FARMAKOKINETIKA. mit tesz a szervezet a gyógyszerrel a gyógyszer sorsa a szervezetben

Átírás

1 FARMAKOKINETIKA mit tesz a szervezet a gyógyszerrel a gyógyszer sorsa a szervezetben

2 A farmakokinetika fázisai - ADME ABSZORPCIÓ: a gyógyszer felszívódása az alkalmazás helyéről a keringésbe DISZTRIBÚCIÓ: a gyógyszer eloszlása a szervezet folyadéktereiben METABOLIZMUS (vagy BIOTRANSZ- FORMÁCIÓ) a gyógyszer kémiai átalakulása metabolitokká a szervezet enzimjei által EXKRÉCIÓ: a gyógyszer kiürülése a szervezetből M+E = ELIMINÁCIÓ

3 ALKALMAZÁS FELSZÍVÓDÁS ÉS ELOSZLÁS ELIMINÁCIÓ epe Máj Vese Vizelet ORÁLIS vagy REKTÁLIS TRANSZDERMÁLIS Bél Bőr Széklet INTRAVÉNÁS PLAZMA Mirigyek Verejték Anyatej INTRAMUSZKULÁRIS Izom INTRATHECALIS Liquor Placenta Fetus INHALÁCIÓ Tüdő Kilégzett levegő

4 Transzport mechanizmusok 1. DIFFÚZIÓ a membránon keresztül - a diffúzió SEBESSÉGE függ: a felület nagysága koncentráció grádiens (=hajtóerő) a gyógyszer mérete és lipidoldékonysága LIPIDOLDÉKONYSÁG FÜGG: - nem-ionizálható vegyületek esetén: hidroxil, alkil és halogén szubsztituensek száma - ionizálható vegyületek (=savak vagy bázisok): a fentiek + az IONIZÁCIÓ mértéke

5 Transzport mechanizmusok NEM-IONOS DIFFÚZIÓ SAVAK BÁZISOK diffuzibilis - COOH - NH 2 nem-diffuzibilis - COO - - NH + 3 függ: testfolyadék ph-ja a gyógyszer pk a értéke HENDERSON-HASSELBACH EGYENLET SAVAK BÁZISOK pk a nem ionizált ph log ionizált ph pk a nem ionizált log ionizált

6 Transzport mechanizmusok IONIZÁCIÓ mértéke ha pk a =ph akkor log NI/I = =1 nem-ionizált=ionizált vagyis: ha a testfolyadék ph-ja = gyógyszer pk a -ja, a gyógyszermolekulák fele nem-ionizált, másik fele ionizált SAVAK BÁZISOK ha ph < pk a NI > I I > NI ha ph > pk a I > NI NI > I

7 Transzport mechanizmusok 2. KARRIER-MEDIÁLT TRANSZPORT - limitált kapacitás telíthető (T m transzport maximum) - szubsztrát-szelektív DE egy karrier több szubsztrátja között kompetíció alakulhat ki - osztályozás hajtóerő szerint: konc. grádiens FACILITÁLT DIFFÚZIÓ ATP AKTÍV TRANSZPORT akár grádienssel szemben is képes transzportálni!

8 Transzport mechanizmusok AKTÍV TRANSZPORT típusai PRIMER: a transzporter közvetlenül használja fel az ATP-t pl. a gyógyszert a sejt belsejéből KIFELÉ transzportálja (export) multi-drug rezisztencia transzporterek MDR1=P glikoprotein (Pgp) bélhámsejtek, vér-agy gát szubsztrátjai nem vagy kevésbé szívódnak fel a bélből vagy jutnak át a vér-agy gáton loperamid, 2. generációs antihisztaminok epeutak, vesetubulusok a gyógyszerek exkréciójában vesznek részt ATP ADP

9 Transzport mechanizmusok AKTÍV TRANSZPORT típusai SZEKUNDER: ATP-dependens ion vagy potenciál grádiens hajtja pl. az ATP-t a Na + /K + ATP-áz használja, a transzporter a Na + grádiens vagy a potenciálkülönbség erejével juttatja be a gyógyszert (import) Na + függő aminosav transzporter L-DOPA felszívódását, vér-agy gáton való átjutását segíti elő 2 K + 1 OCT: organic cation transporter pozitív töltésű gyógyszerek importja - a membránpotenciál hajtja! - részt vesz gyógyszerek felszívódásában és exkréciójában is Na Na + ATP ADP

10 Transzport mechanizmusok AKTÍV TRANSZPORT típusai TERCIER: ATP-dependens ion és oldott anyag grádiens hajtja pl. OAT: organic anion transporter α-ketoglutarát (αkg - ) és negatív töltésű gyógyszer cseretranszportere (exchanger) - az αkg - importot a Na + grádiens hajtja (Na + /αkg - szimport) felvétel a vesetubulusoksejtekbe a gyógyszerek exkréciójában vesz részt pl. penicillinek, számos diuretikum 2 K + 1 Na + αkg Na + ATP ADP αkg -

11 Transzport mechanizmusok AKTÍV TRANSZPORT típusai TERCIER: ATP-dependens ion és oldott anyag grádiens hajtja pl. OATP: organic anion transporter polypeptide gyógyszer és glutathion (GSH) cseretranszportere Na + grádiens juttatja be a ciszteint, ami a GSH szintézishez szükséges bélhámsejtek felszívódás máj gyógyszerek felvétele a májsejtekbe vesetubulusok exkréció 2 K + 1 Na + Cys Na + ATP ADP Cys GSH

12 Transzport mechanizmusok AKTÍV TRANSZPORT típusai TERCIER: ATP-dependens ion és oldott anyag grádiens hajtja Na + és H + függő transzporterek - Na + /H + exchanger hoz létre befelé irányuló ph grádienst - a transzportert a ph grádiens hajtja vannak H + /gyógyszer szimporterek és exchangerek is import: PEPT: peptid transzporter pl. ACE gátlók felszívódása export: MATE: multidrug and toxin extrusion protein - számos gyógyszer exkréciója 2 K + 1 H + Na Na + ATP ADP H +

13 Transzport mechanizmusok 3. VEZIKULÁRIS TRANSZPORT (RECEPTOR- MEDIÁLT ENDOCYTOSIS) elsősorban endogén proteinek (pl. LDL), gyógyszerekre kevésbé jellemző gyógyszer példa: B 12 vitamin-intrinsic faktor komplex folsav

14 I. ABSZORPCIÓ A felszívódás sebességét meghatározó tényezők: GYÓGYSZER fiziko-kémiai tulajdonságok (méret, lipofilitás, ionizáció, pk a ) dózis/koncentráció formuláció (gyógyszerforma, segédanyagok stb.) ALKALMAZÁS HELYE lokális ph felület mérete vérellátás barrierek (pl. nyák, szaruréteg) GI: tranzitidő, motilitás, étel (minőség, mennyiség)

15 Alkalmazási módok I. ABSZORPCIÓ ORÁLIS (PER OS) INJEKCIÓ (i.v.: intravénás, i.m.: intramuszkuláris, s.c.: szubkután stb.) INHALÁCIÓS TRANSZMUCOSÁLIS (szublingualis, nazális, rektális etc.) TRANSDERMÁLIS TOPIKÁLIS (v. lokális) alkalmazás (bőrre, szembe, nazálisan stb.): ha lokális hatás a cél a szisztémás felszívódás nem kívánatos!

16 I. ABSZORPCIÓ a GI traktusból Gyomor ph=2 gyógyszerek ionizációja szalicilsav amphetamin (pk a =3.5) (pk a =9.5) NI/I a savak elvben fel tudnak szívódni, de a valóságban a gyomorból nagyon lassú a felszívódás, mert kicsi a felület és jelentős a barrier - ph csapda : bázisok esetén, ha a plazmából visszadiffundál a nem-ionizált forma a gyomorba, újra ionizálódik és nem tud visszajutni

17 I. ABSZORPCIÓ a GI traktusból Gyomor (folyt.) gyomorürülés sebessége: a felszívódás megindulásában meghatározó időfaktor a vékonybélből már nagyon gyorsan felszívódnak a gyógyszerek lassult a gyomorürülés: - időskorban - étkezés után (zsíros, nehéz ételeknél még inkább) ha gyors felszívódást szeretnénk, akkor éhgyomorra kell beadni a gyógyszert, KIVÉVE ha irritáns! - GI motilitást csökkentő gyógyszerek pl. atropin - betegségek pl. pylorus spasmus, diabetes, migrénes roham

18 I. ABSZORPCIÓ a GI traktusból Vékonybél ph=6 szalicilsav amphetamin (pk a =3.5) (pk a =9.5) NI/I mind a savak, mind a bázisok nagyrészt ionizáltak, DE mivel a vékonybélnek hatalmas a felülete és jó a vérellátása GYORS ABSZORPCIÓ: a nem-ionizált frakció felszívódik az NI/I egyensúly helyreáll a következő nem-ionizált frakció is felszívódhat

19 I. ABSZORPCIÓ a GI traktusból Az orálisan beadott gyógyszermennyiség nem feltétlenül jut be teljes mértékben a szisztémás keringésbe! BIO(LÓGIAI)HASZNOSULÁS, BIOAVAILABILITY (F): a beadott dózisnak a szisztémás keringést elérő hányada i.v. adás esetén F=1 (vagy F%=100%) BIOEGYENÉRTÉKŰSÉG, BIOEKVIVALENCIA amennyiben ugyanazt a hatóanyagot, ugyanakkora dózisban tartalmazó gyógyszerek bioavailability-je megegyezik, akkor hatásukat azonosnak tekinthetjük

20 Plazma konc. (mg / l) iv. adás bioavailability AUC AUC p.o. i.v. per os adás 1 AUC: görbe alatti terület Id ő(óra)

21 I. ABSZORPCIÓ a GI traktusból Részleges bioavailability lehetséges okai: - rossz gyógyszerformuláció: pl. a hatóanyag nem teljesen szabadul fel a tablettából - a hatóanyag rossz oldékonysága (csak oldott anyagok tudnak felszívódni) - a hatóanyagot az emésztőenzimek lebontják - alacsony diffuzibilitás (erős sav, erős bázis, állandó töltéssel rendelkező molekula pl. kvaterner ammóniumvegyület) - PRESZISZTÉMÁS ELIMINÁCIÓ (= FIRST PASS ELIMINÁCIÓ)

22 I. ABSZORPCIÓ a GI traktusból PRESZISZTÉMÁS ELIMINÁCIÓ (= FIRST PASS ELIMINÁCIÓ) 1. a hatóanyagot a bélhámsejteken levő transzporterek visszapumpálják a lumenbe 2. a hatóanyagot a bélmucosa vagy a máj enzimjei felszívódás után metabolizálják

23 I. ABSZORPCIÓ a GI traktusból BIOAVAILABILITY Példák orálisan gyengén biohasznosuló gyógyszerekre: propranolol 30% metoprolol 12% morfin 30% fentanyl 30% verapamil 20% isosorbid-dinitrát 20% nitroglycerin < 1% lidocain 30% Per os adás esetén, ennek megfelelően kell növelni a dózist pl. ha F%=30% i.v. 10 mg p.o. 30 mg DE: ha toxikus metabolitok keletkezhetnek a first-pass elimináció során, akkor NEM szabad orálisan adni pl. lidocain!

24 I. ABSZORPCIÓ mucosáról - a szájnyálkahártya és a orrnyálkahártya felülete ugyan kicsi, de nagyon jó a vérellátásuk - lipofil hatóanyagok és a gyenge bázisok jól felszívódnak - a GI traktust és a májat is elkerüli a hatóanyag adhatók olyan gyógyszerek, amelyek érzékenyek az emésztőenzimekre (pl. peptidek) vagy magas a first-pass eliminációjuk rektális alkalmazás: - a rektum nyh.-ból a vér 50%-a kerüli el a májat - a felszívódás gyakran inkomplett, pontos dozírozás nehéz - hasznos lehet: eszméletlen beteg, erős hányás, hányinger vagy kisgyermekek esetén

25 I. ABSZORPCIÓ mucosáról Példák sublingualis tabletta/spray buccalis tabletta/film orrspray nitroglycerin fentanyl, buprenorphine butorphanol sumatriptan, zolmitriptan calcitonin oxytocin rektális kúp lázcsillapító kisgyermekeknek ergotamin promethazine, dimenhydrinate diazepam

26 I. ABSZORPCIÓ a bőrről - lipofil hatóanyagok jól felszívódnak - first-pass elimináció szintén kikerülhető - a fő barrier a szaruréteg a vastagsága testtájanként nagyon változó! további tényezők: - a kezelt felület nagysága / tapasz mérete - bőr keringése: melegben, dörzsölésre fokozódik transzdermális tapaszok pl. nitroglycerin, scopolamin, nikotin, fentanyl, ösztradiol

27 I. ABSZORPCIÓ a tüdőből a tüdő felülete hatalmas és nagyon nagy a véráramlása nagyon gyors felszívódás belélegezhető anyagok: - gázok (e.g. N 2 O) - illékony folyadékok gőzei (volatilis anesztetikumok pl. izoflurán) - porlasztott oldatok - finom szemcseméretű por - a szisztémás felszívódáshoz < 1 µm részecskeméret az ideális lejutnak az alveolusokig - a gázok és gőzök a tüdőn keresztül EXKRETÁLÓDNAK is

28 II. DISZTRIBÚCIÓ (ELOSZLÁS) A gyógyszerek a legritkább esetben oszlanak el EGYENLETESEN a vízterekben! Disztribúciót befolyásoló tényezők 1. Gyógyszer tulajdonságai : a nagy molekulák + a plazmafehérjéhez erősen kötődő molekulák a plazmában maradnak a hidrofil hatóanyagok az extracelluláris térben a lipofil hatóanyagok az össz-víztérben szöveti felhalmozódás nagyon lipofil hatóanyagok a zsírszövetben egyéb pl. digoxin: erősen kötődik a szöveti Na + /K + ATPáz-hoz

29 II. DISZTRIBÚCIÓ (ELOSZLÁS) Disztribúciót befolyásoló tényezők 2. Szöveti tényezők: vérátáramlás (l. később) kapillárisok átjárhatósága: könnyen átjárható: MÁJ sinusoidok fala fenesztrált, ezért nagy molekulák is átjuthatnak nehezen átjárható barrierek: VÉR-AGY GÁT PLACENTA: nem olyan erős barrier, mint korábban gondolták, csak lassítja a gyógyszerek bejutását

30 II. DISZTRIBÚCIÓ (ELOSZLÁS) MEGOSZLÁSI TÉRFOGAT (V d ) az a VIRTUÁLIS térfogat, amit a gyógyszer elfoglalna, ha a szervezetben mindenhol a plazmakoncentrációval azonos lenne koncentrációja V d dózis C 0 C 0 = kezdeti plazmakoncentráció V d < össz-víztér kevéssé jut be a szövetekbe/ sejtekbe pl. a molekula diffuzibilitása gyenge VAGY erősen kötődik plazmafehérjékhez V d > össz-víztér szövetekben felhalmozódik

31 II. DISZTRIBÚCIÓ (ELOSZLÁS) PLAZMAFEHÉRJE-KÖTŐDÉS albumin: savak α-1 savas glikoprotein: bázisok - az erős plazmafehérje-kötődés csökkenti a gyógyszer eloszlását, mert csak a szabad molekulák tudnak a szövetekbe diffundálni csak a SZABAD gyógyszerkoncentráció tud hatást kifejteni - a kötőhelyek telíthetők, ezért kompetíció alakulhat ki! gyógyszerinterakció veszélye! pl. kötődés 97% 94% szabad konc. 3% 6%!!! - alacsony plazma albumin esetén dózismódosítás lehet szükséges

32 II. DISZTRIBÚCIÓ (ELOSZLÁS) PLAZMAFEHÉRJE-KÖTŐDÉS Példák erősen kötődő gyógyszerekre: véralvadásgátlók: acenocumarol orális antidiabetikumok: glimepiride, glipizide COX-gátlók: indometacin, diclofenac, ibuprofen, naproxen diuretikumok: furosemid cardiovascularis: prasozin, losartan, amiodaron KIR: diazepam, midazolam phenytoin, chlorpromazin antibiotikumok: nalidixsav, ceftriaxon, oxacillin antifungális: ketoconazol, itraconazol

33 II. DISZTRIBÚCIÓ (ELOSZLÁS) ELSŐDLEGES ÉS MÁSODLAGOS ELOSZLÁS (RE- DISZTRIBÚCIÓ Elsődleges eloszlás: az eloszlás első fázisa, amelyet az egyes szövetek VÉRÁTÁRAMLÁSA befolyásol magas vérátáramlású szervek centrális kompartment : tüdő, szív, agy, vese, máj: gyorsan kialakul a csúcskoncentráció alacsony vérátáramlás perifériás kompartment : zsírszövet, bőr, vázizom (nyugalomban) Másodlagos disztribúció vagy re-disztribúció: a gyógyszerek SZÖVETI AFFINITÁSA befolyásolja pl. nagyon lipofil hatóanyag zsírszöveti akkumuláció

34 Thiopental eloszlása i.v. adás után Zsír 20 Agy Izom Plazma