Az újszülöttkori anyagcsere szűrővizsgálatok és a kezelés kontrollja. Túri Sándor, Karg Eszter, Baráth Ákos, Pap Ferenc, Maróti Zoltán

Átírás

1 Az újszülöttkori anyagcsere szűrővizsgálatok és a kezelés kontrollja Túri Sándor, Karg Eszter, Baráth Ákos, Pap Ferenc, Maróti Zoltán

2 WHO kritériumai populációs szintű szűrővizsgálatokra 1. A szűrni kívánt betegség fontos egészségi probléma? 2. A szűrni kívánt betegség kórlefolyása ismert? 3. Rendelkezésre áll hatékony szűrőmódszer? 4. A szűrőrendszer a lakosság, kiváltképpen a high risk csoportok számára elfogadható, elérhető? 5. Korai diagnózis és kezelés a prognózist javítja? 6. A további diagnózishoz és kezeléshez szükséges módszerek elérhetőek? 7. Rendelkezésre áll hatékony terápia? 8. Létezik egy általános protokoll a további kezelésre, obszervációra? 9. A szűrés költségei elfogadhatóak?

3 Szűrővizsgálatok Def.: Egy vizsgálati módszer szisztematikus alkalmazása olyan személyek között, akik az adott betegség tünetei alapján egyébként nem (vagy csak későn, a tünetek megjelenését és az esetleges irreverzibilis károsodások bekövetkezte után) kerülnének az egészségügyi ellátás látókörébe, és akik számára előnyös lehet a további kivizsgálás vagy terápia. Korai felismerés preventív terápia

4 A veleszületett anyagcsere betegségek közös jellemzői Klinikai és genetikai heterogenitás Döntően recesszív kórképek Pathomechanizmusukban a szubsztrát felhalmozódás játszik szerepet

5 .. Enzim működés zavar Szubsztrát Termék Transzport zavar Alternatív termék

6 Az újszülöttkori szűrés célja Tünetek megjelenése előtt kiszűrni a beteget (A szűrt betegségek, ha nem kezelik a korai életszakasztól, súlyos, irreverzibilis károsodásokhoz, akár halálhoz is vezethetnek. Kezelés esetén viszonylag normális életkörülményeket lehet elérni.) Morbiditás és mortalitás csökkentése A diagnosztikus útvesztők elkerülése Családtervezés Költséghatékonyság

7 Az újszülöttkori szűrés célja (költséghatékonyság) Az újszülöttkori szűrés megtakarítást eredményez az egészségügyi költségekben. Megelőzhető a mentális retardáció és akár a halál is. Megóvja a gyermeket az életen át tartó függéstől. Megóvja a családot attól a frusztráló és szívszorító dologtól, amit egy beteg gyermek ellátása jelent.

8 Az újszülöttkori szűrés evolúciója -Tradícionális modell 1 betegség 1 teszt 1 marker 1 határérték -MS/MS bevezetése: növekvő hatékonyság és komplexitás Sok betegség 1 teszt Sok marker Sok határérték

9 Újszülöttkori szűrés a kezdetek Fölling - Ferri-klorid teszt (aromás -OH csoport kimutatása vizeletből, PKU-s betegeknél) fenilpiruvát kimutatása vizeletből Guthrie fenilketonuria szűrő teszt regon és Massachusetts, USA kötelező újszülöttkori szűrés (PKU) Államok többségében bevezetik a kötelező PKU szűrést

10 Kibővített újszülöttkori szűrés MS/MS-sel Idővel egyéb betegségek is bekerültek a szűrésbe: galaktozémia, biotinidáz hiány, congenitális hipotireózis, sarlóssejtes vérszegénység, cisztás fibrózis Tandem tömegspektrometriás acilkarnitin meghatározás szelektív vizsgálatok Észak-Karolina, Massachusetts (USA), Sidney (Ausztrália) újszülöttkori szűrővizsgálatok 2006 American College of Medical Genetics (ACMG), 29 betegségre kötelező szűrés

11 Újszülöttkori szűrés Magyarországon 1968 Szelektív PKU szűrés (Szabó L, Havass Z, Soltysiak J, Boda D: Fenilketonuria szűrővizsg vizsgálatok Magyarországon. gon. Orvosi Hetilap 115: , 504, 1974) Galaktozémia szűrés (Havass Z, LászlL szló A: Experience with mass screening of newborn infants for galactosemia.. Orv Hetil.. 20;121(29): ,1980) 70,1980) 1975 PKU és galaktozémia országos, kötelező újszülöttkori szűrése se

12 Szűrőközpontok Mo on Budapest Szeged Két központ egy irányelv Rendszeres találkozók közös protokollok kidolgozása

13 1985 Hipotireózis szűrés (Peter F, Muzsnai A, Szigetvari A: Intelectual assessment of hypothyroid children detected by screening. Acta Med Austriaca 19(Suppl. 1): 60-61, Biotinidáz hiány szűrés (Havass Z: Neonatal screening for biotinidase deficiency in East Hungary. J Inherit Metab Dis 14: , 1991)

14 2004 Szelektív szűrés beindítása Szegeden (Karg E, Wittmann Gy, Túri S: Anyagcsere betegségek újszülöttkori szűrése tandem tömegspektrometriával. Gyermekorvos Továbbképzés VI(5): , 2007) 2007 október kibővített újszülöttkori szűrővizsgálat bevezetése

15 2007 október 26 betegség

16

17 Kötelező újszülött kori anyagcsere szűrővizsgálat Aminosav anyagcsere zavarok (pl.: PKU, MSUD ) Organikus aciduriák (pl.: PA, MMA, IVA, GA-I ) Zsírsavak β-oxidációjának zavara/karnitin traszport zavarok (pl.: SCAD, MCAD, CT, CPT-I és II) Endokrinopathiak (hipotireózis) Egyéb szűrt betegségek (galaktozémia, biotinidáz hiány)

18 Megerősitő vizsgálatok Jelentősége prognosztikai differenciáldiagnosztikai prenatalis diagnosztika a következő terhességben Vizelet organikus sav meghatározás (GC-MS) Enzim diagnosztika Genetikai vizsgálatok

19 Szelektív vizsgálatok (I) (újszlöttkor után) Újszülött korban ( <5 nap) nem szűrhető betegségek (az első 5 napban nem feltétlenül okoz biokémiai és klinikai eltérést) Argininaemia Tyrosinaemia II. típus Hyperammonaemia, hyperornithinaemia, homocitrullinuria syndroma (HHH) Carnitin-palmitoyl transferase deficiencia II. típus Malonsav aciduria 2-Methylbutyryl CoA dehydrogenase deficiencia

20 Szelektív vizsgálatok (II) MS/MS-sel nem szűrhető betegségek (GCM-mel esetleg kimutatható)

21 Anyacsere betegségre utaló tünetek (I) újszülött és csecsemőkorban (negativ szűrési eredmény esetén is) Gasztrointesztinális: kolesztázis hasmenés sárgaság rossz táplálhatóság hányás Neurológiai: tónus zavara irritabilitás lethargia gyenge szopás görcsök

22 Anyacsere betegségre utaló tünetek újszülött és csecsemőkorban (II) Organomegália: szív máj lép Respiratórikus: apnoe légzési elégtelenség tachynoe / hyperpnoe

23 Az MS/MS szűrés további lehetőségei Galactosaemia Peroxisomalis zavarok Kreatin deficiens szindrómák (beállitva) Congenitalis adrenalis hyperplasia Glycosylatios zavarok

24 Az újszülöttkori szűréssel diagnosztizált eseteink (n=79) Aminoacidema: Homocystinuria (Methioninemia): 1 Fenilketonuria (PKU): 21 Citrullinemia, type I: 1 Metabolic disorders of organic acids: Glutaric acidemia, type 1 (GA-I): 2 Isovalerianic acidemia (IVA): 1 Propionic acidemia (PA): 2+1 Metilmalonic acidemia (MMA)/B12 def.: 2 3-Metilkrotonil CoA carboxilase def. (3-MCC): 6+6 Β-ketotiolase def. (β-kt): 1 Fatty acid oxidation disorders: Short chain acil-coa dehidrogenase def. (SCAD): 27 Midle chain acil-coa dehidrogenase def. (MCAD): 10+2 Long chain acil-coa dehidrogenase def. (LCHAD): 1 Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Def. (MADD): 2 Carnitine uptake def. (CUD or CT) : 2

25 Klinikai utánkövetés Miskolc Szeged

26 AA anyagcsere zavarok/urea ciklus zavarai Laborparaméterek: Vér AA szint meghat. Ha szükséges, ammónia meghat. Vizelet metabolit meghat. Enzimaktivitás mérés Genetikai vizsgálat Utánkövetés Az érintett AA diétás megszorítása (hiánytünetek kerülése) Az esetlegesen fellépő hiperammonémia kezelése Éhezés kerülendő klinikai ellenőrzések kor látogatás vérminta gyakorisága 0-6 hó 2 havonta hetente 6-12 hó 3 havonta 4 hetente 1-18 év 6 havonta >18 év évente havonta Sürgősségi ellátás: IV 10% dextroz + IV sópótlás + IV lipidek+ egyéb jelentkező tünetek kezelése

27 Organikus aciduriák Utánkövetés Elágazó szénláncú AA-ak diétás megszorítása Esszenciális AA tápszer Karnitin pótlás (legalább 100 mg/ttkg/nap) Hiperammonémia kezelése Éhezés kerülendő Laborparaméterek: Vizelet szerves sav meghat. szérum AA meghat. Acilkarnitin profil Ammónia meghat. Enzimaktivitás mérés Genetikai vizsgálat klinikai ellenőrzések kor látogatás vérminta gyakorisága 0-6 hó 2 havonta 2 hetente 6-12 hó 3 havonta havonta 1-6 év 3 havonta 6-18 év 6 havonta 6 havonta >18 év évente Sürgősségi ellátás: IV 10% dextroz + IV lipidek + IV karnitin + egyéb jelentkező tünetek kezelése

28 Zsírsavak β-oxidációjának zavarai/karnitin traszport zavarok Utánkövetés Alacsony zsírsav tartalmú diéta, MCT suppl. Karnitin pótlás Éhezés kerülendő Laborparaméterek: Acilkarnitin profil Vizelet szerves sav meghat. Szérum CK meghat. B-tip. Nátriuretikus peptid Enzimaktivitás mérés Genetikai vizsgálat klinikai ellenőrzések kor látogatás vérminta gyakorisága 0-6 hó 2 havonta 2 hetente 6-24 hó 3 havonta havonta >24 hó 6 havonta 3 havonta Sürgősségi ellátás: IV 10% dextroz + IV folyadékpótlás + IV karnitin + egyéb jelentkező tünetek kezelése

29 Vérvétel időpontja A metabolit szintek a születéstől eltelt idő függvényében változnak Maximális szenzitivitás és specificitás : 2-6 nap Szül. dátum: Név: Mind a 4 karikát ki kell tölteni vérrel 24 órán belül, postán, elsőbbségi levélként

30 Szűrés ideje újszülöttön 1. A SZÜLÉSZETI OSZTÁLYOKON a 48. ÉS 72. ÉLETÓRA között minden újszülöttől vérmintát kell venni anyagcsere szűrővizsgálat céljából. Ha az újszülött hazabocsátása 48 órás életkor előtt történik, a mintavételt életkortól függetlenül el kell végezni. A vérvétel megtörténtét és időpontját, valamint a vérvétel időpontjában a gyermek életkorát (< 48 h vagy >48 h) egészségügyi könyvében fel kell tüntetni.

31 A vérvétel idejének megváltozása nem befolyásolta a korábban is szűrt betegségek kimutathatóságát Hipotireózis: : 23/126 = 18,2% : 28/129 = 21,7% Klasszikus PKU: < 2007 ~1 / / 8 333

32 QC CDC (Central for diseses control - USA): amino acids, acylcarnitines, succinyl acetone galactose, TSH Interlaboratory Quality Assurance for Newborn Screening (Geesthacht, Germany): Leu, Met, Phe, galactose ERNDIM (European Research Network for Diagnosis and Therapy for inheritid Metabolic Disorders): urine organic acids

33 Az újszülöttkori szűrés során felmerülő mellékhatások álpozitívak: család felesleges szorongását idézi elő hospitalizáció megnövekedett költségekhez vezet álnegatívak: Késést okoz a pontos diagnózis felállításában. Jól megválasztott határértékek!

34 Határértékek Laboratóriumi kifejezés: a normál tartomány felső határa (néha alsó határ) age-matched. Megállapításuk előkísérletekkel történik statisztikai úton. Laboratórium-specifikus változók, időnként módosítani kell (empirikus úton). Nemzetközi ajánlásokat figyelembe véve. Legtöbb szűrőprogram két szintű értékkel dolgozik ( kóros és sürgős beavatkozást igéynlő )

35 Szenzitivitás: azoknak a betegeknek százalékaránya, akiknek a tesztje pozitív szenzitivitás = VP/(VP+ÁN) Specificitás: azoknak a nem betegeknek a százalékaránya, akiknek a tesztje negatív specificitás = VN/(VN+ÁP)

36 A teszt prediktív értékei: Pozitív prediktív érték: ha az adott teszt pozitív, akkor mennyi annak az esélye, hogy a vizsgált egyén beteg? pozitív prediktív érték (PPÉ): VP/(VP+ÁP) Negatív prediktív érték: ha az adott teszt negatív, akkor mennyi annak az esélye, hogy a vizsgált egyén nem beteg? negatív prediktív érték (NPÉ): VN/(VN+ÁN)

37 A minta értékelhetőségét befolyásoló tényezők Táplálás Transzfúzió Koraszülöttség Gyógyszerek Egyéb betegségek Ismétlés szükséges

38 Újabb vérminta kérése A minta nem megfelelő Emelkedett metabolit szint Gyanú felmerülése - több paraméter

39 Ismétlések kérése diagnózis szerint 3-MCC, 4.6 SCAD, 5.4 MET/HCY S, 5.0 CIT/ASL, 4.6 MSUD, 3.0 Tyr, 3.0 HPHE, 1.9 LCHA D, 1.9 MCA D, 6.3 VLCAD, 6.5 CT, 1.9 Hiperalim., 1.9 NKHG, 1.7 Egyebek, 5.7 GA-I, 1.3 IV A, 0.9 CPT-I, 0.9 PA/MMA, 8.0 Urea ciklus, 0.9 CPT-II, 0.7 PKU, 0.6 Parent, 8.9 Kora, 29.6 b-kt, 0.2 HMG, 0.2 MA DD, 0.0

40 Diagnosztikus vizsgálatok: Vizelet szerves sav meghatározás GC-MS-sel Enzim diagnosztika Genetikai vizsgálat

41 Vizelet organikus sav meghatározás (GC/MS) A szerves savak az aminosavak, zsírsavak és szénhidrátok lebomlása során keletkeznek. Az adott betegségre jellemző enzim(ek) csökkent aktivitása a szerves savak felszaporodásához vezet. A vizelet szerves sav profil jellemző az anyagcsere betegségre.

42

43 Az álpozitív esetek több mint 50 % -a kissúlyú, ill. intenzív ellátást igénylő újszülött (parenterális táplálás, tápszerek, transzfúzió, vérvétel ideje < 48h, gyógyszerek)

44

45

46 szeged.hu/pedia/

47 Az MS/MS szűrés további lehetőségei Lizoszómális tárolási betegségek Peroxisomalis zavarok Kongenitalis adrenális hiperplázia Glikolizációs zavarok

48 A betegek valamennyien tünetmentes állapotban voltak a diagnózis felállításakor, ill. a klinikára érkezéskor.

49 Határértékek Leu Met Phe Cit Tyr (umol/l) 120+/ /-6 49+/-12 9+/-5 64+/ Átlag + 4 SD Percentilisek használata (95, 99, 99.9, 99.99)

50 A betegségek gyakorisága és a korai diagnózis felállítás lehetősége egyértelműen alátámasztja a bővített szűrővizsgálat létjogosultságát.

51 Emlékeztető: 1. Szűrővizsgálat 2. Nem zárja ki egyéb anyagcserebetegség fennállását

52 Megerősítő diagnosztikai vizsgálatok Az MS/MS vizsgálat szűrővizsgálat, így a legtöbb kórkép esetében a felvetett gyanú nem elegendő a diagnózis felállításához. Nem szelektív a mérés: pl. C4 (butirilkarnitin, izobutirilkarnitin) Nem betegségspecifikus a metabolit felhalmozódása: C3 : propionil-coa dehidrogenáz hiány, metilmalonil CoA mutáz hiány, kobalamin anyagcsere zavar, B12 hiány A metabolitok specifikusak a betegségre (biztos a diagnózis), de prognosztikai jelentőség lehet: pl. PKU nál mutáció analízis

53 Szelektív vizsgálatok Újszülött korban (<5 nap) nem szűrhető betegségek: Argininémia Tirozinémia II. típus Hiperornitinémia-hiperammonémia-homocitrullinuria (HHH) szindróma Karnitin-palmitoil transzferáz deficiencia II. típus Malonsav aciduria 2-Metilbutiril-CoA dehidrogenáz deficiencia Tünetek alapján felvetődött gyanú esetén későbbi életkorban is indokolt lehet az (ismételt) anyagcsere vizsgálat.

54 A komplex szűrővizsgálattal diagnosztizált esetek száma: 1 : Sweetman et al, n= : Wiley et al. n= : Zytkovicz et al. n= : Schulze et al. n= : Szegedi Szűrőközpont

55 Protokollok Biokémiai fenotípus Klinikai megjelenés Protokoll - Labor rész (analitikai) - Klinikai rész szűrés utánkövetés terápia utánkövetés

56 Klasszikus szűrővizsgálatok Galaktozémia Biotinidáz hiány Hipotireózis

57 A kezelések hatása: (Muenzer J, Univ North Caroline, 2006) Kiváló / jó MCAD hiány Glutársav aciduria I típus Argininoszukcinát aciduria Isovaleriánsav aciduria Változó MSUD Homocystinuria Citrullinaemia LCAD Glutársav aciduria II típus Methylmalonsav aciduria Propionisav aciduria Gyenge Nonketotikus hyperglycinaemia

58 Szegedi Szűrőközpont 79 beteg 1 : SCAD 1 : PKU incidenciája 1 : 8 000

59 Általános táblázat a szenzitivitás (érzékenység) és a specificitás (fajlagosság) definiálására A teszt A betegség fennáll A betegség nem áll fenn Pozitív VP (valódi pozitív) ÁP (ál-pozitív) Negatív ÁN (ál-negatív) VN (valódi negatív)

60 MS/MS szűrés céljai: 1) Kiszűrt esetek aránya kevesebb, mint 1:3.000 születés VP/populáció 2) Az álpozitívak aránya kevesebb, mint 0.3 % ÁP/population 1: ,57 3) Pozitív prediktív értéke nagyobb, mint 20% VP/(VP+ÁP) 7,4% Region 4 Collaborative Project, Rinaldo P

61 Az álpozitív esetek több mint 50 % -a kissúlyú, ill. intenzív ellátást igénylő újszülött (parenterális táplálás, tápszerek, transzfúzió, vérvétel ideje < 48h, gyógyszerek)

62 Határérték megállapítása: 48-72h levett vér >32 gesztációs hétnél később született Normál populáció Valódi negatív Újszülöttek száma Téves pozitív Téves negatív Affected Beteg Valódi pozitív Átlag (Normál) Határérték Átlag (Beteg) Metabolit koncentráció Sahai I, Marsden D: Crit Rev Clin Lab Sci 46(2):55-82,2009