FARMAKOKINETIKA Fogalmak 1.

Átírás

1 FARMAKOKINETIKA

2 FARMAKOKINETIKA Fogalmak 1. Görög eredetű kifejezés: "pharmacon" jelentése gyógyszer, és "kinetikos" jelentése mozgásba hoz. A farmakokinetika (nemzetközi) rövidítése "PK". PK a gyógyszertan azon szakága, amely az élő szervezetekbe bejutatott gyógyszerek szervezeten belüli sorsát vizsgálja, Még egyszerűbben megfogalmazva leírja a gyógyszerek szervezeten belüli mozgását. A gyakorlatban ez tudományterület elsősorban a gyógyszerekkel (gyógyszerek hatóanyagaival) foglalkozik, Leírhatja azonban más, a szervezetbe bejutatott anyag sorsát is; pl. tápanyagok, metabolitok, hormonok, mérgek.

3 FARMAKOKINETIKA Fogalmak 2. A farmakokinetika területén belül négy nagy csoportot különítenek el, nem korlátozva azok meglétét és arányát Abszorpció (Absorptio), Disztribúció (Distributio), Metabolizáció (Metabolisatio) és Exkréció (Excretio). Ez az úgy nevezett ADME séma. (ADME elfogadott rövidítés a PK területén) Absorptio folyamata a felszívódás, a szer bejutása a szervezetbe. Distributio folyamata a szer megoszlása szervezet szöveteiben és folyadéktereiben (biofázis ahol a gyógyszerhatás kialakul). Metabolisatio folyamata során a szervezet kémiailag átalakítja (részben bontja) a beadott gyógyszert és annak származékait. Excretio a gyógyszerek és származékaik kiválasztása (a metabolismussal együtt) az eliminatio része. Ritkán egyes anyagok (gyógyszerek) irreverzibilisen akkumulálódhatnak a szervezetben.

4 FARMAKOKINETIKA Fogalmak 3. A négy kinetikai történés (ADME) befolyásolja a szervezetben gyógyszerszintet és a gyógyszermozgást és ez alapjaiban határozza meg az alkalmazott gyógyszer hatékonyságát és aktivitását. Fentiek miatt a farmakokinetikát gyakran szoros egységben tanulmányozzák a farmakodinámiával. Összefoglalva: a farmakodinámia megmutatja hogyan hat a gyógyszer a szervezetre, míg a farmakokinetika leírja hogyan hat a szervezet a gyógyszerre.

5 A GYÓGYSZEREK TRANSZPORTJA Csoportosítás: Transzcelluláris mozgás Membránon keresztüli vagy membránpórusokon át Diffúzió - passzív - szabad Filtráció Facilitált diffúzió Aktív transzport Pinocytosis Intercelluláris mozgás Filtráció A endothel- és epithelsejtek közötti réseken (csatornákon) át

6 A GYÓGYSZEREK TRANSZPORTJA A BIOLÓGIAI MEMBRÁNOKON 1. Szemipermeábilis hártya, /szelektíven permeábilis hártya, részlegesen permeábilis hártya vagy differenciáltan permeábilis hártya/, olyan membrán amely elősegíti bizonyos molekulák és ionok átjutását diffúzió révén esetleg facilitált diffúzióval. A sejteket határoló hártya bimolekuláris lipidrétegei jól példázzák ezt a szemipermeábilis membránt. Az anyagok transzportját a membránon át befolyásolja a vegyületek, valamint oldatainak nyomása, koncentrációja és a hőmérséklete a hártya mindkét oldalán. Fontos továbbá, hogy a membrán mennyire átjárható az adott anyag részére. A membrán és a gyógyszer anyagi minősége alapján a permeabilitás függ a molekula méretétől, a szer oldódásától és annak jellegzetességétől, további kémiai szempontoktól. Számos, az egyszerű membránoknál vastagabb természetes vagy szintetikus anyag lehet szemipermeábilis. Egy tipikus példa a tojások belső felültét borító filmréteg.

7 A GYÓGYSZEREK TRANSZPORTJA A BIOLÓGIAI MEMBRÁNOKON 2. A szemipermeábilis hártya kétrétegű foszfolipid hártya. A foszfolipidek sajátosan rendeződnek. A membrán mindkét felületén a hidrofil foszfát fej kívül helyeződik, míg a hidrofób zsírsav láncok befelé, rejtetten helyeződnek. A bimolekuláris lipid rétegbe a membránt átérő protein- és lipoproteinelemek ágyazódnak (fluid mosaic model). A foszfolipid kettősmembrán elsősorban a kis molekulatömegű, töltésnélküli vegyületek számára járható át. A fehérjeelemek szerkezetük változtatása révén csatornákat képeznek, ezen át az ionok is átjutnak.

8 A GYÓGYSZEREK TRANSZPORTJA A BIOLÓGIAI MEMBRÁNOKON Dializálóhártya modellje, a piros szín a vért, a kék szín a dializálófolyadékot, a sárga szín a membránt szimbolizálja. 2. A gyógyszerek membránokon át történő transzportjának egyszerűsített ábrája

9 A GYÓGYSZEREK TRANSZPORTJA A BIOLÓGIAI MEMBRÁNOKON 4. DIFFÚZIÓ 1. A biológiai membránokon át a leggyakoribb és legfontosabb transzport a nem ionizált gyógyszerek diffúziója. A folyamat passzív, a koncentrációgrádiens mentén zajlik, a nem disszociált molekulák kiegyenlítődéséig tart. A diffúzió mértékét jelentősen befolyásolja az anyag lipoid-víz megoszlási hányadosa (a szerves oldószerben való oldódás a vízben oldódás arányában). A lipoid-oldékonyság (megoszlási arány) növelésével a diffúzió fokozódik. A diffúziót befolyásoló további faktorok a sejtmembrán környezetében lévő koncentrációgárdiens, a membrán vastagsága és területének nagysága.

10 Diffúzió révén csak a nem ionizált gyógyszerek jutnak át a membránokon. Gyenge savak és bázisok ionizációjának mértéke a gyógyszer pk értékétől, valamint a környezet ph értékétől függ. Ennek kiszámítását a Henderson-Hasselbalch egyenlete szerint végezhetjük. Gyenge sav esetében, A, DIFFÚZÓ 2. GYENGE ELEKTROLITOK DIFFÚZIÓJA 1. ahol HA a sav protonált, nem ionizált formájának a koncentrációja és az A - a nem protonált, ionizált sav koncentrációja.

11 GYENGE ELEKTROLITOK DIFFÚZIÓJA 2. A Henderson-Hasselbalch egyenlet gyenge bázis esetében, B ahol a BH+ a lúg protonált alakjának koncentrációja és a B a nem protonált forma koncentrációja. - Amennyiben a gyógyszer pk értéke megegyezik a környezet ph értékével az ionizáció 50%-os, tehát az ionizált és a nem ionizált molekulák száma egyenlő - Az erősebbb savakat kisebb pk ; míg az erősebb bázisokat nagyobb pk érték jellemzi. - Az eltérő pk értéket mutató gyógyszerek diffúziója a membránkon eltérő mértékü. -A biológiai folyadék ph-ja, amelyben a gyógyszer kioldódott hat az ionizáció mértékére, így meghatározza a transzport arányát.

12 GYENGE ELEKTROLITOK DIFFÚZIÓJA 3. PÉLDÁK

13 A GYÓGYSZEREK TRANSZPORTJA A BIOLÓGIAI MEMBÁNOKON 5. A filtráció (intracelluláris) során a gyógyszermolekula transzportja a membránpórusokon és az intracelluláris réseken keresztül folyik. Főleg kis molekulatömegű anyagok (100) organikus, inorganikus elektrolitok az oldószerrel együtt - képesek átjutni, de néha nagyobb molekulatömegű vegyületek (bizonyos fehérjék) is filtrálódhatnak. Energia forrása az ozmotikus grádiens. A filtráció mértékét a koncentrációgrádiens határozza meg. Facilitált diffúzió a gyógyszeranyagok mozgása a koncentrációgrádiens mentén. A facilitált diffúzió hordozó molekulát igényel, specifikus és telíthető, energiát azonban nem igényel.

14 A GYÓGYSZEREK TRANSZPORTJA A BIOLÓGIAI MEMBÁNOKON 6. - Aktív transzport; energiát igénylő folyamat, amely a koncentrációgrádiens ellenében hat. A folyamatban transzport fehérjék is résztvesznek. Az aktív transzport egyirányú és telíthető. A szervezetben megtalálható cukrok, aminosavak, nukleozidok kémiai szerkezetéhez hasonló vegyületek transzportjában van szerepe. - A membránpóruskon és az intracelluláris réseken a gyógyszerek (kis, hidrofil molekulák) szabad diffúzió ( energiaforrása koncentrációgrádiens) révén is átjuthatnak.

15 FELSZÍVÓDÁS

16 FELSZÍVÓDÁS 1. A gyógyszertanban (ezen belül a farmakokinetika területén), a felszívódás absorptio abszorpció folyamata a hatóanyag vérkeringésbe történő jutását írja le, (nem alkalmazható intravénás beadás esetén, általában nem jellemző lokális gyógyszeralkalmazás során). A felszívódás különböző szakaszokra osztható (beadás, kioldódás, bejutás invázió - ). Első lépésben a gyógyszereket különböző gyógyszeradási móddal (oralis, topicalis, parenteralis stb.) meghatározott gyógyszerformában tabletta, kapszula, injekció be kell adni. Bizonyos esetben a hatóanyag felszívódása nagyon hatékony lehet (intraperitonealis, intramuscularis injekció), a biológiai hasznosulása megközelíti a 100%-ot. A gyógyszerfejlesztés egyik meghatározó szempontja a felszívódás, mert ennek megfelelő volta a hatás kialakulásának előfeltétele. Egy adott szer farmakokinetikai sajátosságait közvetlenül befolyásolják annak felszívódási tulajdonságai.

17 FELSZÍVÓDÁS 2. Mielőtt egy adott hatóanyag a hatását a biológiai fázisban kifejti a véráramba kell jutnia, hogy a célszervekhez elérhessen. Ennek során nyálkahártyákkal fedett felületeken (pl. GI nyálkahártya) kell áthatolnia (bélből történő felszívódás). A célszervekbe és sejtekbe történő bejutást szintén biztosítani kell (lásd megoszlás), ami egyes határoló hártyák esetében (agy-vér gát, placenta) ez nagyon nehéz. A hatóanyag gyenge oldódása, kémiai instabilitása (pl. beadás után a gyomorban) a gyomor-bél csatorna nyálkahártyáján történő áthatolási képesség hiánya olyan tényezők, amelyek nagyon rontják a szájon át beadott gyógyszer felszívódását. Azokat a hatóanyagokat, amelyek orális alkalmazást követően rosszul hasznosulnak egyéb megfelelő módon kell alkalmazni, mint például parenterálisan vagy inhalációval stb. A felszívódás döntően meghatározza az adott szer biológiai hasznosulását.

18 FELSZÍVÓDÁS Biológiai hasznosulás 1. A biológiai hasznosulás annak mértéke, hogy az adott módon beadott hatóanyag mekkora része jut el változatlanul a vérkeringésbe. (A biológiai hasznosulás = 1 intravénás beadás esetében.) Tehát annak számszerű kifejezése, hogy a szisztémás keringésen keresztül egy adott hatóanyag mekkora hányada hasznosul elérve a hatás helyét. A biológiai hasznosulás jele F. Abszolút biológiai hasznosulás Az abszolút biológiai hasznosulás egy adott hatóanyag értékesülését vizsgálja nem intravénás alkamazást követően (pl. oralis, rectalis, transdermalis, subcutan administration). Biológia hasznosulás Bioekvivalencia A biológiai hasznosulás kiszámításához az intravénás, valamint a nem intravénás beadási mód értékeinek farmakokinetikai elemzését kell elvégezni. Az elemzés során nyert diszpozíciós görbe alatti területek nagyságát vetik össze (plasma drug concentration vs. time plot and area under curve, AUC).

19 FELSZÍVÓDÁS Biológiai hasznosulás 2. Area Under the Curve (AUC), a teljes gyógyszerhasznosulás mértéke Az abszolút biológiai hasznosulás (F) értékének meghatározását úgy végezzük, hogy a nem iv. AUC-t elosztjuk az iv. AUC-vel. A számítás során dóziskorrekciót is végezhetünk (ha eltérőek voltak az adagok). Az F érték számítása az alábbi módon végezhető:

20 FELSZÍVÓDÁS Biológiai hasznosulás 3. Az intravénás beadást követően az természetesen F=1. A nem intravénásan alkalmazott gyógyszerek esetében a biológiai hasznosulás értéke kisebb mint egy. Kategóriák: F>0,6 jó; F= 0,3-0,6 közepes; F<0,3 rossz Relatív biológiai hasznosulás Adott hatóanyag eltérő formulációinak biológiai hasznosulását hasonlítja össze. Az összevetés alapját képző forma általában standardnak tekinthető. Ha ez a standard az intravénás gyógyszer akkor egyben az abszolút biológiai hasznosulást vizsgálják.

21 Mielőtt a gyógyszerek a központi keringésbe jutnak, a hasznosulásukat különböző fiziológiai tényezők gátolhatják. Ezek a faktorok részben egyedtől függőek, de egy adott egyedben is változhatnak az idővel. Néhány fontos szempont: FELSZÍVÓDÁS Biológiai hasznosulás 4. A biológiai hasznosulást befolyásoló tényezők -Kedvezőtlen felszívódás a beadás helyéről a gyomor-bél csatornából -Lebomlás vagy metabolizmus first-pass effect - A táplálás, a tápcsatorna telítettsége - Másik gyógyszer egyidejűleg adva hatással van a felszívódásra és lebomlásra interakció - A belek motilitása befolyásolja a gyógyszer kioldódását és hatással lehet a belbaktériumok által végzett kémiai lebontás hatásfokára. - Olyan betegségek amelyek megváltoztatják a májműködést vagy a gyomorbélcsatorna állapotát befolyásolják.

22 Gyógyszerbeadási módok Csoportosítás Külsőleg -Bőrfelszín - Nyálkahártya (szem, orr) Belsőleg: ENTERALIS: oralis, rectalis, oro-, naso-gastricus, intraruminalis PARENTERALIS: - Injekciók injectabilis gyógyszerek Helye: Gyakran intravenous, subcutaneous, intramuscularis, Ritkábban intradermalis, i.peritonealis, i.arterialis, i.cardialis, i.thoracalis /pleuralis/, i.articularis, i.medullaris, i.ossealis, i.cerebralis, epiduralis, subarachnoidealis, perineuralis, retrobulbaris, i.lingualis - Intramammalis beadás (bimbócsatornába) - Intrauterin beadás

23 Gyógyszerbeadási módok - Orális beadás 1. Az orális gyógyszeralkalmazás gyakori, gazdaságos, jól kivitelezhető, ezért kedvelt beadási mód; a legtöbb gyógyszer esetében biztonságos. Felszívódás helye Gyomor A gyomorból azok a vegyületek szívódnak fel közvetlenül, amelyek zsírban oldódó gyenge savi karakterűek, a gyomor alacsony ph (1-2)értéken nem ionizáltak. Gyenge bázisok és erős savak (pk = 2-3) gyakorlatilag nem szívódnak fel erről a helyről, mert zömében protonált állapotban vannak alacsony ph értéken. Vékonybél A vékonybél a gyógyszerfelszívódás legfontosabb helye. Nagyon nagy felszínnel rendelkezik, a részlegesen ionizált savak és bázisok egyaránt képesek átdiffundálni. A savas anyagok általában kevésbé szívódnak fel innen, mint a gyomorból, jóllehet a vékonybél ph értéke magasabb.

24 Gyógyszerbeadási módok - Orális beadás 2. Feloldodás - Kioldódás A tabletták a bevételt követen a nyelőcsőbe, majd a gyomorba kerülnek. A gyomorban a nedves, vizes közegben megkezdődik a formuláció szétesése és a hatóanyag kioldódása. A kioldódás módja meghatározó a gyógyszer hatásának kialakulásában és a hatás időtartamában. Azonos hatóanyagot tartalmazó gyógyszerformák gyakran eltérőek a kioldódás tekintetében. Amennyiben a készítmény kioldódása időben elnyújtott a hatás egyenletesebb és tartósabb lesz. Ennek az lehet a haszna, hogy a kezelések gyakorisága csökkenthető. Ezek a módosított hatóanyag leadású formák jól tudják biztosítani azt, hogy a biológiai fázisban a hatóanyag koncentrációja tartósan és egyenletesen a terápiás sávban legyen (szint > nem hatékony, < mérgező), szemben a gyors hatóanyag leadású formákkal (magas csúcsok és völgyek.

25 Gyógyszerbeadási módok - Orális beadás 3. A vérplazmába történő bejutást megelőzi a szilárd gyógyszerformából a gyomor-bél csatorna folyadéktartalmába történő kioldódás és a membránon való átjutás: Kioldódás Felszívódás SZILÁRD > OLDAT > VÉRPLAZMA gyomor-bél csatorna Sok gyógyszert adnak oralisan szilárd formában, a felszívódáshoz elengedhetetlen a kioldódás. A kioldódás arányát a Noyes-Whitney egyenlet írja le az alábbiak szerint: ahol: A C Cs D L a szilárd gyógyszerforma felületének területe. a szilárd anyag koncentrációja a teljes kioldódási közegben. a szilárd anyag koncentrációja a diffúziós hártya környezetében a diffúzió koefficiense. a diffúziós hártya vastagsága.

26 Gyógyszerbeadási módok - Orális beadás 4. A gyomor-bélcsatornából történő felszívódást befolyásolja: - A gyomor ürülési ideje és a gyógyszer továbbjutása a belek irányába a gyomortartalomtól és a bélmozgásoktól függ. A csökkent ürülés alapvetően csökkenti a felszívódást, mert a felszívódás fő helye a p.o. adott szerek többsége esetén a vékonybél. -A gyomor-bél csatorna vérellátása szintén fontos szereppel bír. A jó vérellátás tudja biztosítani a molekulák folyamatos koncentrációgrádiens irányába történő mozgását a bélhámsejteken keresztül. - A kisméretű, erősen lipofil karakterű vegyületek felszívódását a véráramlás limitálja, míg a nagyobb méretű, erősen poláros molekulák hasznosulása a perfúzió sebességétől független. - A gyomorsósav és az emésztőenzimek elbonthatnak számos gyógyszert. Ezt speciális bevonattal ellátott orális készítmények alkalmazásával védik ki.

27 Gyógyszerbeadási módok - Orális beadás 5. A gyomor-bélcsatornából történő felszívódást befolyásolja: /folytatás/ - Interakció a tápanyagokkal, más gyógyszer, a bélcsatorna egyéb összetevői -Az orális készítmények állandó, valamint a sokszor tudatosan alkalmazott speciális összetevői jelentősen befolyásolják a felszívódást. - A máj elsődleges lebontó (first-pass) hatása lényegesen befolyásolja a hasznosulást. A gyomorból és a vékonybélből felszívódott gyógyszer a portális keringés révén először a májba kerül. A gyógyszer a májszövetben jelentős mértékben átalakulhat, aktivitását vesztheti mielőtt a központi keringésbe eljut. Ha a máj metabolizáló enzimkapacitása jelentős, az alkalmazott szer csak kis mértékben értékesülhet. Néhány gyógyszer olyan fokozott mértékben metabolizálódik a májban, hogy a p.o. alkalmazásuk gyakorlatilag értelmetlen (kivéve, GI-ben hatás)

28 Gyógyszerbeadási módok - Orális beadás 6. ph MEMBRÁN VÉREL- FELSZÍN ÁTHALADÁS MÁJ LÁTÁS NAGYSÁG SEBESSÉGE FIRST PASS SZÁJÜREG Kb. 7 VÉKONY JÓ KICSI kis dózis RÖVID (de humán!) NINCS gyors felsz. NYELŐCSŐ 5-6 NAGYON VASTAG - KICSI RÖVID _ GYOMOR (savérzékeny szerek!) 1-3 NORMÁL JÓ KICSI PERC (monogastr.) VAN DUODENUM 6-6,5 NORMÁL JÓ NAGYON NAGY NAGYON RÖVID VAN VÉKONY- BÉL 7-8 NORMÁL JÓ NAGYON NAGY 80 cm 2 /cm HOSSZÚ VAN VASTAG- BÉL 5,5-7 VÁLTOZÓ JÓ NAGY NAGYON HOSSZÚ (min. 8 ó., humán 24 ó.) COLON DESC. és RECTUM NINCS

29 Gyógyszerbeadási módok Parenteralis beadás A három leggyakoribb mód: intravénás (iv.), intramuscularis (im.), és subcutan (sc.). Általános tulajdonságok: - A parenteralis kezelés esetén az orálisnál kedvezőbb biológiai hasznosulás. - Iv. alkalmazás során a gyógyszer közvetlenül felszívódás nélkül kerül a véráramba (100%-ban hasznosul). - Az iv. beadással lehet a leggyorsabban a kívánt gyógyszerhatást elérni, ami nagyon fontos lehet vészhelyzetben, vagy kívánatos ha az adagolást teljesen ellenőrzötten kell végezni. - A sc. és az im. applikációt követően számos hatóanyag gyorsan jut a keringésbe az endothelsejtek közötti réseken át filtráció révén. - Tartós hatású Depo - készítményeket lehet alkalmazni az elnyújtott hatás elérésére céljából sc. vagy im., azonban ezek néha irritálnak és fájdalmat okoznak.

30 Egyéb, kinetikai szempontból sajátos beadási módok - Inhalatio a nagy felszín és az alveolusok jó vérellátása következtében gyors felszívódást biztosít. Az inhalációs gyógyszeralkalmazás általánosságban nem praktikus, de ez az inhalációs általános érzéstelenítők alkalmazásának módja. Az inhalációs alkalmazás az embergyógyászatban jelentős még azon gyógyszerek esetében, amelyek közvetlenül a légutakra hatnak (adrenerg szerek, glükokortikoidok), ezeket az asthma bronchiale kezelésére veszik igénybe. - Intrathecalis adminisztráció azoknak a szereknek az esetében praktikus, amelyek nehezen jutnak át az agy-vér gáton. -Rectalis adminisztráció; a máj elsődleges lebontó hatását (first-pass metabolism) minimálisra csökkenti. Továbbá hányinger, hányás esetén nagyon hasznos. - Sublingualis - Buccalis adminisztráció; nagy jelentőségű, ha a szer biológiai hasznosulását erősen csökkenti a first-pass metabolizmus (pl. nitroglicerin) (speciális állatorvosi felhasználás; pl. analeptikus szerek, nyugtatók) - Topicalis adminisztráció jelentős a helyi hatás létrehozására, a szisztémás hatás csökkentésére. Bőrgyógyászatban szemészetben gyakori alkalmazási mód. Irritáció mentes készítmények alkalmazhatóak. Helyileg adott szerek ritkán szisztémás hatást is kifejthetnek.

31 MEGOSZLÁS

32 MEGOSZLÁS 1.a. - A gyógyszermegoszlás a PK része, leírja a szervezetben a gyógyszerek szövetek közötti reverzibilis transzportját. - A hatóanyagok leginkább a véráramlással (plazmával) jutnak el a hatás helyére. - A megoszlás folyamata során a gyógyszerek elhagyják a vérkeringést és az extracellularis víztérbe, valamint a szövetekbe jutnak, röviden tehát a gyógyszernek a vérből a szövetekbe történő átjutása. - A különböző szervek és szövetek között a gyógyszerek eltérő mértékben oszlanak meg. A szövetek közötti megoszlás több tényezőtől is függ, ezek közül a legfontosabbak - Szövetek közötti átjárhatóság (elsősorban vér-szövet permeabilitás) - Vérellátás a szöveti perfúzió nagysága - A gyógyszernek a plazma és szöveti fehérjékhez való kötődése - A megoszlás számszerűsítésére a látszólagos eloszlási térfogat (The volume of distribution, VD) használják.

33 MEGOSZLÁS 1.b. és a vízterek aránya

34 MEGOSZLÁS 2. - Amennyiben a hatás helye a sejteken belül van a gyógyszernek először diffúzió útján át kell jutnia a sejtmembránon. Ebben az esetben a lipidoldékonyság előfeltétele a jó megoszlásnak. - A vérellátás jelentősége. A szövetek többségében a gyógyszerek könnyen jutnak ki a kapillárisokból az endothelsejtek membránján át történő diffúzióval. Ezért a megoszlás kezdeti aránya nagy mértékben függ a szerv szövet vérellátásától. agy, máj, vese > izom, bőr > zsír, csont -Az állandósult szöveti koncentráció (equilibrium, steady state) a szövet teljes gyógyszertartalmát a szerv tömege és anyagi minősége, valamint az adott gyógyszer sajátosságai is befolyásolják. o- Az elsődleges megoszlást követően bizonyos hatóanyagok szövet koncentrációja az időben változhat, újraeloszlás (redistributio) jöhet létre. A jelenség az erősen lipoidoldékony hatóanyagok esetében jellemző. A tiopentál például az elsődleges megoszlása során a jó vérellátású szervekbe jut (pl. agy), azután a gyors újraeloszlás következtében a rosszabb vérellátású de nagyobb zsírtartalmú szövetekben (izom-, zsírszövetben) dúsul fel.

35 MEGOSZLÁS 3. A GYÓGYSZEREK DISZTRIBÚCIÓJÁT BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK Gyógyszer - Adagja, a beadási módja Megoszlás aránya - Membrán permeabilitás Vérellátás Lipoidoldékonyság Megoszlás nagysága - ph - pka Plazmafehérjékhez való kötődés Intracelluláris kötődés

36 MEGOSZLÁS 4. A SZÖVETEK VÉRELLÁTÁS SZERV Perfúzió aránya (ml/perc/ml szövet) A szív vérkibocsátás %-ban CSONT AGY ZSÍR SZÍV VESE MÁJ IZOM BŐR

37 MEGOSZLÁS 5. Kötődés a plazmafehérjékhez 1. A vérplazmában a gyógyszerek szabad vagy kötött formában vannak. A hatóanyag kötődhetnek a plazmafehérjékhez, ritkábban más vérkomponensekhez pl. VVT. A plazmafehérje-kötődés általános jellemzői - A plazmafehérjékhez való kötődés aránya nagy eltérő lehet, az adott gyógyszertől függően 0 - >99% között változhat. A kötődés általában reverzibilis. - A kapillárisok falán csak a nem kötött gyógyszermolekula jut át; A nagyon erős plazmakötés csökkenti a megoszlás arányát a szövetek irányába, de egyben a gyógyszerhatás elnyújtottá teszi. - A plazmaproteinek különböző típusú gyógyszereket kötnek meg, egyes fehérjék többféle anyagot mások csak bizonyos típusokat. A szérumalbumin például a nagy számban savas, míg az α-1-savas glikoprotein több bázikus hatóanyagot köt meg. -A plazmafehérjékhez való kötődés a gyógyszerek hatását alapvetően nem változtatja meg. Fontos lehet azonban a kiválasztás és interakciók esetén.

38 MEGOSZLÁS 5. Kötődés a plazmafehérjékhez 2. Különböző gyógyszerek jellegzetes kötőfehérjéi a plazmában GYÓGYSZER szalicilátok, szulfonamidok, barbiturátok, fenilbutazon, penicillinek, tetraciklinek, bilirubin, epesavak, zsírsavak, C-vitamin, probenecid Savi karakterű gyógyszerek Albuminok Bázikus gyógyszerek streptomicin, klóramfenikol, digitoxin, kumarin, adenizin, kvinakrin, kinin Globulinok, alfa 1, alfa 2, béta 1, béta 2, gamma

39 MEGOSZLÁS 5. Kötődés a plazmafehérjékhez 3. Egyes gyógyszerek plazmafehérjéhez nem kötött frakciója Gyógyszer Kötetlen aránya (100 * fu) Koffein 90 Digoxin 77 Gentamicin 50 Teofillin 85 Phenytoin 13 Diazepam 4 Warfarin 0.8 Fenilbutazon 5 Dikumarol 3

40 MEGOSZLÁS 6. MEMBRÁNBARRIEREK Agy-vér gát Az agy-vér gát szerkezetének megfelelően, az ionizált poláris gyógyszerek (számos citosztatikus szer, méreg és antibiotikum) nagyon kis mértékben jut be az agyszövetbe. - A gyulladásos folyamatok, például meningitis esetében, fokozódhat az ionizált, gyengén oldódó hatóanyagok átjutása az agy-vér gáton. - Az agy-vér gát az újszülött állatokban még nem teljesen fejlődik ki. Placenta barrier A lipoidoldékony anyagok sokkal könnyebben átjutnak a placentán mint a poláris gyógyszerek. Azoknak a hatóanyagok amelyek kisebb a molekulatömege (<600) jobb a penetrációjuk, mint a nagyobb molekulák. - Az anyák szervezetébe beadott gyógyszer többé-kevésbé mindig átjut a magzatba, amit a vemhes állatok kezelésekor mindig figyelembe kell venni. - Speciális szállító vegyületek (pl. a P-glycoprotein transzporter) a magzat szervezetéből eltávolítják a gyógyszereket.

41 MEGOSZLÁS 7. Megoszlási térfogat (Volume of distribution Vd) a gyógyszermegoszlás mértékének jellemzésére alkalmazott farmakokinetikai fogalom (élettani jelentősége nincs). Megoszlási térfogat kiszámításához a gyógyszer ismert adagját (tömeg) kell iv. beadni, ezután rögtön meg kell mérni a kezdeti plazmakoncentrációt (tömeg/térfogat). Az így kapott értékeket kell elosztani egymással: Vd= a beadott gyógyszer mennyisége (mg) = dózis kezdeti plazmakoncentráció (mg/l) B - A megoszlási térfogat mértékegysége a térfogat egysége (liter). - A legtöbb esetben a kezdeti plazmakoncentráció meghatározását az elimináció alapján extrapoláció útján határozzák meg (C0).

42 MEGOSZLÁS 8. A vízterek standard átlagos térfogata és aránya 70-kg felnőtt ember esetén: plazma = 3 liter (4-5%) extracellularis folyadék = 12 liter (16%) teljes vízmennyiség = 41 liter ( 60%) A megoszlási térfogattal kapcsolatos jellemzők: A legtöbb hatóanyag Vd értéke nem reprezentálja a szer tényleges megoszlását a folyadékterekben. A látszólagos megoszlási térfogat értéke tájékoztat a megoszlás alapvető jellegéről: - Azok a gyógyszerek, amelyek jól oszlanak meg nagy Vd értékkel bírnak, míg kedvezőtlen megoszlás esetén az éték kisebb. - Nagyon alacsony Vd-érték esetén a hatóanyag intenzíven kötődik a plazmafehérjékhez. - Ha a Vd értéke nagy azt jelzi, hogy a gyógyszer erősen kötődik a perifériás szövetekben. Az egyéb változok mellett, a Vd értékét befolyásolja az életkor, a nem, a testtömeg, egyes betegségek (pl. ödéma, ascites).

43 GYÓGYSZER-METABOLIZMUS

44 Gyógyszer-metabolizmus 1. A biotranszformació a gyógyszerek eliminációjának fontos része; a gyógyszerek többsége a szervezetbe történ bekerülést követően valamilyen lebontási folyamatban átalakul. A gyógyszerek lebontása a szervezetbe történő beadást követően azonnal megkezdődik. A metabolizáció során az eredeti gyógyszer (anyamolekula) egy vagy több új molekulává alakul, ezeket a származékokat metabolitnak hívjuk. A biotranszformáció során legtöbbször az anyamolekulánál polárosabb, de hatástalanabb vegyület képződik, ami lehetővé teszi a gyógyszer gyors kiürülését a szervezetből. Amennyiben a metabolit hatástalan, az anyamolekula átalakítása csökkenti a szer hatását. Az un. I. fázisú reakciókban a metabolit az anyamolekulától eltérő hatásra is szert tehet, vagy mérgező bomlástermékké alakulhat. A metabolitok gyógyszertani szempontból aktívak is maradhatnak, néha még jobban, mint az anyamolekula. (pl. pro-drug)

45 Gyógyszer-metabolizmus 2. Az élőszervezetek folyamatosan ki vannak téve olyan nem tápanyag jellegű molekulák expozíciójának, amelyek a sejtekben akkumulálódva károsak lehetnek a szervezet számára. Ezeket a potenciálisan károsító anyagokat xenobioticumoknak nevezik. A xenobioticumokat - szintetikus gyógyszereket, természetes mérgeket és antibiotikumokat - a szervezet speciális enzimek segítségével lebontja. Ezen enzimek tipikus képviselői a citokróm P-450 oxidázok, UDP-glucuronosyltransferázok, és a glutathion S-transferázok. Az enzimek ezen csoportja két szakaszban hat, az első fázisban a xenobiotikumok oxidációja történik (első fázisú reakció), ezután a második fázisban egy vízoldékony csoporttal konjugálódik a gyógyszer (második fázisú reakció). A kis molekulák lebomlása zömében a májszövetben, redox-jellegű enzimek (citokrómok) révén megy végbe.

46 Gyógyszer-metabolizmus 3. A biotranszformáció során a vegyületből inaktív bomlástermékek jönnek létre (leggyakrabban), de a metabolitok mutathatnak fokozott vagy csökkent hatékonyságot, az eredetitől eltérő biológiai hatást, toxikus hatást, aktíválódást inaktív elő-gyógyszerből. A metabolitok általában polárosabbak, mint az anyamolekula. A nagyobb polaritás a savi és bázikus hordozók (tubuláris szekréció) segítségével megnöveli a vese-clearence értékét; egyben csökkenti a tubuláris reabszorpció mértékét is.

47 Gyógyszer-metabolizmus 4. A gyógyszerek átalakulása a májban történik, néhány speciális gyógyszer esetében elsődlegesen és döntő módon az átalakulás helye ettől eltérő lehet. A biotranszformáció katalizációját olyan enzimrendszerek végzik, amelyek egyben részt vesznek az endogén szubsztrátok lebomlásában is (pl. szteroid hormonok). oa gyógyszerek lebomlásának mértéke változó, számos tényező szabályozza, a szer adagolása, más gyógyszer, táplálás; ohormonális státusz; genetikai tényezők; betegségek (pl. csökkent keringési, légzési kapacitás); életkor, fejlettség o(a nagyon idős és a nagyon fiatal egyedek egyaránt érzékenyebbek lehetnek részben a metabolizáló enzimek kisebb kapacitása miatt); oa máj státusza (az adagolásnál figyelembe kell venni a májelégtelenség tényét, ha a gyógyszer elsősorban a metabolizmus révén és a májon át ürül).

48 Gyógyszer-metabolizmus 5. A biotranszformációs reakciók csportosítása Első fázisú (nem-szintetizáló) reakciók Az I. fázisú reakciókban a gyógyszerek enzim-katalizált átalakulása történik, konjugáció nélkül. Az első fázis reakciótípusai az oxidáció, redukció, dealkiláció és hidrolízis; segítségükkel gyakran olyan funkcionális csoport (pl. OH) jöhet a molekulában létre, amely előfeltétele a lebomlás második fázisában a konjugációnak. Második fázisú (szintetizáló) reakciók A II. fázisú reakciókban konjugáció történik. A konjugációt végző enzimek a molekulát vagy annak metabolitját különböző a szervezetben lévő (endogén) anyagokhoz kötik. A II. fázisú reakciókban egy funkcionális csoportra (aktív centrumra) Is szükség van, amely révén a konjugáció létrejön. A II. fázisú reakciók az aktivált hordozók szintéziséhez közvetett módon energiát igényelnek, az endogén szubsztrátok ekképpen aktivált formája képes a konjugációra (pl. UDP-glükuronát).

49 Gyógyszer-metabolizmus 6. Az I. fázisú biotranszformációs reakciókat katalizáló enzimek a citokróm P-450 enzimek, aldehid és alkohol dehidrogenázok, deaminázok, észterázok, amidázok, and epoxid-hydratázok. A II. fázisú biotranszformációs reakciókat katalizáló enzimek glükuronil transzferáz (glükuronsavas konjugáció), szulfotranszferáz (szulfát konjugáció), transzaciláz (aminósavas konjugáció), acetilt.-áz, etilt.-áz, metilt.-áz és glutation transzferáz. Ezek az enzimek számos szövettípusban fellehetőek; némelyikük a vérplazmából is kimutatható. A sejten belüli lokalizációjuk a citoplazmában, a mitokondriumokban és az endoplazmatikus retikulumban van A gyógyszerek csak azokat az enzimeket képesek indukálni amelyek az endoplazmatikus retikulumban találhatóak.