Pécsi Tudományegyetem Gyógyszertechnológiai és Biofarmáciai Intézet

Átírás

1 Pécsi Tudományegyetem Gyógyszertechnológiai és Biofarmáciai Intézet

2 Disztribúció Az eloszlás definíciója Eloszlás alatt azt a folyamatot értjük, amikor a gyógyszer a szisztémás keringésből a szövetekbe jut.

3 Disztribúció Az eloszlást több tényező befolyásolhatja: a kapillárisok permeabilitása; a szövetek vérellátása, a perfúzió sebessége; a gyógyszerek plazma- és szövetfehérje kötődése; a lokális ph eltérései; a transzportmechanizmusok fajtái; a különböző szöveti membránok permeabilitási tulajdonságai.

4 Disztribúció Az eloszlás főbb sajátságai a gyógyszerek nem egyenletesen oszlanak el a szervezetben, hanem az egyes szervekben szelektíven halmozódnak fel a szelektív felhalmozódás függ részben a szervek szövettani, kémiai felépítésétől, részben a vérellátásától

5 véráramlás Carotis arteria Pulmonaris arteria Aorta Hepatikus arteria Iliaris arteria centrális, perifériás, mély kompartmentek Femoralis arteria Tibialis arteria Renalis arteria

6 Az eloszlás főbb sajátságai Disztribúció a kapillárisok belső fala, endothelje (kivéve a központi idegrendszer endotheljét), laza felépítésű. Hézagjain a fehérjéhez nem kötött, oldott molekulák méretük szerint és nem lipidoldékonyságuk folytán a vérnyomás erejével az interstitialis térbe filtrálódnak. Különösen a máj- és a vesekapillárisok áteresztőképessége nagy.

7 A szervezet vízterei A víz a test összetevőinek legnagyobb része, közel 60%-a teljes testsúlynakegy 70 kg-os emberben összesen 42 l víz van. Az extracelluláris folyadéktér a vérplazmából, a sejtközötti (intersticiális) folyadékból (és az ún. transzcelluláris folyadék-kompartmentekből (likvor, béllumen, stb.)) áll. Teljes víztér (42 l) intracelluláris víztér (28 l) 2/3 1/3 extracelluláris (14 l) intravaszkuláris (6 l) + extravaszkuláris (intersticiális) (8 l) plazma (3 l) + vér alakos elemei (3 l)

8 A megoszlási térfogat A megoszlási térfogat annak mértéke, hogy a hatóanyag a véráramból kikerülve milyen más helyekre kerül.

9 A megoszlási tér A szisztémás keringésbe jutott gyógyszerek első lépésben a vérben hígulnak fel. A végső hígulás mértéke az ún. megoszlási tér, ami a hatóanyagra jellemző, mert tulajdonságai (méret, polárosság) determinálják azt. A látszólagos megoszlási tér nem azonos semmiféle anatómiai-fiziológiai térrel.

10 A megoszlási tér A kapilláris pórusain méretük miatt átdiffundálni nem képes molekulák megoszlási térfogata az intravaszkuláris tér, ezért a látszólagos megoszlási terük kicsi. Ha a szer diffúzibilis, megoszlási tere sokkal nagyobb: az erősen poláros anyagok az extracelluláris folyadékban hígulnak, míg az apoláros szerek látszólagos megoszlási tere akár a test térfogatának többszöröse is lehet.

11 A megoszlási térfogat V d = D C V d D C a látszólagos megoszlási térfogat a beadott hatóanyag mennyisége a mért hatóanyag koncentráció Ha a mérés helyén (általában a vascularis tér) kicsi a koncentráció V d értéke nagy lesz.

12 A megoszlási térfogat tehát A megoszlási tér nem fiziológiai térfogat, hanem az abszorpció után a beadott hatóanyag által elfoglalt térfogat V d függ a a test méretétől a test összetételétől (zsír, izom, teljes víztér, extracelluláris tér), a hatóanyag fizikai-kémiai tulajdonságatitól» pk a, molekulatömeg, oldékonyság szöveti kötődés kötödés a plazma proteinekhez

13 A megoszlási térfogat meghatározása Evan s kék csak az intravaszkuláris térben Inulin csak az extracelluláris térben Etanol minden térben Quinakrin a sejtekben halmozódik el

14 Megoszlási térfogat értékek(liter) 70 kg-os ember hatóanyag V (liter) megjegyzés Warfarin 7 Sulfisoxazol 11,2 Gentamicin 16 Teofillin 35 Cimetidin 140 Diazepam 170 Digoxin 490 Mianserin 910 Quinakrin Kis megoszlási térfogat. Főleg a plazmában, kisebb részben a szövetekben Közepes megoszlási térfogat. Közel azonos a plazmában és a szövetekben Nagy megoszlási térfogat. Kevesebb a plazmában főleg a szövetekben

15 Disztribúció Az eloszlás főbb sajátságai A gyógyszerek az érpályában reverzibilisen kötődnek a vér makromolekuláihoz, melyek közül a legjelentősebb az:» albumin,» globulinok,» cöruloplazmin,» glikoproteinek,» alfa- és béta-lipoproteinek,» transzferrin A kötődés befolyásolja a gyógyszer eloszlását, kiürülését, metabolizmusát, mert a makromolekulákhoz kapcsolódó vegyület gátolt abban, hogy elhagyja a vérpályát, így nem jut el a hatás és a metabolizmus helyére.

16 Disztribúció Kötödés a plazmafehérjékhez A kötött molekulák nem vesznek részt a farmakológiai hatásban. A kötött és szabad molekulák között dinamikus egyensúly áll fenn a tömeghatás törvénye szerint: szabad molekulák kötött molekulák fehérje-gyógyszer komplex

17 Kötődés a plazma-proteinhez Albumin α - 1- glikoprotein Globulin 4g/100ml Gyenge savak, neutrális h.a.-ok Pl. fenilbutazon, indometacin mg/100ml Gyenge bázisok Pl. imipramin propranolol Nagyon kis konc. Pl. prednizolon

18 Cataflam 50 mg drg. A diklofenák 99,7%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz (99,4%). A látszólagos megoszlási térfogat 0,12-0,17 l/ttkg. A plazma csúcskoncentráció elérése után 2 órával a hatóanyag koncentrációja nagyobbá válik a synovialis folyadékban mint a plazmában, és mintegy 12 órán át nagyobb is marad. 18

19 Syncumar mite 1 mg tbl. Az acenokumarol 98%-a fehérjéhez - főként albuminhoz - kötött. 19

20 Detemir inzulin 20

21 Disztribució központi idegrendszerbe A vér-agy gát speciális sejtekből áll. Az erek falán van egy sejtréteg (glia), amely lezárja az ionos spontán diffúziót, és speciális aktív transzportjai vannak. Az érzékeny idegsejteket képes megvédeni a vérkeringésből származó káros anyagoktól, de átengedi az agy számára fontos táplálékot jelentő oxigént, a fehérjeépítő elemeket és a cukrot. Egy antibiotikum ha átmegy a vér-agy gáton, akkor az agy szöveteiben is ki tudja fejteni hatását. A vér-agy gát rendszer problémát jelenthet a gyógyszeres kezelésben: antibiotikumok adása meningitis esetén, dopamin bevitel parkinsonizmusban, lipid oldékony h.a. pl. propranol bejutatásakor

22 Disztribució központi idegrendszerbe Megoldási lehetőségek a vér-agy gáton keresztüli penetráció javítására: DMSO segítheti a penetrációt hiperozmoláris koncetráció alkalmazása Pl. mannitol alkalmazása methotrexat abszorpció növeléséhez prodrug-ok, mint dihdropiridin karrier, pl. ösztradiol prodrug LH gátlására

23 Disztribució placenta transzfer Az anyai és magzati vér a méhen belüli élet során nem keveredik (a szülés folyamán természetesen igen. Az anyai vérben oldott anyagok számos rétegen keresztül hámsejtek, kötőszövet - jutnak a magzatba. A méhlepény működése, szürő mégis van áteresztő funkciója is. A gyógyszerek a legújabb kor termékei és felkészületlenül érihetik a méhlepényt. A terhesség alatt alkalmazott gyógyszerek a magzatot közvetlenül károsíthatják toxikus, fejlődési rendellenességet vagy magzatelhalást okozó hatás révén.

24 Thalidomid (Contergan ) botrány 24

25 Disztribució placenta transzfer Nagy lipidoldékonyság segíti az átjutást - szulfonamidok, barbiturátok, antikonvulsiv szerek, narkotikumok, analgetikumok, szteroidok

26 26

27 Metabolizmus A metabolizmus főbb jellegzetességei I. a gyógyszerek a szervezet számára idegen anyagok, melyeket a szervezet nem épít be szerkezeti elemeibe, nem használ fel energiaforrásként a hatóanyagok testidegen jellege miatt a gyógyszerektől a szervezetnek meg kell szabadulnia 27

28 Metabolizmus A metabolizmus főbb jellegzetességei II. a kiürülés esélyét a gyógyszer-metabolizmus növelheti, mivel a metabolitok vízoldékonysága nagyobb, mint az eredeti vegyületeké. a metabolizmus olyan biotranszformáció, amely általában csökkenti vagy megszünteti a gyógyszerhatást. Egyes esetekben a metabolit hatékonyabb. Ezt aktív metabolitnak nevezzük, a beadott gyógyszer neve pedig prodrug. 28

29 29

30 Metabolizmus A metabolizmus főbb jellegzetességei III. a metabolizmus növelheti is az eredeti vegyület toxicitását, a májsejtek különösen gazdagok gyógyszer-metabolizáló enzimekben, emiatt a máj a metabolizmus kulcsszerve. A vese, tüdő, bélnyálkahártya, a bőr, a placenta is részt vesznek a gyógyszer-metabolizmusban, de a májhoz viszonyítva jelentőségük csak másodlagos. 30

31 A metabolizmus módjai - két lépésben I. fázis: mikroszómális oxidáció nem mikroszómális oxidáció redukció hidrolízis hidratáció izomerizáció vegyes reakciók 31

32 II. fázis konjugációs reakciók Ezek a reakciók erősen fokozzák a hatóanyag ill. az I. fázisú metabolit vízoldékonyságát, ezzel előkészítve a következő lépést, az exkréciót! pl. glükuronid konjugáció 32

33 A biotranszformációs lépések áttekintése gyógyszermolekula erősen lipofil lipofil poláros hidrofil metabolikusan stabil felhalmozódás (zsírszövet) I. fázis bioaktiváció vagy inaktiváció oxidáció, redukció, hidrolízis kiválasztás epével II. fázis poláros bioinaktiváció konjugáció hidrofil extracelluláris mobilizáció keringés vérplazmával kiválasztás vizelettel 33

34 A biotranszformáció I. fázisának lehetséges reakciói reakció típusa szubsztrát termék(ek) A. Oxidáció I. Kevert funkciójú oxidázok által katalizált reakciók aromás hidroxiláció alifás hidroxiláció epoxidáció N-hidroxiláció O-dealkiláció N-dealkiláció S-dealkiláció ROH + CH 2 O R-NH 2 + CH 2 O R-SH + CH 2 O O deamináció R + NH 3 S-oxidáció R R OH R CH 3 R CH 2 OH R CH CH R 1 HC N H 2 R R R R O CH 3 NH CH 3 S CH 3 R R 1 CH deklorináció CCl 4 [CCl 3. ] CHCl O O O O 3 R 1 CH 3 NH 2 S R 1 S P O R 3 R 2 HOHN O R C CH 3 R 1 O R S R 1 O P O R 3 R 2 oxidatív deszulfuráció 34

35 A biotranszformáció I. fázisának lehetséges reakciói A. Oxidáció reakció típusa szubsztrát termék(ek) amino oxidáció R CHO + NH 3 dehidrogenáció B. Redukció R CH 2 NH 2 H 3 C CH 2 OH CH 3 CHO + CH 3 COOH azoredukció R N = N R 1 R NH 2 + R 1 NH 2 nitroredukció R NO 2 R NH 2 karbonil redukció R C R 1 R CH R 1 C. Hidrolízis O OH észterek + R C O R C OH R 1 OH O R 1 O amidok R CONH 2 R COOH + NH 3 35

36 Reaktív köztes termékek keletkezése xenobiotikumokból kevert funkciójú oxigenáz enzimek segítségével Vegyület neve képlete feltételezett köztes termék toxicitás típusa bróm-benzol Br Br májsejtek nekrózisa H H H O H O vinil-klorid májdaganat anilin N H 2 H Cl HO H NH Cl methemoglobinémia dimetilnitrózamin H 3 C C H 3 N N O H 3 C + karcinogenezis szén-tetraklorid CCl 4. CCl 3 májsejtek nekrózisa kloroform CHCl 3 vesesejtek nekrózisa 36

37 Néhány citokróm P-450 enzim jellemzője CYP 1 A-1 (bél) Indukálhatók: PAH, dohányfüst, de novo fehérjeszintézis CYP 1 A-2 (máj) Gy.j.: nem genotox karcinogén (omeprazol ind., mégis forgalomban van) Szubszt.: teofillin, koffein, prekarcinogének aktiválása (karcinogének inaktiválása) Int. akció: flavonoidok gátolják működésüket CYP 2 A-6 Kis mennyiségben van, nem jelentős Szubsztrátja: kumarin, nikotin CYP B-6 Rágcsálókban van nagyobb jelentősége Szubsztrátja: ciklofoszfamid prodrug-aktív daganatellenes szer CYP 2 C-9 Gyengén indukálható (fenobarbitál, rifampicin) Szubsztrátja: tolbutamid, warfarin CYP 2 C-19 Polimorf enzim Szubsztrátja: mefenitoin 37

38 További citokróm P-450 enzimek jellemzői CYP 2 D-6 Polimorf (debrizokvint a kaukázusi populáció 8%-a gyengén metabolizálja nincs elegendő aktív enzim) Nem indukálható Szubsztrátja: bétablokkolók (propranolol) Gy.j.: van-e más metabolikus út CYP 2 E-1 Indukálható: alk, aceton: fehérjét st., izoniazid mrns stab. Szubsztrátja: kis molekulák, oldószerek CYP 3 A Legtöbb gyógyszer átalakítása, legnagyobb mennyiségben jelen levő citokróm P-450 Indukálható: fenobarbitál, dexametazon, rifampicin Bélfalban is nagyon aktív CYP 4 A Rágcsálókban indukálható peroxiszóma proliferátokkal (klofibrát), embernél: a fibrátok receptora nem fejlődik ki olyan mértékben, nincs jelentősége 38

39 A biotranszformáció II fázisának reakciói I. Konjugációs reakciók Glükuronsavas konjugáció Szulfát konjugáció Glicin konjugáció Exogén szubsztrát funkciós csoportja -OH, -COOH, -NH 2, -NH, -SH, -CH aromás-oh/nh 2 -COOH aromás-nh 2, -COOH Kofaktor Enzim A reakció helye UDPGA Glükuronil transzferáz (GT) PAPS Szulfotranszferáz Citoszol KoenzimA Glicin Acetilálás aromás/alifás-nh 2, Acetil koenzima N-, O-acetil hidrazinok, -SO 2 NH 2 transzferáz Metilálás Glutation konjugáció aromás-oh, NH 2, NH -SH epoxid, szerves haloid Aminosavaciltranszferáz Adenozil-Smetionin Redukált glutation Metiltranszferáz Glutation transzferáz II. Nem konjugációs reakciók enzimjei: epoxid hidrolázok, glioxalázok, karboxilészterázok Sima endoplazmás retikulum Mitokondrium Citoszol (van mikroszómális is) Citoszol (van mikroszómális is) Citoszol (van mikroszómális is) 39

40 Enzimindukció (1) Fenobarbitál (PB) típus (2) Policiklusos (PC) aromás benzpirén (3) Etanol típus (4) Glükokortikoid típus (5) Autoindukálók karbamazepin, ciklofoszfamid (limitált kapacitás) Enziminhibíció MAO- bénítók, allopurinol, cimetidin, karbidopa... Gátolják a májenzimeket. A legtöbb inhibítor nem specifikus. 40

41 41

42 Sztereoszelektív gyógyszermetabolizmus A sztereoizomerek különbözhetnek abszorpcióban, eloszlásban és metabolizmusban. R - warfarin S - warfarin - gyorsabb elimináció - 5 x hatásosabb l - hexobarbital - gyorsabb elimináció d- hexobarbital R- ibuprofen S- ibuprofen x hatásosabb 42

43 43

44 Morfin-Heroin 44

45 Alkohol

46 ALDH2 504Lys gyakoriság

47 Pécsi Tudományegyetem Gyógyszertechnológiai és Biofarmáciai Intézet

48 Exkréció Definíció: Az az élettani folyamat, mely során az élő szervezet a feleslegessé vált anyagoktól megszabadul (gyógyszer/metabolit kiürülése)

49 Exkréció Az exkréció főbb jellegzetességei A kiürülési folyamatban a gyógyszereknek ugyanúgy biológiai membránokon kell áthaladniuk, mint az abszorpciónál, ezért az eliminációt is ugyanazok a fizikaikémiai tulajdonságok befolyásolják. Az exkréció során a vegyületek polárossá válásával, a töltéssel rendelkező savanyú vagy bázikus vegyületek transzportjában az aktív transzport sokkal jelentősebb szerepet játszik az eliminációban, mint az abszorpció esetén. A gyógyszerek kiürülésében a vese játssza a legfontosabb szerepet, de fontos az epe, a bélcsatorna és a tüdő is. Kisebb a nyál, az izzadságmirigyek és a tejmirigyek jelentősége.

50 A vese A vese mikroszkópos szerkezetére ér- és csatornarendszerek sajátságos összefonódása jellemző. Ez a rendszer közösen hozza létre a vese funkcionális alapegységét, a nephronokat. 50

51 A nephron A vese csatornarendszere a glomerulussal kezdődik. A kapilláris gomolyagot kettős falú tok (Bowmantok) veszi körül. A Bowman-tok két lemeze közötti üreg a belőle kiinduló csatornácska lumenében folytatódik. A glomerulus és az azt követő Bowman-tok együtt a Malpighi-testet alkotják. 51

52 Malpighi test 52

53 Exkréció a vesén át Exkréció A folyamatot elsősorban három (+1) tényező határozza meg: glomerulusfiltráció, aktív tubuláris szekréció, passzív rediffúzió, ritkán az aktív reabszorpció.

54 Exkréció a vesén át A glomeruláris filter fiziológiás körülmények között dalton molekulatömeg között csak korlátozottan engedi át a molekulákat dalton feletti molekulák számára a filter átjárhatatlan. A legkisebb fehérje molekulatömege dalton. Glomelurális filtrációval azok a gyógyszerek választódnak ki, amelyek fehérjéhez nem kötött formában, szabadon vannak jelen a plazmában. 54

55 Exkréció a vesén át A számított 8 Hgmm effektív filtrációs nyomás gyakorlatilag nullára csökken, ha a szisztolés vérnyomás 70 Hgmm alá esik. Ebben az esetben anuria következik be. 55

56 Clearance Definíció: clearance az a plazmamennyiség, amely a hatóanyagtól 1 perc alatt megtisztul. 56

57 Exkréció Exkréció a vesén át A vizelet ph-ja a tubulusokban (ph 4,5-8 között) erősen befolyásolja a gyógyszerek reabszorpcióját. Savanyú ph gátolja, lúgos fokozza a bázikus vegyületek visszaszívódását, megváltoztatva ezzel a vizeletürítésüket. A gyakorlatban ki is használják ezt a mechanizmust, amikor a túladagolt bázikus vegyület ürítését NH 4 Cl adagolásával gyorsítják (forszírozott diurézis). A savanyú karakterű vegyületek esetében az ürítés fokozására NaHCO 3 -at adnak. Számos gyógyszer, különösen az erős organikus bázisok (tolazolin, hexamethonium) és savak (penicillin, szalicilát), melyek ionizálódnak a vér 7,4-es ph-ján és emiatt nem diffúzibilisek, aktív szekrécióval választódnak ki a proximális tubulusok lumenébe. Ez történik a vízoldékony konjugátumokkal is (glükuronidok, szulfátok stb.). A lipoidoldékony, nem ionizált gyógyszerek passzív módón reabszorbeálódnak a tubulusból.

58 A vizeletet savanyító gyógyszervegyületek: Ammónium-klorid Szalicilátok Aszkorbinsav Ciklamát 58

59 A vizeletet alkalizáló gyógyszervegyületek: Nátrium-hidrogénkarbonát Antacidumok Acetazolamid Na-glutamát Tiazid típusú vizelethajtók 59

60 Exkréció Exkréció epével Naponta kb. 1 l epe ürül a duodenumba. Az epe a duodenumba történő ürülése után végighalad a béltraktuson, ahonnan a szervezet számára fontos anyagok: az epesavak, vitaminok visszaszívódhatnak a bélből az enterohepatikus recirkuláció révén. Olyan gyógyszerek, amelyek fokozzák az epeürülést (spiranolakton, fenobarbitál), fokozzák a gyógyszerek kiürülését.

61 Enterohepatikus körforgás 61

62 62

63 Epével választódnak ki Epesavak Penicillin Prokainamid-etobromid Szteroid hormonok részben Tetraciklinek Sztreptomicin Eritromicin Furoszemid Kinidin Doxorubicin 63

64 Exkréció epével Nagymértékben ürülnek az epével azok az anyagok, amelyek OH és/vagy =O csoporttal rendelkező heterociklusok, továbbá olyan molekulák, amelyek cukor komponenst tartalmaznak (pl.: glükuronidok), ill. olyan vegyületek, amelyek molekulatömege bizonyos küszöbérték felett van. 64

65 Exkréció Exkréció a tüdőn át A gázok és más illékony anyagok, valamint az alkohol kiválasztódhatnak a tüdőn keresztül. A tüdőben semmilyen speciális transzport nem épült ki ezen anyagok kiválasztására, mindössze a tüdő alveoláris levegőjében levő parciális nyomás határozza meg, hogy egy anyag a levegőből a vérbe, vagy a vérből a levegőbe kerül. A mechanizmus a passzív diffúzió szabályai szerint folyik. Ha egy gáz rosszul oldódik a vérben, mint pl. a nitrogénoxidul, úgy a tüdőn keresztül átfolyó vér teljesen megtisztul tőle. Ilyenkor a keringési térfogat növelése fokozni tudja a kiürülést.

66 Exkréció a tüdőn át Elsősorban a gőz- és gázalakú általános érzéstelenítők távoznak ilyen módon. Irányadó tényezők: Vér-alveoláris levegő közötti megoszlási hányados A hatóanyag megoszlási térfogata Légzési perctérfogat A tüdőkeringés intenzitása A kiválasztás növelhető a keringés és a légzés fokozásával. 66

67

68 Exkréció testnedvekkel Exkréció A gyógyszerek vagy metabolitjaik kiválasztódnak az izzadság- és a nyálmirigyek exkrétumai útján. A kiválasztódás passzív diffúzióval történik. A nyálmirigyek által kiválasztott gyógyszer nem feltétlenül ürül ki, mivel a nyálat a beteg újra lenyeli.

69 Exkréció a nyálba Higany (következménye a stomatitis mercurialis) Szacharin (duodenum szondán át adott és felszívódott szacharin édes-keserű érzetet kelt a szájban a kiválasztása során. Ez a jelenség a felszívódás sebességének mérésére is alkalmazható.) Lítium Számos gyógyszer koncentrációja a nyálban azonos a plazmában mért koncentrációval, ez lehetővé teszi a hatóanyag plazmaszintjének megfigyelését vérvétel nélkül. 69

70 Exkréció a bőrön keresztül A verejtékkel konyhasó, karbamid, húgysav választódik ki olyan koncentrációban, mint amilyen a vérben található. Verejtékkel kiválasztódó egyéb anyagok: Bróm Illóolajok (hagyma, fokhagyma) 70

71 Exkréció az anyatejjel Az anyatejbe való kiválasztás passzív diffúzióval, elsősorban a ph függvényében történik. Mivel a tej savanyúbb, mint a plazma, a gyenge bázisok koncentrációja némileg magasabb a tejben, mint a plazmában, a gyengén savas anyagoké viszont alacsonyabb. 71

72 Exkréció az anyatejjel Az anyatejjel kiválasztódó anyagok a tejjel bejutnak a csecsemő tápcsatornájába, onnan felszívódnak, és a koncentrációjukkal arányos biológiai hatást hoznak létre. 72

73 Anyatej Allergének Ampicillin Antikoagulánsok Antihisztaminok Aszpirin Atropin Bromidok Ciprofloxacin Digoxin 73

74 Anyatej Ergot alkaloidok Etanol Tetraciklinek Eritromicin Ginseng Hidroklorotiazid Imipramin Kanamicin 74

75 Anyatej Nitrofurantoin Fenobarbitál Fenilbutazon Kinin Ösztrogének (nagy dózisban) Rifampicin Szkopolamin Szulfonamidok Teofillin 75

76 Anyatej - a tejelválasztást csökkentik Diuretikumok 76

77 Köszönöm a figyelmet! 77