Az újszülöttkori anyagcsere szűrővizsgálatok és a kezelés kontrollja. Túri Sándor, Karg Eszter, Baráth Ákos, Pap Ferenc, Maróti Zoltán

Átírás

1 Az újszülöttkori anyagcsere szűrővizsgálatok és a kezelés kontrollja Túri Sándor, Karg Eszter, Baráth Ákos, Pap Ferenc, Maróti Zoltán

2 A veleszületett anyagcsere betegségek közös jellemzői Klinikai és genetikai heterogenitás Döntően recesszív kórképek Pathomechanizmusukban a szubsztrát felhalmozódás játszik szerepet

3 .. Enzim működés zavar Szubsztrát Termék Transzport zavar Alternatív termék

4 Az újszülöttkori szűrés célja Tünetek megjelenése előtt kiszűrni a beteget (A szűrt betegségek, ha nem kezelik a korai életszakasztól, súlyos, irreverzibilis károsodásokhoz, akár halálhoz is vezethetnek. Kezelés esetén viszonylag normális életkörülményeket lehet elérni.) Morbiditás és mortalitás csökkentése A diagnosztikus útvesztők elkerülése Családtervezés Költséghatékonyság

5 Az újszülöttkori szűrés célja (költséghatékonyság) Az újszülöttkori szűrés megtakarítást eredményez az egészségügyi költségekben. Megelőzhető a mentális retardáció és akár a halál is. Megóvja a gyermeket az életen át tartó függéstől. Megóvja a családot attól a frusztráló és szívszorító dologtól, amit egy beteg gyermek ellátása jelent.

6 Az újszülöttkori szűrés evolúciója -Tradícionális modell 1 betegség 1 teszt 1 marker 1 határérték -MS/MS bevezetése: növekvő hatékonyság és komplexitás Sok betegség 1 teszt Sok marker Sok határérték

7 Kötelező újszülöttkori anyagcsere szűrővizsgálat Aminosav anyagcsere zavarok (pl.: PKU, MSUD ) Organikus aciduriák (pl.: PA, MMA, IVA, GA-I ) Zsírsavak β-oxidációjának zavara/karnitin traszport zavarok (pl.: SCAD, MCAD, CT, CPT-I és II) Endokrinopathiak (hipotireózis) Egyéb szűrt betegségek (galaktozémia, biotinidáz hiány)

8 Megerősitő vizsgálatok Jelentősége prognosztikai differenciáldiagnosztikai prenatalis diagnosztika a következő terhességben Vizelet organikus sav meghatározás (GC-MS) Enzim diagnosztika Genetikai vizsgálatok

9 Szelektív vizsgálatok (I) (újszlöttkor után) Újszülött korban ( <5 nap) nem szűrhető betegségek (az első 5 napban nem feltétlenül okoz biokémiai és klinikai eltérést) Argininaemia Tyrosinaemia II. típus Hyperammonaemia, hyperornithinaemia, homocitrullinuria syndroma (HHH) Carnitin-palmitoyl transferase deficiencia II. típus

10 Szelektív vizsgálatok (II) MS/MS-sel nem szűrhető betegségek (GCM-mel esetleg kimutatható)

11 Anyacsere betegségre utaló tünetek (I) újszülött és csecsemőkorban (negativ szűrési eredmény esetén is) Gasztrointesztinális: kolesztázis hasmenés sárgaság rossz táplálhatóság hányás Neurológiai: tónus zavar irritabilitás lethargia gyenge szopás görcsök

12 Anyacsere betegségre utaló tünetek újszülött és csecsemőkorban (II) Organomegália: szív máj lép Respiratórikus: apnoe légzési elégtelenség tachynoe / hyperpnoe

13 Az MS/MS szűrés további lehetőségei Galactosaemia Peroxisomalis zavarok Kreatin deficiens szindrómák (beállitva) Congenitalis adrenalis hyperplasia Glycosylatios zavarok

14 2007. október november 1. Szeged: ~ újszülött Galaktozémia 16 Hypotireózis 75 Biotinidáz hiány 3 Tandem Tömegspektrométerrel szűrt betegségek Aminosav anyagcsere zavarok PKU (fenilketonuria) 28 MET/HCYS (metioninaemia) 1 CIT/ASL (citrullinaemia) 1 Organikus aciduriák PA (propionsav acidurioa) 3 MMA (metilmalonsav aciduria)/ B12 hiány 3 IVA (izovaleriánsav aciduria) 1 GA-I (glutársav aciduria I-es tipusa) 2 3-MCC (3-metilkrotonil CoA karboxiláz hiány) 16 b-kt (beta-ketotioláz hiány) 1 Zsirsavoxidációs zavarok, karnitin transzport zavarok SCAD (rövid szénláncú acil-coa dehidrogenáz hiány) 31 MCAD (közép szénláncú acil-coa dehidrogenáz hiány) 13 LCHAD (hosszú szénláncú acil-coa dehidrogenáz hiány) 1 MADD (multiplex acil-coa dehidrogenáz hiány- glutársav aciduria II-es tipusa) 2 CUD (karnitin traszport zavar) 2 összesen: 199

15 Klinikai utánkövetés Miskolc Szeged

16 AA anyagcsere zavarok/urea ciklus zavarai Laborparaméterek: Vér AA szint meghat. Ha szükséges, ammónia meghat. Vizelet metabolit meghat. Enzimaktivitás mérés Genetikai vizsgálat Utánkövetés Az érintett AA diétás megszorítása (hiánytünetek kerülése) Az esetlegesen fellépő hiperammonémia kezelése Éhezés kerülendő klinikai ellenőrzések kor látogatás vérminta gyakorisága 0-6 hó 2 havonta hetente 6-12 hó 3 havonta 4 hetente 1-18 év 6 havonta >18 év évente havonta Sürgősségi ellátás: IV 10% dextroz + IV sópótlás + IV lipidek+ egyéb jelentkező tünetek kezelése

17 Organikus aciduriák Utánkövetés Elágazó szénláncú AA-ak diétás megszorítása Esszenciális AA tápszer Karnitin pótlás (legalább 100 mg/ttkg/nap) Hiperammonémia kezelése Éhezés kerülendő Laborparaméterek: Vizelet szerves sav meghat. szérum AA meghat. Acilkarnitin profil Ammónia meghat. Enzimaktivitás mérés Genetikai vizsgálat klinikai ellenőrzések kor látogatás vérminta gyakorisága 0-6 hó 2 havonta 2 hetente 6-12 hó 3 havonta havonta 1-6 év 3 havonta 6-18 év 6 havonta 6 havonta >18 év évente Sürgősségi ellátás: IV 10% dextroz + IV lipidek + IV karnitin + egyéb jelentkező tünetek kezelése

18 Zsírsavak β-oxidációjának zavarai/karnitin traszport zavarok Utánkövetés Alacsony zsírsav tartalmú diéta, MCT suppl. Karnitin pótlás Éhezés kerülendő Laborparaméterek: Acilkarnitin profil Vizelet szerves sav meghat. Szérum CK meghat. B-tip. Nátriuretikus peptid Enzimaktivitás mérés Genetikai vizsgálat klinikai ellenőrzések kor látogatás vérminta gyakorisága 0-6 hó 2 havonta 2 hetente 6-24 hó 3 havonta havonta >24 hó 6 havonta 3 havonta Sürgősségi ellátás: IV 10% dextroz + IV folyadékpótlás + IV karnitin + egyéb jelentkező tünetek kezelése

19 Szűrés ideje újszülöttön 1. A SZÜLÉSZETI OSZTÁLYOKON a 48. ÉS 72. ÉLETÓRA között minden újszülöttől vérmintát kell venni anyagcsere szűrővizsgálat céljából. Ha az újszülött hazabocsátása 48 órás életkor előtt történik, a mintavételt életkortól függetlenül el kell végezni. A vérvétel megtörténtét és időpontját, valamint a vérvétel időpontjában a gyermek életkorát (< 48 h vagy >48 h) egészségügyi könyvében fel kell tüntetni.

20 A vérvétel idejének megváltozása nem befolyásolta a korábban is szűrt betegségek kimutathatóságát Hipotireózis: : 23/126 = 18,2% : 28/129 = 21,7% Klasszikus PKU: < 2007 ~1 / / 8 333

21 QC CDC (Central for diseses control - USA): amino acids, acylcarnitines, succinyl acetone galactose, TSH Interlaboratory Quality Assurance for Newborn Screening (Geesthacht, Germany): Leu, Met, Phe, galactose ERNDIM (European Research Network for Diagnosis and Therapy for inheritid Metabolic Disorders): urine organic acids

22 Az újszülöttkori szűrés során felmerülő mellékhatások álpozitívak: család felesleges szorongását idézi elő hospitalizáció megnövekedett költségekhez vezet álnegatívak: Késést okoz a pontos diagnózis felállításában. Jól megválasztott határértékek!

23 Határértékek Laboratóriumi kifejezés: a normál tartomány felső határa (néha alsó határ) age-matched. Megállapításuk előkísérletekkel történik statisztikai úton. Laboratórium-specifikus változók, időnként módosítani kell (empirikus úton). Nemzetközi ajánlásokat figyelembe véve. Legtöbb szűrőprogram két szintű értékkel dolgozik ( kóros és sürgős beavatkozást igéynlő )

24 Szenzitivitás: azoknak a betegeknek százalékaránya, akiknek a tesztje pozitív szenzitivitás = VP/(VP+ÁN) Specificitás: azoknak a nem betegeknek a százalékaránya, akiknek a tesztje negatív specificitás = VN/(VN+ÁP)

25 A teszt prediktív értékei: Pozitív prediktív érték: ha az adott teszt pozitív, akkor mennyi annak az esélye, hogy a vizsgált egyén beteg? pozitív prediktív érték (PPÉ): VP/(VP+ÁP) Negatív prediktív érték: ha az adott teszt negatív, akkor mennyi annak az esélye, hogy a vizsgált egyén nem beteg? negatív prediktív érték (NPÉ): VN/(VN+ÁN)

26 A minta értékelhetőségét befolyásoló tényezők Táplálás Transzfúzió Koraszülöttség Gyógyszerek Egyéb betegségek Ismétlés szükséges

27 Újabb vérminta kérése A minta nem megfelelő Emelkedett metabolit szint Gyanú felmerülése - több paraméter

28 Ismétlések kérése diagnózis szerint 3-MCC, 4.6 SCAD, 5.4 MET/HCYS, 5.0 CIT/ASL, 4.6 MSUD, 3.0 Tyr, 3.0 HPHE, 1.9 LCHAD, 1.9 MCAD, 6.3 VLCAD, 6.5 CT, 1.9 Hiperalim., 1.9 NKHG, 1.7 Egyebek, 5.7 GA-I, 1.3 IVA, 0.9 CPT-I, 0.9 PA/MMA, 8.0 Urea ciklus, 0.9 CPT-II, 0.7 PKU, 0.6 Parent, 8.9 Kora, 29.6 b-kt, 0.2 HMG, 0.2 MADD, 0.0

29 Diagnosztikus vizsgálatok: Vizelet szerves sav meghatározás GC-MS-sel Enzim diagnosztika Genetikai vizsgálat

30

31 Az álpozitív esetek több mint 50 % -a kissúlyú, ill. intenzív ellátást igénylő újszülött (parenterális táplálás, tápszerek, transzfúzió, vérvétel ideje < 48h, gyógyszerek)

32 A kezelések hatása: (Muenzer J, Univ North Caroline, 2006) Kiváló Fenilketonuria Galactosaemia Biotinidáz hiány Hypothyreosis MCAD hiány Glutársav aciduria I típus Argininoszukcinát aciduria Isovaleriánsav aciduria Gyenge Változó MSUD Homocystinuria Citrullinaemia LCAD Glutársav aciduria II típus Methylmalonsav aciduria Propionisav aciduria Nonketotikus hyperglycinaemia

33 Az MS/MS szűrés további lehetőségei Lizoszómális tárolási betegségek Peroxisomalis zavarok Kongenitalis adrenális hiperplázia Glikolizációs zavarok

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54 A betegek valamennyien tünetmentes állapotban voltak a diagnózis felállításakor, ill. a klinikára érkezéskor.

55

56 Szelektív vizsgálatok Újszülött korban (<5 nap) nem szűrhető betegségek: Argininémia Tirozinémia II. típus Hiperornitinémia-hiperammonémia-homocitrullinuria (HHH) szindróma Karnitin-palmitoil transzferáz deficiencia II. típus Malonsav aciduria 2-Metilbutiril-CoA dehidrogenáz deficiencia Tünetek alapján felvetődött gyanú esetén későbbi életkorban is indokolt lehet az (ismételt) anyagcsere vizsgálat.

57 Megerősítő diagnosztikai vizsgálatok Az MS/MS vizsgálat szűrővizsgálat, így a legtöbb kórkép esetében a felvetett gyanú nem elegendő a diagnózis felállításához. Nem szelektív a mérés: pl. C4 (butirilkarnitin, izobutirilkarnitin) Nem betegségspecifikus a metabolit felhalmozódása: C3 : propionil-coa dehidrogenáz hiány, metilmalonil CoA mutáz hiány, kobalamin anyagcsere zavar, B12 hiány A metabolitok specifikusak a betegségre (biztos a diagnózis), de prognosztikai jelentőség lehet: pl. PKU-nál mutáció analízis

58 A betegségek gyakorisága és a korai diagnózis felállítás lehetősége egyértelműen alátámasztja a bővített szűrővizsgálat létjogosultságát.

59

60 Vérvétel időpontja A metabolit szintek a születéstől eltelt idő függvényében változnak Maximális szenzitivitás és specificitás : 2-6 nap Szül. dátum: Név: Mind a 4 karikát ki kell tölteni vérrel 24 órán belül, postán, elsőbbségi levélként