I. FARMAKOKINETIKA. - (környezeti) mérgező anyagok (toxikológia)

Átírás

1 I. FARMAKOKIETIKA A testidegen anyagok (xenobiotikumok): - gyógyszerek (farmakológia) - (környezeti) mérgező anyagok (toxikológia) Történetileg előbb volt a farmakokinetika (= a gyógyszerek felszívódása, eloszlása és kiválasztása a szervezetben), a farmakológia (gyógyszertan) résztudománya. Csak az a molekula hat, ami kötődik ( Corpora non agunt nisi fixata ) Receptorok: specifikus kötőhelyek (szervek, szövetek, sejtek) F + R hatás (farmakon, (receptor) gyógyszer) reverzibilis, egyensúlyi folyamat: Felírható az egyensúlyi állandó: F + R FR K d =[F][R]/[FR] [F]: a gyógyszer koncentrációja a receptor közvetlen környezetében (biofázis) [R]: a szabad receptorok koncentrációját nem ismerjük, csak számolhatjuk Az egyensúlyi állandóval jellemezhetjük a molekula affinitását a receptorhoz: Az egyensúlyi állandó felírható K D = [ Fszabad ][ Rszabad ] [ FR ] kötött = pk D = - log K D [ Fszabad ]*([ Rösszes ] [ Fkötött ]) [ FR ] alakban is. Kihasználva, hogy [FR kötött ] = [F kötött ] (sztöchiometrikusan egy molekula egy receptorral kapcsolódik) kötött [F kötött ]* K D = [R összes ]* [F szabad ] [F kötött ]*[F szabad ] [F kötött ]* (K D + [F szabad ]) = [R összes ]* [F szabad ] Átrendezve a kötött molekulák mennyisége a szabad koncentráció függvényében (egyensúlyi görbe egyenlete): [ F ] kötött = [ Rösszes ]*[ Fszabad ] K + [ F ] D szabad

2 Illetve a receptorok telítésének mértékét/arányát kifejezve: [ Fkötött ] [ R ] összes = K [ Fszabad ] + [ F ] D szabad Mindkét függvény hiperbolikus, telítési jellegű, analóg az enzimkinetikában bevezetett Michaelis-Menten összefüggéssel. A telítés jól értelmezhető, mert ha a receptorok száma véges és állandó, akkor a partner molekula elegendően nagy koncentrációjánál minden receptor foglalt lesz és további kötődés/hatás már nem várható. A receptorok és partnereik kötődésük és hatásuk szerint többféle típusba sorolhatók: 1. egy molekula - egy receptor, hatás van: agonista 2. több molekula - egy receptor, amelyiknek nincs hatása: antagonista (csökkenti az agonista hatását) 3. egy molekula - több receptor, amelyiknél hatás nincs: csendes receptor (megköti a molekulák egy részét a koncentráció csökken a hatás csökken). em receptoriális gyógyszerhatások: Lipidoldékony vegyületek: anesztetikumok: etanol fenazon fenobarbitál érzéstelenítő gázok és gőzök: 2 O etiléter etilbromid kloroform A hatás mindig a biofázis koncentrációjától függ, a beadagolás viszont máshova történik. A kettő között van az élő szervezet. Ennek farmakokinetikai szempontból blokkséma-szerűen leegyszerűsített vázlata: Oktatási segédanyag 1.2

3 - biológiai barrierek: - gyomor-bél traktus (nyálkahártya) - tüdő - hajszálerek fala - vér-agy gát - méhlepény - vese Más megközelítés: Belépési pontok = FELSZÍVÓDÁS 1. Emésztőcsatorna (nyálkahártya borítja) - szájüreg: csak passzív diffúzió (itramin, itropenton) - gyomor: csak passzív diffúzió (etanol) savas p: gyenge savakat segíti (disszociációjukat visszaszorítja) gyenge bázisokat visszafogja - vékonybél: ez a fő felszívódási hely (tápanyagok) - diffúzió - aktív transzport - pinocitózis - vastagbél: víz és a + (aktív transzport) spontán diffúzió - végbél: csak diffúzió Oktatási segédanyag 1.3

4 Vérkeringés: A bélcsatorna felületéről a vena portae (kapuér) gyűjti össze a vért, amelyet a májba szállít azaz mielőtt a szervezet egészébe kerülne, át kell haladnia a máj szűrőjén. Ez alól csak a végbél kivétel, ahonnan a májat kikerülve szívódik fel. 2. Tüdő nagyon jó vérellátás (69:1) vérkörök Szilárd anyagok (por, füst): csak az hat, ami oldódik, (nikotin, atropin, ópium, TC) folyadékok: aerosol: igen gyorsan felszívódik (Salbutamol) a víz kerül a tüdőbe, az rögtön felszívódik, majd a vérbe kerülve felborítja az ozmotikus egyensúlyt, ez hemolízist okoz. A vér felhígul, az ozmózisnyomás szétpukkasztja a vörös vérsejteket. gázok, gőzök: az egyensúly nagyon gyorsan beáll (altatás, érzéstelenítés) 3. Bőrön át: Zsíros, olajos anyagok, liposzómák. SZÁDÉKOS BEVITEL = a gyógyszerek alkalmazási módjai: I. elyi II. Általános 1. orális (száj, gyomor, bél) 2. rektális 3. parenterális -inhalálás -perkután -intrakután -szubkután -intraneurális -intramuszkuláris -intraperitonális -intrapleurális -intraciszternális -intravazális 4. ajszálerek fala: féligáteresztő hártya, csak a fehérjéket és a vérsejteket tartja vissza. Oktatási segédanyag 1.4

5 5.Vér-agy gát: az erek falán van egy sejtréteg (glia), amely lezárja az ionos spontán diffúziót, és speciális aktív transzportjai vannak. 6. Méhlepény: sokcsatornás, aktív tápanyagtranszport immunglobulinok és vérsejtek is transzportálódnak. 7. Vese: kiválasztó és anyagcsereszerv (enzim aktivitások) - filtráció (ultraszűrés, ~180 l/nap) - exkréció (kiválasztás) - adszorpció (visszaléptetés) KÖTŐDÉS PLAZMAFEÉRJÉKEZ Frakciók: albumin(ok) ; α 1, α 2 globulinok Kötődés: reverzibilis, egyensúlyi folyamat csak a szabad molekula számít! Következmények: -eloszlás módosul -kompetíció (leszorítás) -lassul a diffúzió (kisebb c) -elnyújtott hatás -akkumulációs veszély ELOSZLÁS A SZERVEZETBE Avagy megoszlás a vízterek között: - szárazanyag: 30 % - sejteken belüli: 35 % - hozzáférhetetlen víz 7 % - intersticium: 18 % - transzcelluláris: 3 % - vér 7 % Az egyes vízterek aránya a szervezetben KIÜRÜLÉS -vesén át -epével -egyéb váladékok -tüdőn át Oktatási segédanyag 1.5

6 METABOLIZMUS -szöveti enzimek -máj: közvetlenül a felszívódás után; kémiai átalakító és szűrő, rengeteg enzimaktivitása van -szénhidrát anyagcsere (glikogén) -zsíranyagcsere (kiválasztás: epe) -fehérjeanyagcsere -méregtelenítés - konjugáció (glükuronsavval, glicinnel) - oxidáció (pl. etanol) - redukció SZÖVETI RAKTÁR: Zsírszövetben apoláros anyagok (pl. DDT) Máj és izom (glikogén) Csontszövet (kalcium) II. ATIBIOTIKUMOK Antibiózis: egyik élőlény tevékenysége károsítja a másikat (+,- ; 0,-) Ellentéte a szimbiózis: élőlények együttműködése, mindkettőnek előnyös (+,+). Viullemin definiálta (1889) Antibiotikumok: a mikroorganizmusok életfolyamatait gátló vegyületek, amelyeket a hatásos koncentrációban a gazdaszervezet károsodás nélkül elvisel. antibiotikum: ha mikroorganizmus termeli kemoterápiás szer: ha szintetikus A kemoterápia volt előbb. Ehrlich kidolgozta a szemléletet, a módszereket-azóta is, az antibiotikumoknál is ezt használják. Az első szer a Salvarsan volt. A szerves arzénvegyületet Ehrlich és ata fejlesztette ki ben szifilisz kórokozója ellen (Treponema pallidum). A molekula nagyon célzott, más ellen hatástalan. Valamint csak a szervezetben (in vivo) hat, mert a hatásos forma kialakulásához a molekula enzimes átalakítására van szükség O As As O enzimes ox. 2 O As O A gyógyszert biokémiai háttér nélkül találták meg, még nem is nagyon tudták, hogy léteznek enzimek. A hatásmechanizmust csak később fedezték fel. Támadáspont: piruvát-dekarboxiláz enzim. Oktatási segédanyag 1.6

7 C 3 C COO O CO 2 CoA S C C 3 O Részletezve: ez egy körfolyamat, amely a liponsav átalakulásain keresztül működik. A Salvarsan reagál a liponsavval, ezáltal elvonja. 2 O AsO + COO COO S S Liponsav S As S S S C C 2 COO S S COO O 2 O TPP-acetál TPP OOC CO C 2 CO 2 A kemoterápia legnagyobb eredménye: SZULFOAMIDOK 1936-ban Domagk fedezte fel őket. Felfedezéskor a hatás biokémiai hátterét még itt sem ismerték. PABA analógok, vagy azzá alakulnak. Támadáspontjuk a fólsav bioszintézise. A baktériumok a B vitamin hiány miatt pusztulnak el. Az első szulfonamid a Protonsil volt: Oktatási segédanyag 1.7

8 2 in vivo 2 2 SO2-2 SO2-2 aktív forma A korszerűbb, kétkomponensű szulfonamidok két helyen (az ábrán 1-essel és 2-essel jelölt helyen) is beleszólnak a fólsav bioszintézisébe..a 2. reakciót a trimetoprim gátolja O O C 2 O 2 CO 2 ATP O C 2 -P-P 2 2 PABA + Glu 1 CO 2 - -SO 2 -R 1 R 2 Glu O C 2 2 CO Glu C 2 red. 2 SO 2 R 1 R 2 2 CO Glu Oktatási segédanyag 1.8

9 atástani csoportosítás 1. Rövid hatású szulfonamidok Viszonylag jól felszívódnak, de gyorsan ki is ürülnek. Pl.: Superseptyl t 1/2 ~8h 2. Tartós hatású szulfonamidok Pl.: Quinoseptyl t 1/2 = 24-48h 3. ehezen felszívódó szulfonamidok A bélcsatornából nagyon kevés szívódik fel, ezért elsősorban bélfertőzések esetén alkalmazzák ezeket a szulfonamidokat. Pl.: Sulfaguanidin, Enteroseptol 4. Kettős támadáspontú (két komponensű) Pl.: Sumetrolim = Trimethoprim + Sulfamethoxazol Potesept = Trimethoprim + Superseptyl atásspektrum: Elsősorban Gram -, kevésbé Gram + mikroorganizmusok ellen. Rezisztencia: Ritkán, fólsav túltermelésű mutánsok esetén. Kinetika: Felszívódás: változó, ld. a típusokat Kötődés: nagyon változó, szerkezettől függ, 4-90% Metabolizálás: acilezés 5-20% (inaktív) glükuronát (inaktív) Kiürülés: vizelettel (ami felszívódik) Adagolás: per os, max. 4-6g/nap ISOIAZID, I = izo-nikotinsav-hidrazid, Isonicid: CO 2 atás: piridoxamin analóg Spektrum: csak M. tuberculosis-ra (TBC ellen) Rezisztencia: gyorsan kialakul (2-3 hét) Kinetika Felszívódás: bélből 1-2 óra Kötődés: 20-30% Metabolizmus: gyors, t 1/2 ~3 óra, több úton. Kiürülés: vesén át, aktív és származékok A vérképet rendszeresen ellenőrizni kell, mert néha károsítja. Oktatási segédanyag 1.9