Familiáris hypercholesterinaemia 1:500. 1: ábra: Néhány öröklődő anyagcsere-betegség hozzávetőleges előfordulási gyakorisága.

Átírás

1 16. Öröklődő anyagcsere-betegségek BEVEZETÉS Számos öröklődő betegség hátterében egy specifikus fehérje hiánya vagy módosulása áll. Sarlósejtes anaemia esetén ez a fehérje a hemoglobin, agammaglobulinaemiában az antitesttermelés szenved zavart. A kórképek jelentős részében azonban a hibás fehérje egy enzim, így anyagcsere-betegség jön létre. Metabolikus zavart okozhat még a receptorszintézis zavara (pl. familiáris hiperkoleszterinémiában az LDL-receptor szintézis érintettsége) vagy hibás carrier-fehérjék képződése (pl. cystinuria, amikor a cystin renális tubuláris reabszorpciója zavart). Bár ritka kórképekről van szó (16.1. ábra), jelentőségük nagy, mivel legtöbbjük súlyos következményekkel járhat. Néhány esetben korai diagnózis és kezelés ezen következményeket nagymértékben enyhítheti. Jelenleg körülbelül öröklődő anyagcsere-betegséget ismerünk. Öröklődő anyagcsere-betegségek hozzávetőleges előfordulási gyakorisága Kórkép Incidencia Familiáris hypercholesterinaemia 1:500 Cisztás fibrózis Szteroid 21-hidroxiláz deficiencia α 1 -antitripszin hiány Fenilketonuria Galaktozémia Glikogéntárolási betegségek (összes típus együttvéve) Klasszikus galaktozémia Tirozinémia 1-es típus Herediter fruktózintolerancia 1:2500 1:5000 1:3500 1:9000 1: : : : : Jávorfaszörp betegség 1: ábra: Néhány öröklődő anyagcsere-betegség hozzávetőleges előfordulási gyakorisága. Az utóbbi évek molekuláris genetikai kutatásai nagymértékben növelték ismeretkeinket e kórképekkel kapcsolatban. Míg korábban minden betegséget egy-egy mutáció eredményének tekintettünk, ma már világos, hogy sok öröklődő anyagcsere-betegség számos, különböző genetikai defektus eredményeként létrejöhet, az egy gén, egy enzim elmélet nem alkalmazható általánosan. Bár több öröklődő betegség (pl. fenilketonuria) egyetlen gén mutációjából ered, mely egy enzimet szintetizál, számos kivételt ismerünk. Egy polipeptidlánc több enzim részét is képezheti: pl. a hexózaminidáz A (egy α-, egy β-lánc) és B

2 (két β-lánc) β-alegységét érintő mutáció a gangliozidózisok egy formáját, a Sandhoffbetegséget okozza, míg az α-lánc hibája csak a hexózaminidáz A-t érinti egy rokon, mégis különböző betegséget, a Tay-Sachs kórt előidézve. A legtöbb öröklődő anyagcsere-betegség autoszomális recesszív öröklésmenetet mutat. A heterozigóta hordozók általában egészséges fenotípusúak. Fontos kivételt képeznek a familiáris hiperkoleszterinémiák és a profíriák, melyek autoszomális domináns öröklődésűek. Mivel ritkán fordulnak elő, fontos, hogy a klinikusban éljen a gyanú és felmerüljön benne bizonyos tünetek esetén az öröklődő anyagcsere-betegség lehetősége. A leggyakrabban jelentkező tüneteket a ábrán foglaltuk össze. Az ilyenkor elvégzendő egyszerű szűrőteszteket a 21. fejezetben tárgyaljuk. A legtöbb öröklődő anyagcserezavar már csecsemő- és kisgyermekkorban jelentkezik (néha bizonyos eseményekkel egy időben, pl. anyatejes táplálás befejezése, pubertás), ezért a diagnózis és a kezelés a gyermekgyógyászok fő feladata, de általában a laboratóriummal szoros együttműködésben. Az egyre javuló kezelésekkel ma már a korábban gyermekkorban halálos kimenetelű betegségek is túlélhetők, a betegek ellátása a felnőttgyógyászatban is megjelenik. Néhány kórkép azonban eleve csak a felnőttkorban jelentkezik, pl. a familiáris hiperkoleszterinémia (14. fejezet?), igaz, a homozigóta betegek már késői tizenéves korukban mutathatnak tüneteket. Az öröklődő anyagcsere-betegségek gyakori tünetei gyermekkorban - Acidózis, alkalózis - Központi idegrendszeri diszfunkció: irritabilitás, kóma, hipotónia, görcsök stb. - Növekedésbeli elmaradás - Gyakori hányás, egyéb gasztrointesztinális tünetek - Hipoglikémia, hiperammonémia - Szokatlan szag ábra: Az öröklődő anyagcsere-betegségek gyakori tünetei. Megjelenésük gyakran speciális stimulussal provokálható, pl. étkezéssel vagy éppen éhezéssel. A molekuláris genetikai módszerek egyre elterjedtebbek ezen betegségek szűrésében és diagnosztikájában (azonban mivel genetikailag heterogén betegségekről van szó, a fenotípuson alapuló diagnózis egyelőre megbízhatóbb). Ilyen pl. a PCR technikán alapuló mutációanalízis, vagy az RFLP-detekció, mely módzserek leírására itt részletesebben nem térünk ki. Számos betegség a könyv egyéb fejezeteiben található (pl. α1-antitripszin hiány, cisztinózis, familiáris hiperlipidémiák, Gilbert kór, hemokromatózis, Wilson kór, Lesch- Nyhan szindróma stb.) ENZIMDEFEKTUSOK A ábra egy hipotetikus metabolikus útvonalat ábrázol, melynek során A anyagból D anyag szintézise történik enzimkatalizált reakciókon keresztül, B és C intermediereken át. Ha az a enzim által katalizált AB átalakulás sebesség-meghatározó, ahogy az számos metabolikus útvonal esetében az első lépés, B és C intermedierek koncentrációja egészséges

3 egyénben alacsony. A c enzim által katalizált CE reakció normálisan egy alternatív, minor útvonal, melyen keresztül csak kis mennyiségű E anyag képződik.

4 16.3. ábra: Enzimdefektusok hatásai. A) D termék az a, b és c enzim által katalizált reakciósorozat során képződik A kiindulási anyagból. A c enzim által katalizált folyamat egy mellékútvonal, mely által kis mennyiségű E termék képződik. B) A c enzim hiányában nem képződik D termék. C) Ha a CD átalakulás gátolt, C intermedier felhalmozódik, esetlegesen más intermedierek mellett. D) E termék fokozott képződése is megjelenhet, mivel a kiindulási C intermedierből több áll rendelkezésre. Egy enzim hiányából három különféle következmény származtatható, melyek külön-külön, vagy kombinálva is megjelenhetnek. A termék csökkent mértékű képződése Egy enzim hiányának legnyilvánvalóbb következménye a termék csökkent mértékű képződése (16.4.B ábra). A c enzim hiánya esetén nem szintetizálódik D termék, vagy csak kismértékben. Ha a D termék funkciója esszenciális és szintézisének nincs alternatív útvonala, az enzimhiány klinikailag manifesztálódik. A szubsztrát akkumulációja A hiányzó enzim szubsztrátjának (C) akkumulációja is várható (16.4.C ábra). Amennyiben a szubsztrát biológiailag aktív, akkumulációja klinikailag manifesztálódik. Más, korábbi szubsztrátok is felhalmozódhatnak, ha a blokk előtti reakciók reverzibilisek. Ez főként akkor fordul elő, ha a termék negatív feedbacket gyakorol az útvonal korábbi reakcióira. Egyéb metabolitok fokozott képződése A minor útvonal termékeként szereplő E metabolit képződése megemelkedhet az enzimdefektus következtében kialakuló C anyag többletéből, mely az adott útvonal szubsztrátja (16.4.D ábra). Amennyiben E biológiailag aktív, emelkedett koncentrációja tünetek megjelenéséhez vezethet GLÜKÓZ-6-FOSZFATÁZ DEFICIENCIA A glükóz-6-fosztfatáz deficiencia (glikogéntárolási betegség, glycogen storage disease - GSD IA típusa, Von Gierke-kór) jól szemlélteti, hogyan jön létre klinikai szindróma egy enzimkatalizált reakció termékének hiánya miatt. Ebben az esetben a glikogénből, illetve a glukoneogenezisből származó glükóz-szintézis gátolt (16.4. ábra). Az érintett gyermekek hajlamosak súlyos hypoglikémia kialakulására éhezés következtében, mivel számukra az egyetlen glükózforrás az étellel bevitt glükóz és kis mennyiségben a glikogénből felszabadított cukor.

5 16.4. ábra: Glikogenolízis és glükoneogenezis általi glükóz-termelés. Mindkét folyamat közös intermediere a glükóz-6-foszfát, melyből glükóz-6-foszfatáz hiányában nem képes glükóz képződni. A kórkép szintén jól példázza a szubsztrát akkumulációjából származó következményeket, ugyanis glikogén halmozódik fel a májban, hepatomegáliához vezetve. A gátolt glükoneogenezis következtében laktát is felszaporodik, ezért gyakori tünet a laktátacidózis. A fokozott zsírszintézis következtében hiperlipidémia, illetve köszvény is gyakran jelentkezik. A trombocitákban történő glikogénakkumuláció trombocitafunkció-zavarhoz vezet. Jellemző a betegekre, hogy az enzimblokk következtében a vércukorszint sem adrenalin-, sem glukagonhatásra nem emelkedik, de a definitív diagnózist az enzimaktivitás hiányának kimutatása adja májbiopsziás mintából. A glikogéntárolási betegségeknek jelenleg összesen 14 típusát ismerjük. A glikogéntárolási betegség IB és IC típusa klinikailag és az anyagcsere-eltérések szempontjából is hasonló a glükóz-6-foszfatáz deficienciához, azonban e két kórképhez immunológiai funkciókárosodás is társul. A betegségcsoport többi tagjában a glikogénmetabolizmus más enzimei érintettek és egy kivétellel (glikogén szintáz deficiencia, GSD 0 típus) glikogénakkumulációhoz vezetnek GALAKTOZÉMIA A betegség hátterében három enzim defektusa állhat és a hiányzó enzim szubsztrátjának felhalmozódása miatt megjelenő klinikai tünetek jó példája. A galaktóz-1-foszfát uridil

6 transzferáz enzim a galaktóz glükóz-1-foszfát átalakulást katalizálja (16.5. ábra), ezáltal lehetővé teszi a galaktóz glükózon keresztüli glikogénbe való beépülését, glükózzá konvertálását vagy glikolízisbe történő belépését. A klasszikus galaktozémiában fennálló enzimhiány galaktóz-1-fosztát-akkumulációt eredményez. E metabolit toxicitásának tulajdonítható a klinikai tünetek megjelenése. A plazma galaktóz-koncentrációja is megemelkedik és a galaktóz a vizelettel exkretálódik. A galaktozémiában szenvedő csecsemők jellemző tünetei a növekedésben való elmaradás, hányás, hepatomegália és az icterus. Szintén gyakori a szepszis, melyet leggyakrabban E. coli okoz. A nagy mennyiségű galaktózból keletkező galaktitol a lencséket károsítva cataractát okozhat. Hipoglikémia és renális tubuláris funkciózavar szintén jelentkezhet. Mivel a galaktóz redukáló cukor, tüneteket mutató csecsemő vizeletében redukáló anyag jelenléte a betegség lehetőségét veti fel. Galaktóz (és a tejben előforduló laktóz) megvonása szükséges a definitív diagnózis felállításáig, mely a galaktóz-1 foszfát uridil-transzferáz enzim vörösvérsejtekből történő mérésén alapul. A betegség a Magyarországon kötelező újszülöttkori szűrőprogram részét képezi. A kezelés (galaktózmentes diéta) hatékonysága szintén a vörösvérsejtek enzimmérésével monitorozható. A esetismertetés a galaktozémia egy klasszikus esetét mutatja be. Az UDP-galaktóz-4-epimeráz enzim hiánya hasonló klinikai képpel jár, de jóval ritkább kórkép. A galaktokináz-deficiencia a galaktóz foszforilációjának hiányát okozza, következtében a galaktóz plazmakoncentrációja megemelkedik és galaktózuria jön létre. Mivel a galaktóz-1-foszfát képződése marad el, ez a metabolit nem szaporodik fel és - bár cataracta ritkán előfordul a galaktozémia klasszikus tünetei nem fejlődnek ki.

7 16.5. ábra: A galaktózglükóz átalakulás metabolikus útvonala. PP, difoszfát csoport; UDP, uridin difoszfát FENILKETONURIA Fenilketonuriában (PKU) szintén a hiányzó enzim szubsztrátjának akkumulációja okozza a klinikai tünetek megjelenését. Az érintett enzim a fenilalanin-hidroxiláz, mely a fenilalanint tirozinná alakítja hidroxiláció révén (16.6. ábra). A betegség előfordulása Magyarországon hozzávetőlegesen 1:9000, a heterozigóta gyakoriság 1:50.

8 16.6. ábra. Fenilalanin-tirozin átalakulás. A fenilketonurában érintett fenilalanin-hidroxiláz által katalizált folyamat sémája. A fenilalanin a vérben akkumulálódva kezeletlen esetben súlyos tanulási nehézséget okoz, melyet a fenilalaninnak a fejlődő agyra kifejtett direkt hatásának tulajdonítanak. A kórkép elnevezése a fenilpiruvát vizelettel történő ürítéséből ered. Ez normálisan egy kis mennyiségben előforduló metabolit, azonban a fő útvonal gátoltsága esetén nagy mennyiségben termelődik. Sok PKU-s beteg világos hajú és kék szemű a defektív melaninszintézis miatt, mivel a melanin prekurzora a betegségben csökkent képződésű tirozin. A diagnózis felállítása a fenilalanin kórosan magas vérszintjének kimutatásával lehetséges, neonatális szűrését a későbbiekben tárgyaljuk. A kezelés a fenilalanin korlátozott bevitelét jelenti. Az aminosav plazmakoncentrációja az agy intenzív fejlődésével járó csecsemő- és gyermekkorban 120 és 350 umol/l között tartandó. Szigorú diéta szükséges még a PKU-s beteg várandóssága esetén is, mivel az anyai hyperfenilalaninaemia károsíthatja a (nem PKU-s) magzatot. Fenilalanin és tirozin megfelelő mennyiségének bevitele is szükséges a diéta során. A monitorozás lehetséges ujjbegyből történő vérmintákból. Így a legtöbb, születés után kiszűrt PKU-s beteg normál növekedést és fejlődést mutat. Kezeletlen esetekben IQ-juk ritkán éri el a 70-et és általában élethosszig tartó intézeti ápolásra szorulnak. A fenilalanin-hidroxiláz koenzime a tetrahydrobiopterin. A PKU variánsai közül néhány ezen koenzim zavart metabolizmusából ered. Számos más anyagcsere-betegség is érinti a fenilalanin- és tirozin-anyagcserét, ilyenek a tirozinémia és az alkaptonuria. A tirozinémia 1- es típusa (a fumaril-acetoacetát hidroláz, a tirozin-degradáció egy késői enzimjének hiánya) cirrhosishoz vezető májkárosodást és Fanconi szindróma kialakulásához vezető renális tubuláris károsodást okoz. Az alkaptonuria (a homogentizinsav oxidáz hiánya) a homogentizinsav (fenilalanin és tirozin egyik metabolitja) felszaporodásához vezet. Ez a bőrben és a sclerában polimerizálódva barnásfekete elszíneződést okoz, innen ered másik elnevezése: ochronosis. A kötőszövetekben és porcokban történő akkumulációja

9 következtében arthritis alakulhat ki. A homogentizinsav színtelen anyag, de a vizeletben oxidálódva annak barnásfekete elszíneződéséhez vezet tárolás közben STEROID 21-HIDROXILÁZ DEFICIENCIA A steroid 21-hidroxiláz deficiencia, a congenitális adrenális hyperplasia leggyakoribb oka jól példázza a normál esetben minor metabolikus útvonal fokozott aktivitása ez esetben az adrenális androgének fokozott képződése- következtében kialakuló tüneteket (16.7. ábra). A kortizol károsodott szintézise következtében csökken a hipofízisre gyakorolt negatív feedback, így emelkedik az ACTH-szekréció, mely stimulálja az adrenális androgének szintézisét. Az állapot részletes leírása a 8. fejezetben található ábra. A mellékvese szteroidhormon-szintézise. A kortizolszintézis gátlásakor az androgénszintézis fokozódik. Csökkent szteroid 21-hidroxiláz aktivitás (I) csökkent kortizolszintézishez (II) vezet. A hipofízisre gyakorolt negatív feedback (III) csökkent, mely emelkedett ACTH-szintézist okoz (IV). A koleszterol 17-hidroxiprogeszteron átalakulás stimulálódik, mely az androgének fokozott képződését eredményezi (V) CISZTÁS FIBRÓZIS A cisztás fibrózis a leggyakoribb öröklődő anyagcserezavar Magyarországon. Minden 25. ember hordozza a kóros gént és minden négyezredik gyermek születik a kórképpel. Az exokrin szekréció generalizált zavaráról van szó, a szekrétumok viszkozitása jelentősen emelkedett. A funkcionális defektus a károsodott kloridion transzport. Az érintett gyermekeknél rekurráló légzőszervi infekciók jelentkeznek, irreverzibilis tüdőkárosodást

10 okozva, valamint pancreas elégtelenség, melynek következtében malabsorptio jön létre. Kialakulhat meconium ileus a béltartalom besűrűsödése következtében. A legtöbb öröklődő anyagcserebetegséggel ellentétben a cisztás fibrosis hátterében álló mechanizmus nem volt ismert a kialakulásért felelős gén azonosítását, klónozását és szekvenálását megelőzően. Ma már ismerjük a gén termékének aminosav-szekvenciáját, háromdimenziós struktúráját. A cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor elnevezésű fehérje a transzmembrán kloridion-transzport szabályozásában játszik szerepet. Cisztás fibrózisban megemelkedik a verejték kloridion-koncentrációja. Ennek mérése definitív diagnózist jelent az állapotra nézve (>60 mmol/l érték diagnosztikus). Ez a módszer azonban szűrőtesztként nem alkalmazható időigényessége miatt. Egyre elfogadottabb a korai diagnózis prognózist javító hatása, emiatt néhány országban az újszülöttkori szűrőprogram részét képezi a cisztás fibrosis felismerése, hazánkban azonban nem. Szűrőtesztként használható a plazma immunreaktív tripszint szintje, mely a betegség jellemzője újszülöttkorban. Amennyiben a teszt pozitív, verejtékvizsgálat és a CFTR gén gyakori mutációinak molekuláris genetikai analízise megerősítheti a diagnózist. A prenatális szűrés és a szülők hordozó állapotának kimutatása bővebben az XX. oldalon olvasható EGYÉB ÖRÖKLŐDŐ ANYAGCSEREZAVAROK A fenilalanin-metabolizmus zavarai az aminoacidopathiák csoportjába tartozó betegségek. Ez az aminosav-metabolizmus rendellenességeinek nagy csoportja, mely igen változó klinikai súlyosságú kórképeket foglal magába. Az organikus savak metabolizmusának zavarai, például a metilmalonsav acidémia (MMA) jellemzően súlyos metabolikus acidosist okozó zavarok. A glikogéntárolási betegségek mellett számos egyéb tárolási betegség ismert, például lipidek, glükózaminoglikánok (mukopoliszacharidok) és egyéb komplex molekulák kóros lerakódása egyaránt ismert. A zsírsavtranszport és -oxidáció zavarai közül a közepes szénláncú acil-koenzima dehidrogenáz (medium-chain acyl-coa dehydrogenase, MCAD) deficiencia a leggyakoribb. Ebben az állapotban az energia-metabolizmus zavara miatt hypoglikémia jelentkezik, de kollapszus, szívmegállás vagy hirtelen csecsemőhalál is előfordulhat. Bár számos érintett megéri a felnőttkort a kórkép bármilyen jele nélkül (lásd XX. o.), az MCAD deficiencia szűrése számos országban a neonatális szűrőprogram részét képezi, 2007 óta a kiterjesztett szűrés részeként Magyarországon is DIAGNÓZIS Egy anyagcsere-betegség diagnózisát felvethetik fenotípusos jelek, történhet a metabolithiány vagy felszaporodás kimutatásával, a fehérje (enzim) aktivitás mérése révén (16.8. ábra),

11 vagy molekuláris genetikai vizsgálattal. Mindemellett a diagnózis felállításához a tünetek egyéb metabolikus eredetének kizárása szükséges. Bár a legtöbb anyagcserezavar ritka, összességében az újszülött és csecsemőkori betegségek tekintetében jelentős szerepet játszanak. Számos állapotra már hatásos kezelés áll rendelkezésre, így még inkább tragikus, ha a diagnózis hiánya miatt nem kerül sor kezelésre. Esszenciális vizsgálatok vérgáz-analízis vér/plazma-glükóz Diagnosztikus vizsgálatok öröklődő anyagcserezavar gyanújakor Példák kórképekre szerves savrendellenességek, ureaciklus zavarai galaktozémia, zsírsavoxidáció rendellenességei, glikogéntárolási betegségek galaktozémia, öröklődő fruktóz-intolerancia ureaciklus zavarai galaktozémia, 1-es típusú tirozinémia, α 1 -antitripszin hiány (hipoglikémia nélkül) zsírsav-oxidáció zavarai vizelet redukáló anyag-tartalma plazma-ammónia májfunkciós tesztek vizelet ketonmeghatározás Másodvonalbeli vizsgálatok plazma/vizelet aminosavak vizelet orotsavtartalom vér acilkarnitiek plazma-laktát vizelet-glükózaminoglikánok aminosav-anyagcserezavarok, ureaciklus zavarai ureaciklus zavarai zsírsavoxidáció rendellenességei glikogéntárolási betegségek (I. típus) glükózaminoglikán-tárolási zavarok ábra. Diagnosztikai lépések öröklődő anyagcserezavar gyanúja esetén A definitív diagnózist általában a csökkent enzimaktivitás kimutatása adja. Ehhez az érintett szerv biopsziája is szükséges lehet, de bizonyos esetekben az enzimaktivitás mérése vörös vagy fehérvérsejtekből is lehetséges. Előfordulhat, hogy a diagnózis csak retrospektív módon, post mortem születik. Ennek jelentősége abban rejlik, hogy nemcsak a szülők számára szolgálunk gyermekük halálával kapcsolatban magyarázattal, hanem a jövőbeli várandóssággal kapcsolatban is felvilágosítást adhatunk, főként, ha a családban korábban is előfordult gyermekkori halálozás. A neonatális vagy prenatális szűrés indokoltsága külön megfontolást igényel. A 11.8 és 21.5 esetismertetés két öröklődő metabolikus zavar eltérő klinikai manifesztációját és menedzselését mutatja be NEONATÁLIS SZŰRÉS A szűrés célja, hogy azonosítsuk az érintett gyermekeket a betegség klinikai manifesztációját megelőzően. Ez történhet prenatálisan, újszülöttkorban vagy azt követően, a betegség természetétől függően. Egy effektív újszülöttkori szűrőprogram kritériumait a ábrán foglaltuk össze. Szűrés számos állapotra megvalósítható, azonban számolni kell azzal, hogy ha a kórkép viszonylag gyakori és kimutatására elérhető effektív teszt, az negatív következményekkel is járhat. Például néhány országban - köztük hazánkban is- a közép-láncú acil-coa dehidrogenáz (MCAD) deficiencia szűrését végzik, de ismert, hogy a kórkép aszimptomatikus is lehet, ezért felmerül a kérdés, hogy szükségtelen feszültségnek tesszük ki

12 a szülőket, sőt, szükségtelen kezelést alkalmazunk. A fenti szempontok mellett gazdasági okokból a szűrőtesztek költséghatékonysága is elengedhetetlen. Még ha technikailag kivitelezhető is, nem gazdaságos egész populációkat nagyon ritka betegségekre szűrni. Újszülöttkori szűrőteszt kritériumai Kezeletlen esetben letális vagy súlyos egészségkárosodáshoz vezető állapot Kezelhető kórkép Viszonylag gyakori Megbízható, olcsó szűrőteszt elérhető (nincs fals negativitás, néhány fals pozitív eset megengedhető) ábra. Neonatális szűrőteszt kritériumai A legmegalapozottabb szűrés a fenilketonuria és a kongenitális hipotireózis (bár ez általában nem enzimdefektus, hanem fejlődési rendellenesség) kimutatására szolgáló program. Ugyancsak széles körben elterjedt a cisztás fibrózis, MCAD és sarlósejtes anémia szűrése. Magyarországon jelenleg minden újszülöttnél kötelező a kiterjesztett anyagcsere szűrővizsgálat elvégzése, mely a korábban is vizsgált hipotireózis, galaktozémia, biotinidáz hiány és fenilketonuria mellett további 22 betegség vizsgálatát foglalja magában ( ábra). A szűrővizsgálat hatékonysága nagymértékben függ a mintavétel időpontjától. A felsorolt kórképek közül több már néhány napos korban súlyos tünetekhez vezethet, azonban a táplálás megkezdése előtt vett vérminták csak korlátozottan alkalmasak vizsgálatra. Ezek következtében a vérminta vételére ajánlott időpont a 48. és 72. életóra közötti időszak. Amennyiben valamilyen oknál fogva erre nincs lehetőség, a vizsgálat 5-7 napos életkor között végzendő el. A vizsgálathoz szűrőpapírra szárított kapillárisvér szükséges (sarokból, esetleg ujjbegyből). Aminosav-anyagcsere zavarok Fenilketonuria Jávorfaszörp betegség Tirozinémia I, II típus Citrullinémia I (argininoszukcinát szintáz hiány, ASS) Argininoszukcinát aciduria (argininoszukcinát liáz hiány, ASL) Homocisztinuria Zsírsavoxidációs zavarok Rövid láncú acil-coa dehidrogenáz hiány (SCAD) Közép láncú acil-coa dehidrogenáz hiány (MCAD) Hosszú láncú acil-coa dehidrogenáz hiány (LCHAD a, b) Nagyon hosszú láncú acil-coa dehidrogenáz hiány (VLCAD) Multiplex acil-coa dehidrogenáz hiány (MADD Orgnaikus savak metabolizmusának zavarai Béta-ketotioláz hiány Glutársav acidémia I típus (GA-I) Isovaleriánsav acidémia (IVA) Metilmalonilsav acidémia (MMA) Propionsav acidémia (PA) 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liáz hiány (HMG) 3-metilkrotonil-CoA karboxiláz hiány (MCC) Multiplex karboxiláz hiány (MCD) Endokrin és egyéb anyagcserezavarok Hipotireózis Galaktozémia Biotinidáz-hiány

13 vagy GA-II) Karnitin-palmitoil transzferáz hiány (CPT-I,-II) Karnitin-transzport zavara (CT) ábra. Magyarországi neonatális szűrővizsgálattal felismerhető betegségek Fenilktonuria (PKU) szűrése Számos országban - így hazánkban is minden újszülöttön elvégzik a PKU szűrését, mely kórkép incidenciája kb. 1/10000-re tehető. A teszt során a fenilalanin koncentrációjának meghatározása történik a születést követő 4.és 6. nap között levett és szűrőpapírra szárított vérmintából, országos szűrőközpontokban (Budapest, Szeged). A születéstől eltelt idő jelentősége abban áll, hogy megfelelő idő álljon rendelkezésre a tápláláshoz, illetve a fehérjebevitelhez, mely által a magzati anyagcsere veszi át a szerepet a fenilalanin metabolizmusban. Korábban egy mikrobiológiai tesztet, a Guthrie tesztet alkalmazták a magas fenilalanin-koncentráció kimutatására. Ennek során egy fenilalanin-túlsúly esetén szaporodó Bacillus subtilis törzset használtak. Ma már a legtöbb laboratórium kromatográfiás technikát alkalmaz. Amennyiben a szűtőteszt pozitív, későbbi, definitív tesztek elvégzése szükséges. A PKU szűrése során a fenilalanin koncentrációjának határértékét úgy határozták meg, hogy a teszt szenzitivitása 100% legyen. A specificitás >99% (nagyon kevés fals pozitív eset van). Ennek ellenére, mivel ritka kórképről van szó, a vizsgálat pozitív prediktív értéke alacsony (lásd X. o.). Néhány gyermekről a későbbi vizsgálatok során bebizonyosodik, hogy nem szenvednek a betegségben, azonban ez elfogadható annak érdekében, hogy a valóban beteg gyermekek mind kiszűrésre kerüljenek PRENATÁLIS DIAGNÓZIS Azon betegségek esetében, melyek jelenleg nem megfelelően kezelhetőek vagy a kezelés súlyos korlátozásokat jelentene a páciens számára, korai prenatális diagnózis áll rendelkezésre, melynek segítségével a szülők eldönthetik, terminálják-e a várandósságot. A prenatális diagnózis lehetséges indikációit a ábrán tüntettük fel. Prenatális diagnózis indikációi Megfelelő súlyosságú kórkép, melynek jelenléte a várandósság terminációját indokolhatja Nem kezelhető betegség Megbízható diagnosztikai teszt elérhetősége korai várandósságban Jelentős rizikója van a betegség megjelenésének A szülők terminációt történő megfontolásához a magzat érintettségének igazolása szükséges ábra. A prenatális diagnózis indikációi Számos öröklődő anyagcsere-betegség esetén elérhető megfelelő diagnosztikus teszt, azonban egyedileg szükséges mérlegelni a prenatális teszt elvégzését, mely függ a beavatkozás lehetséges kockázatától is. Mivel az említett kórképek nagy hányada recesszív öröklődést mutat, a prenatális diagnózis azokban az esetekben megfontolandó, amikor korábbi

14 várandósságból érintett gyermek született, az egyik szülő érintett vagy családi halmozódás mutatható ki. Egy választott populáció szűrése abban az esetben indokolt, ha egy betegség egy adott populációban magas incidenciát mutat, pl. a Tay-Sachs kór az askenázi zsidók esetén Anyai és fötális szűrés A chorionboholy-biopszia, illetve a molekuláris genetikai vizsgálatok elterjedése forradalmasította a prenatális diagnózist. Az említett technikákkal történő betegségek diagnózisának száma folyamatosan nő. A prenatális diagnosztikában alkalmazható módszerek a ábrán láthatók. Prenatális diagnosztikában elérhető technikák szűrés anyai plazmából ultrahang amniocentesis chorionboholy-biopszia kordocentézis ábra. A prenatális diagnosztikában alkalmazott vizsgálatok. Öröklődő metabolikus zavar esetén a foetusból származó metabolitok kóros felszaporodása kimutatható lehet az anyai vérből, mint pl. néhány szerves acidaemiában, de ezeket a metabolitokat normál esetben az anyai enzimek eltávolítják. Az anyai szűrés nem diagnosztikus, de rámutathat invazívabb teszt szükségességére. Az amniocentézissel nyert amnionfolyadék vagy amniotikus sejtek tenyésztése jobban tükrözi a magzati metabolizmust. Amniocentézist elvégzése általában a második trimeszterben történik, ilyenkor a vetélés kockázata <0,5%. Fötális vérminta nyerése lehetséges kordocentézis révén is (ultrahang kontroll alatt végzett transzabdominális aspiráció a köldökzsinórból). Chorionboholybiopszia által korai, hetes várandósság során nyerhető fötális szövetminta, melynek során a transzabdominális vagy transzcervikális módon vett placentális szövetből fötális kromszóma- vagy DNS-analízis lehetséges. Gyakorlott kezek között ez is viszonylag biztonságos beavatkozásnak tekinthető, a fötális veszteség <1%. Ennek rizikója mérlegelendő egy súlyos defektus fennállásának lehetősége mellett, mely a vizsgálat elvégzése nélkül nem kerül felismerésre. Néhány, a prenatális diagnosztikával kapcsolatban felmerülő kérdést a Down-szindróma, velőcső záródási rendellenességek és a cisztás fibrózis példáján keresztül mutatunk be Down-szindróma és a velőcsőzáródási rendellenességek Bár a Down-szindróma és a velőcsőzáródási rendellenességek nem tartoznak az öröklött anyagcserebetegségek közé, érdemes néhány szót ejteni róluk a prenatális diagnosztikával kapcsolatban. Szűrésük céljából korábban kötelezően elvégzendő vizsgálat volt a várandósgondozás során az anyai szérum AFP (α-fötoprotein) mérése. Napjainkban azonban a Down-szindróma szűrésére a 12. heti genetikai ultrahangvizsgálat szolgál, melynek során többek között meghatározzák az ún. nuchális transzlucencia (tarkóredő) értéket. Rendelkezésre állnak különböző összetett, rizikóbecslésre alkalmas vizsgálatok, melyek az anyai vérből pl. β-hcg, PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein A), inhibin-a, AFP,

15 ösztriol stb. szérumparamétereket figyelembe véve határozzák meg, mekkora esély van beteg gyermek születésére. Amennyiben a rizikó magasnak bizonyul, az anyának lehetősége van további, invazív beavatkozás kérésére, mint az amniocentézis vagy a chorionboholy-biopszia, kromoszóma-analízis elvégzése céljából. Amennyiben a foetus velőcsőzáródási rendellenességben (spina bifida vagy anencephalia) szenved, AFP szivárog az amnionfolyadékba, majd továbbjut az anyai keringésbe. A korábbi anyai szérum AFP-mérést az ultrahang képalkotás váltotta ki, mely révén korábban, az első trimeszterben lehetőség van a felismerésre, így vérteszt elvégzésére nincs szükség Cisztás fibrózis A cisztás fibrózis egy súlyos betegség, mely a kezelésben történt jelentős előrelépések ellenére ma is rossz prognózissal bír. A betegség genetikailag heterogén, többszáz, a cisztás fibrózis gént érintő mutációt ismerünk. A mutációk kb. 70%-a egyazon kodon deléciójával jár. Ezt a mutációt F508 néven ismerjük. Napjainkban már lehetséges ennek, illetve egyéb gyakoribb mutációknak a szimultán szűrése. A vizsgálat történhet chorionboholy-biopsziával nyert magzati szövetből, ha a szülőknek korábban született érintett gyermeke, illetve a leendők szülők vizsgálata lehetséges, ha a családban előfordul a betegség. Ezáltal lehetséges a hordozók akár 90%-ának felderítése. A genetikai tanácsadás fontossága ez esetben igen jelentős, ugyanis míg a pozitív eredmény hordozóságot jelent, negatív eredmény nem zárja ki egy esetlegesen még ismeretlen mutáció hordozását. Összefoglalás Az öröklődő anyagcsere-betegségek olyan génmutációk következményei, melyek egy adott fehérje hiányát vagy funkciózavarát okozzák. A kórképek többségében az érintett fehérje egy enzim, melynek katalitikus aktivitása csökken. Más esetekben a hiányzó vagy károsodott fehérje receptor (pl. familiáris hiperkoleszterinémia) vagy transzportfehérje (pl. cisztinuria). Több száz kórképet ismerünk: legtöbbjük ritka, egyes kórképekből csupán néhány esetet írtak le világszerte. Súlyosságuk is igen változó, a benignustól (renális glükózuria) a halálosig (Tay-Sachs kór) terjedően. Öröklődésük többnyire autoszomális recesszív, a heterozigóták fenotípusosan egészségesek. A katalitikus aktivitás csökkenése számos következménnyel járhat. A termék csökkent szintézise mellett jelentkezhet a szubsztrát vagy más prekurzorok akkumulációja, normálisan minor útvonal emelkedett aktivitása. A klinikailag megjelenő hatások is ezeknek megfelelőek lehetnek. A definitív diagnózis általában az érintett enzim aktivitásának mérésén alapul. Ehhez gyakran szükséges szöveti biopszia, kivéve, ha az enzim vérsejtekben is jelen van. Diagnózis lehetséges a géndefektus molekuláris biológiai kimutatásával, metabolitok mérése vagy a klinikai jellemzők révén, melyeket aztán a terápiára adott megfelelő válasz igazol. A prenatális szűrés elvégzése azokban az esetekben helyénvaló, ha a magzati érintettség esélye magas, például előző gyermek érintettsége vagy családi halmozódás miatt. Az újszülöttkori szűrés technikailag lehetséges számos öröklődő metabolikus betegségben és széles körben alkalmazott is. A szűrőteszteknek magas

16 szenzitivitással és specificitással kell rendelkeznie, a kérdéses kórképnek súlyos következményekkel járnia, melyek korai terápiával enyhíthetők. Emellett szükséges, hogy megfelelő gyakorisággal forduljon elő a populációban.