Zsírsavoxidációs zavarok klinikuma és kezelése. Papp Ferenc

Átírás

1 Zsírsavoxidációs zavarok klinikuma és kezelése Papp Ferenc

2 Zsírsavak mitochondriális β-oxidációja A zsírsavak fontos energiaforrásai a szervezetnek Éhezés Szívizomnak állandó energiaforrás Vázizmok tartós izommunka A zsírsavoxidációs folyamatok közül a legjelentősebb a β-oxidáció, amely a mitochondriumok mátrixában zajlik A hosszúláncú zsírsavak teljes oxidációjához (sejtekbe való felvétel és mátrixba jutás, β-oxidáció, elektron transzfer) közel 20 fehérjére (enzimek/transzport fehérjék) van szükség

3 Mitochondriális β-oxidáció folyamata, fehérjéi LCFA M/SFA I. Karnitin ciklus III. Elektron transzfer FAD II. β-oxidáció CoQ ETFDH ETF FADH 2 NAD Complex I NADH Ketontestek Wanders RJA et al. J Inherit Metab Dis 2010; 33:

4 Zsírsavoxidáció zavarai A β-oxidációban szerepet játszó enzimek/fehérjék veleszületett (genetikai) defektusai AR öröklődés Változó gyakoriság MCAD defektus átlagosan kb. 1: a kaukázusi populációban (egy gyakori mutációnak köszönhetően) CPT I defektus <60 eset (bizonyos népcsoportokban) Egyre gyakrabban kerülnek felismerésre Újszülöttkori szűrés 2007 októbere óta Magyarországon is, 8 betegség

5 Betegség Zsírsavoxidációs zavarok Magyrországon (újszülöttkori szűrés alapján) Újszülöttkorban kiszűrt esetek száma Budapest ( ) Szeged (2007/ ) SCAD (1:10530) Országos születéskori incidencia ( ) 1:9433 1:35000 (USA) 1:50000 (NL) Irodalmi gyakorisági adatok MCAD : :5000-1:25000 (Eu és USA) VLCAD 2 1 1: :30000 MAD 1 2 1: : LCHAD 1 1 1: : (Finnország 1:62000) CT - - (2 anyai) 1:50000 CPTI - - <60 eset CPTII - - >300 esest 24 66

6 Zsírsavoxidáció zavarainak klinikai megjelenése Akut anyagcsere krízis (hepatikus forma) éhezés, infekció (gastroenteritis) következtében hepatopathia encephalopathia hirtelen halál hypoketotikus hypoglykaemia, GOT, GPT, LDH, ammónia, laktát Cardiomyopathia (hypertrophiás, +vezetési zavar, arrhytmia) Myopathia akut rhabdomyolysis (terhelés, infekció), CK, myoglobinuria izomgyengeség Egyéb tünetek LCHAD defektusban: retinopathia, neuropathia, AFLP, HELLP Tünetmentes (akut krízis kialakulhat!)

7 Zsírsavoxidáció zavarainak diagnosztikája Acilkarnitin profil meghatározás beszárított vérmintából tandem tömegspektrometriával Az egyes betegségek jellegzetes acilkarnitin eltérésekkel járnak, gyakran társul szekunder karnitin deficiencia Az eltérések tünetekkel járó és tünetmentes formákban is fennállnak Újszülöttkori szűrés Genetikai vizsgálat Enzimaktivitás meghatározás

8 Rövidláncú acil-coa dehidrogenáz (SCAD) defektus A β-oxidáció utolsó lépésének (butiril-coa oxidáció) defektusa C4, vizelet etilmalonsav Gyakori, általában tünetmentes állapot, ami NBS kapcsán kerül felismerésre SCAD defektussal összefüggésbe hozott tünetek: fejlődési elmaradás, hipotónia, görcs, viselkedészavar, dysmorphiás vonások, anyagcsere krízis és hypoglykaemia Mi a SCAD defektus? betegség? tünetekre hajlamosító állapot? tünetmentes metabolikus eltérés?

9 Középláncú acil-coa dehidrogenáz (MCAD) defektus C4-C12 zsírsavak lebontása ( C8, gyakori a szekunder karnitin-hiány) Klinikai megjelenés Tünetmentes Éhezés, infekció hatására metabolikus krízis: hepatopathia, tudatzavar vagy akár hirtelen halál (18%-ban első manifesztáció) Ritkán maradványtünetek (fejlődési elmaradás, aphasia, ADHD, izomgyengeség) CMP nem fordul elő Gyakori mutáció (ACADM c.985a>g, hordozói arány 1:40-1:100)

10 Hosszúláncú acil-coa dehidrogenáz (VLCAD) defektus C14-C20 ( C14, C14:1 ) Klinikai formák Súlyos korai (<1 hó): CMP, arrhytmia, hipotónia, hepatopathia Hepatikus, CMP nélkül Késői myopathiás: intermittáló rhabdomyolysis, izomgörcs/-fájdalom, fáradékonyság

11 Hosszúláncú 3-hidroxiacil-CoA dehidrogenáz (LCHAD) defektus Mitochondrialis trifunkcionális protein (TFP) enzimkomplex (α LCHAD, LCEH aktivitás, β LCKAT aktivitás) Izolált LCHAD defektus vagy TFP deficiencia ( C16OH, C16:1OH, C18OH, C18:1OH) Izolált LCHAD defektus: összes tünetforma, hirtelen halál, fejlődési elmaradás, cirrhosis, retinopathia, perifériás neuropathia TFP deficiencia: hasonló, de van enyhe formája (rhabdomyolysis és perifériás neuropathia) AFLP, HELLP

12 Zsírsavoxidáció zavarai Kezelés Akut anyagcsere krízis megelőzése Hosszan tartó éhezés kerülése Gyakori/rendszeres étkezés 4 óránként (nappal, 6 hónapos korig éjszaka is) Éhezés maximális időtartama < 6 hó 4 óra 6-12 hó 8 óra 1-2 év 10 óra > 2 év 12 óra Éjszakai éhezés elkerülésére kukoricakeményítő (2 g/tskg)

13 Zsírsavoxidáció zavarai Kezelés Akut anyagcsere krízis megelőzése Katabolikus állapot (láz, infekció, gastroenteritis) kapcsán megfelelő mennyiségű szénhidrát biztosítása a fokozott zsírsavoxidáció kivédésére Súlyosságtól, dehidráció mértékétől, tápláláhatóságtól függően Szájon keresztül Fantomalt alkalomszerűen/étkezésekhez A testsúly alapján 24 órára számított mennyiségű, életkornak megfelelő töménységű Fantomalt oldat adása kis adagokban 1-2 óránként Intravénásan bólus 200 mg/kg glükóz (2 ml/kg 10%-os glükóz), majd 10%-os glükóz infúzió

14 Zsírsavoxidáció zavarai Kezelés Zsírszegény diéta hosszúláncú zsírsavoxidációs zavarokban (teljes energiabevitel <30%-a) MCT (20-25%) - alacsony LCT, magas MCT tartalmú speciális tápszerek (Monogen, Lipistart), MCT olaj Esszenciális zsírsav pótlás: linolsav (3%), linolénsav (1%) tápszerekben növényi olajok (szója, dió, búzacsíra, len) L-karnitin adása (elsősorban karnitin hiány esetén) Védőoltások (rotavírus)

15 Zsírsavoxidáció zavarai Összefoglalás Újszülöttkorban szűrt, relatíve gyakori betegségek Gyakran tünetmentesek, de katabolikus állapotban (hosszan tartó éhezés, lázas betegség, gastroenteritis) súlyos életveszélyes állapot alakulhat ki, akut májelégtelenség és tudatzavar formájában Bizonyos betegségekben cardiomyopathia és akut rhabdomyolysis is jelentkezhet A terápia legfontosabb eleme az akut anyagcsere krízis kialakulásának megelőzése: hosszan tartó éhezés kerülése, illetve katabolikus állapotokban a megfelelő szénhidrát bevitel biztosítása