés 80 éves férfiban már ugyanannyi, mint egy 80 éves nõben. A férfiak trabecularis csonttömege 80 éves korban 26-44%-kal (nõké 36-46%-kal alacsonyabb), mint 20 éves korban (50,58). Az involúciós változás a férfi csontok mikroarchitektúrájában a trabeculak vékonyodását jelenti, nem pedig hálózatuk megszakadását (352). A trabeculak vékonyodása a férfiakban ugyanúgy bekövetkezik, mint a nõkben, ez pedig a falvastagság csökkenéséhez vezet (férfiban kb. -25%, nõben -35%) (50). A lényegi nemi eltérés abból adódik, hogy férfiaknál a folyamathoz alig társul a trabeculak megszakadása, és nincs meggyõzõ bizonyíték a trabeculak számbeli változására sem (8,352). Mivel férfiakban a trabeculak közti összeköttetés megmarad, a csontfelszín csökkenése kevésbé kifejezett, a trabecularis csontvesztés ezért elhúzódóbb (8). 17

18 A corticalis csontvesztés mindkét nemben a harmadik vagy a negyedik évtizedben kezdõdik. A folyamat a férfiakban jóval lassúbb, mint a nõkben. Az idõs férfiak corticalis csontjainak falvastagsága 14%-kal kisebb, ezzel szemben a nõk kb. 38% értékével. Férfiakban a corticalis porozitás kisebb mértékben nõ (2,5-7% vs. 2,8-10%) (8,34). A corticalis vesztés az endocorticalis csontreszorpció és a periostealis appositio eredõje. Az elõbbi mindkét nemben közel azonos, dekádonként 7-8%, ezzel szemben a férfiakban a periostalis csontképzés sokkal nagyobb ütemû (2,5% vs l%/10év). Ez a periostealis csontképzés kompenzálni képes a nettó csontvesztést (371). A corticalis csontfelszín nõknél évi 1% mértékben csökken, férfiaknál viszont nem változik (374). A végeredmény az lesz, hogy férfiakban az öregedés során a csökkenõ csontdenzitás ellenére a csont teljes keresztmetszeti átmérõje növekszik. A mechanikai terhelhetõség ebbõl kifolyólag változatlan maradhat. Ezzel szemben nõknél a kompenzatórikus folyamatok kevésbé hatékonyak, ezáltal az életkor emelkedésével hamarabb megjelenõ és kifejezettebb törékenységi hajlammal kell számolni (303). A csontturnover az osteoblastok és az osteoclastok mûködésének együttes eredménye. Fiziológiás körülmények között a két folyamat térben és idõben összekapcsolt, a történések biokémiai markerek segítségével jól követhetõk. A csontképzés és a csontbontás biokémiai markereinek szintje 20 éves férfiaknál jelentõsen emelkedett, akár 1-3 SD-vel is felette lehet az évesek vérszintjének. 40 éves korig viszonylag gyors csökkenés detektálható mind a két paraméterben (csontképzés: -1,3-2,4 %/év, csontbontás -1,2-2,7 %/év)) év között a vérszint stabil marad, vagy alig változik (-0,4-1,1 %/év csontformáció vs. 0,3-0,9 %/év csontreszorpció). Az értékek éves kor között érik el a mélypontot. Amíg 60 éves kor után alig találunk változást a csontformáció mutatóiban (-0,5%-os átlagos csökkenés), addig az esetek 8-34%-ában a csontbontás markereiben 1,2-2,4%-os emelkedés figyelhetõ meg (107,416). Mindez nem öncélú folyamat. A fiatal férfiak aktív csontforgalma magasabb csonttömeget és késõbbi életszakaszra kitolódó csúcs elérését segíti elõ. Ezt követõ életszakaszban a csontmarkerek rapid csökkenése arra mutat rá, hogy a trabecularis csontokban a fiúk elérték a csúcs BMD értéket, a corticalis csontokban viszont a BMD akceleráció folytatódik. 60 éves kor után a megtartott csontformáció mellett mérsékelten fokozódó csontreszorpció, a csontturnover egyensúlyának megbomlását és a csontvesztés lehetõségét hordozza magában (415). 18

19 A történéseket legegyszerûsítve úgy összegezhetnénk, hogy a fejlõdés lezárulásával a törékenységet illetõen a fiúk semmivel sem élveznek nagyobb elõnyt, mint a lányok, hiszen volumetriás csonttömegük azonos. A férfiak nagyobb csontmérete jelenti a férfiak elõnyét a késõbbi történések szempontjából. Az involúció során a két nem trabecularis csontvesztése azonos, azonban a nõk corticalis csontvesztése a férfiakénál nagyobb mértékûvé válik. Ez utóbbi tényezõ kedvezõtlenebb helyzetet teremt a nõk-, és viszonylagos elõnyt jelent a férfiak számára A pathomechanizmust befolyásoló tényezõk Genetikai hatások A csonttömeget kb %-t genetikai tényezõk határozzák meg (342), de kimutatható a genetikai hatás a csontanyagcsere, a combnyak geometria és a csontminõség vonatkozásában is (420). Néhány ritka kórképtõl (osteogenesis imperfecta, osteopetrosis) eltekintve az osteoporosis olyan multifaktoriális betegség, amelyben a genetikai hatásokat hormonális, környezeti és táplálkozási tényezõk módosítják (31,346). A genetikai hatások nem-és lokalizáció specifikusak, amennyiben különbözõ területeken vélhetõleg más-és más gének szabályozzák a csontdenzitást és a törékenységet. Férfiaknál a D-vitamin-receptor gén (VDR), az I. tipusú kollagén-?1 gén (COLIA1), az ösztrogén receptor-?1 (ER?), az aromataz-gén és az inzulinszerû növekedési faktor-1 (IGF-1) kandidáns gének vizsgálatával kapcsolatban áll legtöbb adat a rendelkezésünkre (4,69,136,228,244,464). Napjainkban férfiaknál és nõknél egyaránt csak a COLIA1 génnek a vertebralis törékenységre gyakorolt hatását tekintjük bizonyítottnak, de egyre több adat szól az aromatáz CYP19 polimorfizmus férfi csonttömeg közti összefüggésérõl (33,438) Az endokrin rendszer változásai A férfi osteoporosis patomechanizmusában a nemi hormonok, a növekedési hormonok, a parathormon megváltozott szekréciója, valamint az egyes növekedési faktorok játszanak fontos szerepet A nemi hormonok 19

20 ? A gonadalis androgének A férfit a nõtõl, az eltérõ genitális szerveken és az eltérõ magatartási formákon kívül, az eltérõ szekunder nemi jelleg is megkülönbözteti. A férfi nemi hormonnak vitathatatlan szerepe van a férfira jellemzõ csontozat kialakításában. A tesztoszteron az emberi szervezetben többféle úton fejti ki hatását. Egyrészt androgénreceptorokon keresztül vagy közvetlenül (izom, csontvelõ, csont, agy), vagy közvetett módon (genitalia, prostata, bõr, haj) (1,331,446). Ez utóbbi esetben a tesztoszteron 5? - reduktáz enzim hatására biológiailag hatásosabb 5? -dihidrotesztoszteronná (DHT) alakul át. Másrészt a tesztoszteron mind a Leydig sejtekben, mind a herén kívüli szövetekben (csont, agy, zsír) aromatizálódhat ösztronná és ösztradiollá. A továbbiakban az ily módon ösztrogénné átalakult tesztoszteron közvetetten az ösztrogén receptoron keresztül hatékony (255,400). A gyermekkori csontfejlõdésben a nem aromatizálódó androgének, a növekedést segítõ hormonként vesznek részt. A (446). Az androgének pubertás alatti vázrendszeri hatását számos megfigyelés támasztja alá. A hossznövekedés és a csonttömeg kialakulásának idõszaka egybeesik az emelkedõ hormonszintek idõszakával (84). Az experimentális modellekben és a humán vizsgálatokban egyaránt kimutatható, hogy kasztrációt követõen gyorsan és rapidan megindul a csontvesztés (40-50%, 4-6 hét) (98,402,444). High turnover osteopenia alakul ki, a biokémiai markerek szintje magasabb lesz, mint aromataze inhibiciót követõen (98). A számfeletti X kromoszómával jellemzett Klinefelter szindrómában a hypoplasias herék kevesebb androgén hormont termelnek. Ezeknek a fiúknak a csonttömege alacsonyabb. A tesztoszteron kezelésüket követõen a csonttömeg gyors emelkedést mutat (460). Eugonad férfiak hathónapig tartó tesztoszteron kezelése alatt az összes csontmarker szintje csökken, jelezvén a kezelés szuppresszív hatását a csontturnoverre (7). Az androgén hatás fõ helye a periostealis felszín. Az endostealis csontképzésre vélhetõen csak a pubertás kezdeti idõszakában hatnak, elõidézve a hossznövekedést (445). A nemeket jellemzõ eltérõ csontméret alapvetõen a periostealis csontképzés különbségébõl adódik. A csontképzést ezen a helyen az androgének fokozzák, az ösztrogének pedig csökkentik (434). Az experimentális vizsgálatok során egyrészt bizonyítható volt, hogy orchidectomiát követõen a corticalis csonttömeg, a keresztmetszeti felület és a falvastagság kisebb lesz, másrészt a nõstény egyedek 20

21 androgén hormonnal történõ kezelése növeli a corticalis dimenziókat (434). Az androgének corticalis csontra kifejtett anabolikus hatását transzszexuális betegeken is igazolták. A nõbõl férfivá vált személyeken hysterectomiát és bilateralis ovariectomiát követõ tesztoszteron kezeléssel kivédhetõ volt a denzitásváltozás, ugyanakkor a corticalis falvastagság növekedése is bekövetkezett (258). A férfiak életében nincs a nõi menopauzához hasonló negatív hormonális robbanás, azonban az életkorral a férfi hormonok szintje is csökken. A férfiaknál az androgénszintek változása mérsékelt és több dekádon keresztül tart. A felnõtt életkorban a hypogonad férfiak száma pontosan nem ismert. Egyes becslések szerint a évesek 7%-t, a évesek 20%-t, 85 év felett pedig az egyének 35%-t is érintheti (448). A Leydig sejtek számának csökkenése vagy a gonadotropin releasing faktor csökkent termelése következtében a teljes tesztoszteron szint akár 35%-kal (20,8 mol/l-ról 13,9 nmol/l-ra), a szabad tesztoszteron vérszintje pedig 50%-kal csökkenhet (448). Az évi csökkenés mértéke a biológiailag hasznosuló tesztoszteron esetében 1,2%, az albuminhoz kötött tesztoszteronnál 1,0%. A sex hormon kötõ fehérje szintje 1,2%-kal nõ évente. További gondolatot ébresztõ megfigyelés az is, hogy férfiaknál az adrenalis androgén hormonok mennyisége sokkal nagyobb mértékben (DHEAS 3,2%, DHEA 3,1%) csökken, mind a gonadális androgéneké (149). Az androgének és a csont kapcsolatának tárgyalásakor még egy fontos androgénekhez fûzõdõ anabolikus hatásról kell említést tennünk. Az izomtömeg és az izomerõ az életkorral csökken (12). A csökkenõ androgén szinttel szoros összefüggést mutat az izomerõ csökkenése, ez utóbbi pedig hozzájárul az elesések és a törések veszélyének fokozódásához (414,435).? Az adrenalis androgének Az adrenalis androgének csontrendszeri hatásairól keveset tudunk. A mellékvesekéregben termelõdõ dehidroepiandroszteron (DHEA) és szulfát észtere a dehidroepiandroszteron-szulfát (DHEAS) gyenge androgén hatású hormonok. A periférián 17-hidroxiszteroid-dehidrogenaze (17-HSDH) hatására androsztendionná alakulnak. Az androsztendiont 17HSDH enzim tesztoszteronná, illetve az aromatáz enzim ösztronná, ösztradiollá alakítja tovább (255). A DHEAS szérum koncentrációja felnõttben szor nagyobb a DHEA-nál, így nagyobb rezervoárt képez a 21

22 perifériás átalakulás számára (17). A DHEA-DHEAS átalakulás az összes perifériás szövetben megtörténhet (324). Az életkor elõrehaladtával férfiaknál az adrenalis androgének szintje kb. háromszor nagyobb mértékben csökken, mint a gonadális androgéneké (149). A csökkenõ DHEAS szintet számos életkori betegség kialakulásáért teszik felelõssé, úgy mint arteriosclerosis, cardiovascularis betegségek, inzulinrezisztencia, elhízás. Alacsony DHEAS szintet találtak emlõ-és prostata carcinoma néhány esetében is (94,185). A fentiek alapján jogosan feltételezzük, hogy nincs ez másképp osteoporosis esetében sem. A DHEAS hatását a csontfejlõdés és az involúció idõszakában egyaránt megfigyelték. A mellékvesekéreg androgénszekréciója a 6-7. életévben fokozódik (adrenache), ezzel párhuzamosan felgyorsul a hossznövekedés, fiúknál átlagosan évi 5 cm-re. A DHEA-nak a szerepére közvetett bizonyítékot a pubarche (adrenarche) praecox eseteiben és a congenitalis adrenalis hyperplasiában az emelkedõ DHEA szinttel párhuzamosan meginduló hossznövekedés és csontérés szolgáltat (335). A keresztmetszeti vizsgálatok alapján úgy tûnik, hogy a DHEA deficit mindkét nem involúciós csontvesztéséhez is hozzájárul (153,154)? Az ösztrogének Az eddig leírtak alapján több ponton is látható, de mindenképpen sejthetõ, hogy az androgének nem egyedül felelõsek a csontritkulásért a férfiakban. Az ösztrogénhiány és a férfi osteoporosis elsõre meglepõ felvetése Riggs, Khosla és Melton egységes osteoporosis modelljében jelentkezett (357). Elméletükben az idiopathias férfi osteoporosis okozójaként éppúgy az ösztrogénhiányt jelölték meg, mint a nõk postmenopausas és senilis csontritkulásában. E munkahipotézis széles körû kutatást indukált, amelyek napjainkra már igazolták állításuk helyességét. Az ösztrogének hatása a fiúk hossznövekedésének idõszakában nyilvánul meg. Az ösztrogén hiány létrejöhet akár az aromatáz enzim (ösztrogén hiány), akár az ER? génmutációja (ösztrogén válasz hiánya) következtében. Ezekben az esetekben magas növés, nyitott epiphysis fuga, alacsony denzitás és a csont remodeling markereinek magas szintje figyelhetõ meg, virilizáció és normál tesztoszteron szint ellenére (299,396). Az ösztrogén kezelés epiphysis záródást, gyors és jelentõs csonttömeg emelkedést és a csontmarkerek szintjének csökkenését eredményezi (40). Az aromatáz inhibitorral kezelt állatokon, vagy az ER-? kiütött egereken végzett kísérletek a humán 22

23 megfigyeléssel azonos eredményre vezettek (442,443). Az androgén insensitivitas szindromát (AIS) a szövetek androgénnel szembeni érzéketlensége jellemzi, amikor is a tesztoszteron szint magas, de hatása nem érvényesül. Ilyenkor az ösztrogén mennyisége is alacsonyabb, mint az egészséges nõkben. A testmagasság átlagos, vagy az átlagosnál nagyobb, a denzitás alacsonyabb. Az ösztrogénre jól reagáló esetekben - hossznövekedés megindulása nélkül - a csontdenzitás emelkedik (269). Kétségkívül új adatok születtek az involúciós csontvesztés és az ösztrogén közti kapcsolatról. A férfiak életkorának elõrehaladásával nemcsak az androgén-, hanem az ösztrogén hormonok szintje is csökken. A változás kifejezettebb (47%) a biológiailag hasznosuló ösztrogének-, és kisebb (12%) a teljes ösztrogén szintet illetõen (224). A fenti eredménnyel egybevágó megállapítás tehetõ a biológiailag hasznosuló ösztrogén és a csontmetabolizmus közti kapcsolat vonatkozásában is. Azoknak a férfiaknak, akiknek hasznos ösztrogén vérszintje az alsó tartományba esik, 6,6-8,7%-kal alacsonyabb a csonttömegük, ugyanakkor 11-35%-kal magasabb a csont metabolizmus markereinek a vérszintje, mint a magasabb ösztrogén tartományba esõ férfiaknak. Külön-külön nézve: a csontbontásra utaló markerek szintje 25,35%-kal, a csontformációra utalóké pedig 15%-kal volt magasabb (418). Mindebbõl az a következtetés is levonható, hogy az ösztrogén mennyiségének el kell érnie egy bizonyos mértéket ahhoz, hogy a csontreszorpciót gátolni tudja. A határt 40 pmol/l (11pg/ml) vérszintben jelölték meg, ez alatti érték alatt csontvesztéssel és fokozott csontreszorpcióval kell számolnunk (225) Egyéb hormonális hatások A férfiak életkori csontvesztése vagy ismeretlen eredetû osteoporosisa kiváltásában a nemi hormonok mellett egyéb szisztémás hormonhatások lehetõsége is felmerül. A növekedési hormon, az insulinszerû növekedési faktor I, a D-vitamin és a parathormon a csonttömeget és a csontturnover befolyásoló hormonok nemcsak nõkben, hanem férfiakban is. Egyes esetekben a nemi differencia szembetûnõ, míg más esetekben nem nyilvánul meg.? A Növekedési hormon és az insulinszerû növekedési faktor I 23

24 A növekedési hormon (growth hormon, GH) hatása egyrészt közvetlenül, másrészt közvetetten, inzulinszerû növekedési faktor I (IGF-I)-en keresztül érvényesül (101,121,296). A növekedési hormon fiziológiás körülmények között a lineáris növekedést stimulálja, serkenti az osteoblast proliferációját és differenciálódását, valamint a mineralizációt (101). A keresztmetszeti vizsgálatok során a GH-hiányos felnõttekben is megfigyelték a lumbalis BMD érték kontrollhoz viszonyított csökkent voltát (219,368). A törési rizikó is lényegesen nagyobb a felnõttkori hypopituitaer egyéneken (459). A klinikai és a kísérletes kutatások arra utalnak, hogy az IGF-I-nek, az IGF II-nek és az õket kötõ globulinnak (IGFBPs) fontos szerepe van a csont metabolizmusban, a csont- és kollagén képzés-, valamint az osteoclastogenesis stimulálásában (294,367). A postmenopausas osteoporosisban korábban már igazolódott az IGF-I vérszintje és a BMD (246), valamint a törési rizikó fokozódása közti összefüggés (130). Az idiopathias férfi osteoporosisban szintén kimutatható volt az IGF-I és a BMD közti pozitív korreláció (238,259). A cirkuláló IGF-I 80%-ban az insulinszerû növekedési faktor kötõ globulin 3-hoz (IGFBP-3) kötõdik. Az IGF-I koncentráció viszonylag stabil marad év között (349). Az életkorral az IGF-I és az IGFBP-3 vérszintje is csökken, de ez utóbbinak a csökkenése kisebb mértékû, mint az IGF-I-nek a csökkenése. Az IGF-I az ösztradiol mellett részt vesz a combnyak csontsûrûségének, a volumetriás módon mért csontdenzitásának a fenntartásában és a corticalis vastagság megtartásában. 60 év felett hatása már nem mutatható ki. Ebben az életszakaszban az ösztradiol és a PTH bizonyult a combnyak BMD szignifikáns determinánsának (139, 417).? A parathormon és a D-hormon A parathormon (PTH) és a D-vitamin alapvetõ szerepet játszik a kalcium homeostasis szabályozásában. A D-vitamin hiány osteomalacia képében megjelenõ klasszikus metabolicus csontbetegség. Egyre több adat szól amellett, hogy az idõs lakosság körében igen nagy arányban (38-54%) fordul elõ osteomalaciát még nem okozó relatív D-hypovitaminosis (48,143,172). A hormonhiány meglepõ módon nemcsak a gondozóintézetben ápolt idõsek, hanem az átlag populáció körében is széles körben jelen van világszerte és hazánkban egyaránt (118). 24