Glükóz transporter-1 defektus. Glükóz koncentráció az agyban. Membrántranszport folyamatok (1) szinonímák: - De Vivo szindróma

Átírás

1 Glükóz transporter- defektus Glükóz koncentráció az agyban dr. Farkas Márk Kristóf Semmelweis Egyetem, Budapest I. Gyermekklinika. Membrántranszport folyamatok () Állitás: Az utóbbi években kevesebbet lumbálunk. Alap: a sejtmembrán lipid kettős rétege korlátozottan permeábilis A membránok szelektív barrierek: kettőség: Kérdés: Valójában eleget lumbálunk?? Válasz: a take-home-message korlátoz: ellát: a legtöbb anyag átjutását a sejtek életében fontos anyagok folyamatos felvételét ill. leadását. Glükóz-transzporter- defektus szindróma (GLUT DS) a metabolikus encephalopathiák egyike Vér-Agy Gát: transzport folyamatok N Engl J Med (99): szinonímák: - De Vivo szindróma - Encephalopathy due to GLUT deficiency - Glucose transport defect, blood-brain barrier - Glucose transporter protein syndrome

2 Membrántranszport folyamatok Transzporterek: integráns membrán fehérjék ált. több transzmembrán regióval melyben hidrofil aminosav oldalláncok hozzák létre azt a csatornát, amelyben az anyagok áthaladnak Facilitált transzport vagy facilitált diffúzió Glükóz transzport a vérből a sejtekbe () Glükóz fontos tápanyag, mely a vérből jut a sejtekbe Végrehajtók: Glükóz transzportek mechanizmus: facilitált transzportot Négy GLUT nak ismerjük a: szerkezetét lokalizációját funkcióját Uniport: Egyetlen anyag transzportját végzi: - aminosavak, - nucleozidok, - szénhidrátók (Glükóz, galaktóz, mannóz) - egyéb kismolekulák small molecules Koncentráció grádiensnek megfelelően beléptet vagy kiléptet a sejtből GLUTDS: GLUT- Deficiencia Syndrome Az agy energia hiányban szenved: a GLUT- Transporter útján elégtelen mennyiségben jut a vérből glükóz az agyba = alacsony az agy cukor szintje! Tünettan: - fejlődésben való elmaradás - mentális fejlődésben való elmaradás - csökkent fejkörfogat - epilepszia - mozgás betegségek - ataxia - tónuszavarok - nem-epilepsziás paroxymális epizódok - fizikai terheléssel szembeni intolerancia 2

3 GLUTDS: klinikai tünetek egy családon belül, ugyanazon gén mutáció esetén változatosak a klinikai tünetek GLUTDS: Epilepszia Intractábilis epilepszia: kezdet: < 3 éves életkor rohamforma: absence ill. myoklonusok Pong és mtsai 87 GLUTDS beteg közül 78 esetében (90%) volt jelen epilepszia az átlagos betegség kezdet 8 hónapos életkor volt - többféle rohaforma: - generalizált tónusos-klónusos roham (53%) - absence (49%) - komplex parciális roham (37%) - myoklónusos roham (27%) - atóniás roham (26%) - tónusos roham (2%) - simpla parciális roham ( 3%) - infantilis spasmus ( 3%) GLUTDS: Kognitiv károsodás GLUTDS: Movement Disorders & Ataxia Érintett területek: - beszédfejlődési zavar - expressziv beszédzavarok & dysarthria - tanulási zavarok - enyhe, közepes, súlyosfokú mentális retardáció súlyosság: gyakran korrelál az egyéb klinikai tünetekkel Leen és mtsai 57 beteg esetén talált intellektuális deficitet - súlyos fenotipus: 96% (46/47) - közepes fenotípus: 50% ( 4/8 ) - enyhe fenotípus: 0% ( 0/2 ) GLUTDS: paroxysmális (epizódikus) tünetek 3

4 Diagnózis: in vitro vvt glükóz uptake teszt GLUTD: Diagnózis Diagnosztikus gold standard : klinikai kép (???) likvor vizsgálat: hypoglycorrhachia (4-6 órás éhezés után, paralel vér glükóz vizsgálat) további biomarkerek: - alacsony v. normális liquor laktát-szint - vvt glükóz felvétel mérés (3-O-methyl-D-Glükóz uptake assay SLC2A gén: mutáció analizis (alternativ gold standard) Diagnózis: Genetikai teszt GLUTD: Diagnózis DE: SLC2A mutáció, duplikáció vagy deléció a betegek ~ %-nál igazolható Gén diagnosztikai világszerte hozzáférhető a negatív genetikai teszt nem zárja ki a GLUTDS fennállását nem ismerjük mindazon géneket melyek segítenek abban, hogy a sejtmebránban a GLUT transzporter megfelelő helyre kerüljön, müködjön a terápiát nem befolyásolja, hogy a genetikai eltérés fennállása igazolható-e vagy nem normális vércukorszint mellett liquor glükóz: <2,5 mmol/l (éhezési) DIAGNOSZTIKUS ÉRTÉKŰ! - liquor / vér glükóz kvóciens: <0,5 Hypoglycorrhachia de normál SLC2A Diagnosztikai áttekintés más gén defectus lehet jelen - GLUT assembly gén - térbeli konfiguráció zavarát okozó géndefectus - trafficking gén zavar - GLUT aktivációjának zavara In SLC2A-negativ betegen GLUTDS a betegség csak egyértelmü hypoglycorrhacia alapján diagnosztizálható SLC2A mutáció, duplikáció vagy deleció jelenlétől vagy hiányától függetlenül a terápia ugyanaz 4

5 GLUTD hypoglycorrhachia differenciál diagnosztikája Neuroinfekció: meningitis Hypoglycaemia Subarachnoidealis vérzéses állapot Meningealis carcinomatosis Status epilepticus alatt Mitochondriális betegségek Terápia: gyógyszeres terápiás opciók antiepilepsziás gyógyszeres terápia - levetiracetam - carbamazepine - phenytoin - zonisamid (zonegran) Acetazolamid (PKD) Alfa liponsav: - antioxidáns, az energia metabolizmus koenzimje - gyulladás csökkentő, neutralizálja a szabadgyököket - upregulálja a GLUT expressziót az inzulin jelátvitel útján Terápiás Opciók: Az energia deficiancia csökkentése Terápia: alternativ energia ellátás biztosítása GLUTDS nek nincs standard of care to treat terápiás opciók - kerülendő: az éhezés & trigger faktorok - kerülendő: GLUT inhibotor szerek alkalmazása (cave: egyes gyógyszerek) - magasabb vércukor szint biztositásával több glükóz jut az agyba - az agy alternativ (nem glükóz alapú) energia ellátásának biztositása Ketontestek a GLUTD megkerülésével juttat enegiát az agyba Az agy energia ellátásának 60%-át biztosítja Az agy épitőköve, mert - zsírt biztosít myelin szintéziséhez ( wiring ) - strukturális fehérjék épitőköve - neurotransmitterek épitököve Terápia: GLUT inhibitorok kerülése Alternativ energia ellátás: ketozissal Koffein és metylxantin származékok Phenobarbital Valproát Diazepam Chloralhydrat Triciklusos antidepresszánsok 5

6 Ketogén diéta 6