5. HELYETTESÍTETT KARBONSAVAK ÉS SZÁRMAZÉKOK

Átírás

1 5. ELYETTESÍTETT KABSAVAK ÉS SZÁMAZÉKK 5.1. elyettesített karbonsavak szerkezete elyettesített karbonsavaknak nevezzük, azokat a karbonsavakat, amelyek szénláncában a karbonsav funkciós csoporton kívül a karbonsavhoz képest α-, β-, γ-, vagy δ- (stb.) i helyzetben egy másik funkciós csoport is található. A lehetséges funkciós csoportok közül ebben a fejezetben a halogén-, hidroxil-, amino- és oxocsoportokat tárgyaljuk. A két funkciós csoportot tartalmazó vegyületek kémiai tulajdonságai, előállítási lehetőségei alapvetően a két funkciós csoport elhelyezkedésétől függenek. a a két funkciós csoport olyan távolságra van egymástól, hogy már nem alakul ki közöttük kölcsönhatás, akkor a két csoport egymástól függetlenül fejti ki hatását. 1. ábra: Karbonsavak szénatomjainak helyzetjelölése. Az α-helyettesített savak esetén a két funkciós csoport ugyanarra az α-helyzetű szénatomra fejti ki induktív ( I) effektusát ii, és a vegyületek kémiai tulajdonságát ez a közvetlen elektronikus kölcsönhatás határozza meg. X 2. ábra: Az α-helyettesített savak közvetlen induktív kölcsönhatása (piros nyíl a I effektust ábrázolja). A β-helyettesített savak két funkciós csoportja között ún. vinilóg-kölcsönhatás alakul ki, ezek a vegyületek (az oxoszármazékok kivételével) könnyen alakulnak át α,β-telítetlen karbonsavakká, illetve könnyen képződnek ezekből a telítetlen karbonsavakból. A β-oxosavakra ellenben a fragmentálódás a jellemző kémiai reakció. X + =, 3. ábra: A β-helyettesített savak vinilóg-, illetve a β-oxoészterek fragmentációs egyensúlyi reakciói. A γ-, és δ-helyettesített savak gyűrűzárási reaktivitással rendelkeznek. X Y + Y 4. ábra: A γ- és δ-helyettesített savak gyűrűzárási egyensúlyai. a a két funkciós csoport távolabb helyezkedik el egymáshoz képest a szénláncon, akkor általában már nem befolyásolják jelentősen egymás reaktivitását, ezért ebben a fejezetben nem tárgyaljuk őket. X i A szénlánc szénatomjainak helyzetét görög betűkkel jelöljük: a karbonilcsoport szénatomjához kapcsolódó szénatom helyzete α-, és a további szénatomok helyzete rendre β-, γ-, δ- stb. ii Induktív effektusnak nevezzük a σ-kötéseknek a kötés pillératomjai elektronegativitási különbsége miatt fellépő polarizációját. A vonatkoztatási alapnak a hidrogént tekintjük. I effektusnak nevezzük, ha a vizsgált csoport a kötés elektronfelhőjéből a hidrogénhez képest nagyobb elektronmennyiséget vonz magához. 1

2 5.2. α-elyettesített savak előállítása Első stratégia: szubsztitúció a karbonsav α-helyzetében a. Gyökös szubsztitúció A gyökös szubsztitúció általában nem regioszelektív iii, ezért elsősorban akkor alkalmazzuk, ha szerkezeti okokból nincs melléktermék-képződésre lehetőség. Miután gyökös reagensként legkönnyebben a klór- és bróm-gyököket tudjuk előállítani, e szintézismódszer egyes α- halogénkarbonsavak előállítására korlátozódik. Klór-gyököket a klórgáz UV-fény, míg bróm-gyököket a bróm kékfény hatására történő gyökös bomlásával állíthatunk elő ábra: Az ecetsav gyökös brómozása. b. Elektrofil szubsztitúció Karbonsavszármazékok enol-alakjának α-helyzetű szénatomja nukleofil tulajdonságú, ezért elektrofilekkel reagáltatható. Elektrofil reagensként elemi klór és bróm, valamint nitrozil-kation használatával α-halogénkarbonsavak, illetve α-aminokarbonsavak iv állíthatóak elő. A legnagyobb mértékben enolizáló karbonsavszármazékok a savhalogenidek v, ezért az α-halogénkarbonsavakat általában savhalogenidekből állítjuk elő. Sl S 2 l l 2 l l l l 2 6. ábra: Az izovaleriánsav (3-metilbutánsav) elektrofil brómozása. ( = izopropil) iii osszabb szénláncú karbonsavak gyökös szubsztitúciójakor nem az α-szubsztitúció a kedvezményezett reakcióirány. A gyökös reakciók a szénlánc elágazásainál, illetve benzil-, vagy allil-helyzetben játszódnak le könnyen. iv A nitrozálás szubsztrátjai általában 1,3-dikarbonilvegyületek, pl. malonészter, acetecetészter. Ezekkel a reakciókkal az Aminosavak, peptidek, fehérjék c. fejezetben fogunk részletesen foglalkozni. v Az oxo-enol egyensúllyal részletesen a Karbonilcsoportot tartalmazó vegyületek c. fejezetben foglalkoztunk. 2

3 Karbonsavakból savkloridokat pl. tionil-kloriddal vi lehet előállítani. A tionil-klorid használata azért előnyös, mert a melléktermék kén-dioxid és hidrogén-klorid gázként távozik a reakcióelegyből. A savkloridot elemi brómmal reagáltatva α-brómsavkloridot kapunk, a melléktermékként képződő hidrogén-bromid katalizálja az enol-képződést. Az α-brómsavkloridot jeges vízzel megbontva α- brómsavhoz jutunk, míg ha alkohollal reagáltatjuk, az α-brómsav észterét kapjuk termékként. Savhalogenidek előállításához nemcsak a tionil-klorid, hanem egyéb szervetlen savhalogenidek (pl. foszfor-halogenidek) is felhasználhatóak. A foszfor-tribromid elemi foszforból és brómból in situ vii is előállítható. A ell Volhard Zelinszkij-eljárás szerint, ha karbonsavat elemi brómmal katalitikus mennyiségű vörös foszfor jelenlétében reagáltatunk, termékként az α-brómsavhoz jutunk. 2 P P 3 1/ 3 P / 3 3 P ábra: Az izovaleriánsav (3-metilbutánsav) ell Volhard Zelinszkij féle brómozása A katalitikus ciklus tagjai kék színnel, a katalitikus ciklus bemenő és termék molekulái piros színnel jelölve. A reakcióelegyben katalitikus mennyiségű foszfor-tribromid keletkezik, amely a karbonsav egy kis részét savbromiddá alakítva hozza létre a katalitikus ciklus indító vegyületét. A keletkezett savbromid a már ismertetett mechanizmussal α-helyzetben brómozódik, majd az α-brómsavbromid a még el nem vi A tionil-klorid a kénessav savkloridja. vii In situ: em külön lépésben előállítva, hanem abban a reakcióelegyben, ahol azonnal továbbreagál. 3

4 reagált savval vegyes anhidridet képez, és a vegyes anhidrid hidrogén-bromiddal elreagálva a savbromid és az α-brómsav elegyévé alakulva zárja a katalitikus ciklust. A karbonsav + α-brómsavbromid savbromid + α-brómsav egyensúly a végtermék irányába van eltolva az α-brómsavbromid nagyobb reaktivitása viii (kisebb termodinamikai stabilitása) miatt Második stratégia: két funkciós csoport együttes kialakítása (szénlánchosszabbítás) Az α-helyzetű szénatomon karbonsav és egy másik funkciós csoportot is tartalmazó vegyületeket aldehidek nukleofil addíciós reakciójával lehetséges előállítani. A karbonsav funkciós csoport az aldehidre addícionáló -nukleofil reagensből, míg a másik funkciós csoport az aldehid oxocsoportjából jön létre. Az aldehid karbonil-szénatomja lesz a termék α-helyzetű szénatomja. A - nukleofil reagens célszerűen a cianid ion. Az aldehid hidrogén-cianid addíciós-eliminációs egyensúly p-függő. Savas körülmények között az addíció, míg bázikus körülmények között az elimináció irányában tolódik el az egyensúly. Ennek megfelelően, ha aldehidre savas körülmények között addícionálunk hidrogén-cianidot ix, majd a termék adduktot izolálás nélkül savas hidrolízisnek vetjük alá, α-hidroxisavakhoz jutunk ábra: A mandulasav x előállítása benzaldehidből kiindulva a az aldehidből a hidrogén-cianid addíció előtt imint képzünk, és az iminre addícionálódik a hidrogén-cianid, a savas hidrolízis után α-aminosavat kapunk termékként. Mind az imin-képzés, mind az addukt képzés in situ történik, ha az aldehid savas oldatába ammónium-kloridot és nátrium-cianidot adagolunk. Ezt a reakciót nevezik Strecker Zelinszkij-szintézisnek. Az ammónium-klorid és nátriumcianid vizes oldatban mint gyenge bázis és gyenge sav sók egyensúlyi mértékben ammónia és hidrogén-cianid elegyévé alakulnak, in situ létrehozva a reagenseket. Az aldehiddel nagyobb reaktivitása miatt az ammónia reagál el először, és a hidrogén-cianid az így létrejövő iminre addícionál. viii A reakcióelegyben az α-brómsavbromid is enolizálhat, azonban az α-brómsavbromid enol-alakja kevésbé reaktív, mint a savbromid enol-alakja, ezért dibróm-származékok képződésére nem kell számítanunk. ix A savas reakcióelegybe nátrium-cianidot mérünk be. x A mandulasav szisztematikus neve: 2-fenil-2-hidroxiecetsav. 4

5 4 l + a a l ábra: A fenilglicin xi előállítása benzaldehidből kiindulva a az aldehid helyett karbonsavszármazékból indulunk ki, hasonló reakcióban α-oxosavhoz jutunk. Karbonsav-kloridok reakciója réz(i)-cianiddal α-oxosavnitrilt eredményez, amely savas hidrolízise a termék α-oxosavat szolgáltatja. l ábra: Az 2-fenil-2-oxoecetsav előállítása benzoil-kloridból kiindulva xi A fenilglicin szisztematikus neve: 2-amino-2-fenilecetsav, a fenilglicin ikerionos formában létezik, a karbonsav funkciós csoport megprotonálja a bázikus aminocsoportot. 5

6 Megfigyelhetjük, hogy a hidrogén-cianid addíciója során a karbonil-szénatom redukálódik, míg a cianid szénatomja oxidálódik. A +1 oxidációs állapotú aldehid karbonil-szénatomból 0 oxidációs állapotú, míg a +3 oxidációs állapotú sav-klorid karbonil-szénatomból +2 oxidációs állapotú szénatom lesz. A hidrogén-cianid +2 oxidációs állapotú szénatomja pedig +3 oxidációs állapotúvá válik l ábra: xidációs állapot változások a cianid addíció következtében. Az oxidációs állapotokat piros szín jelöli armadik stratégia: átrendeződés, intramolekuláris redox-reakció 1,2-Dioxovegyületek, melyek nem tartalmaznak α-helyzetű hidrogénatomot, bázikus közegben intramolekuláris átrendeződéssel lejátszódó redox-reakcióval α-hidroxisavakká alakulnak át. Dialdehid (pl. glioxál) esetén hidrogén- xii, míg aromás diketon (pl. benzil) esetén fenilcsoport-vándorlással jár a diszproporcionálódási xiii reakció. K K K K 12. ábra: A glikolsav-kálium-só xiv előállítása glioxálból kiindulva intramolekuláris annizzaro-reakcióval. Az oxidációs állapotokat piros szín jelöli. A benzil xv hasonló reakcióját benzilsav-átrendeződésnek nevezzük. Az átrendeződés során intramolekuláris aromás elektrofil szubsztitúció játszódik le ipszo-helyzetben. xvi K K K K 13. ábra: A benzilsav-kálium-só előállítása benzilből kiindulva átrendeződési-reakcióval. Az oxidációs állapotokat piros szín jelöli Funkciós-csoport átalakítások: Az α-helyettesített savak más α-helyettesített savak funkciós csoportjainak átalakításával is előállíthatóak, mely reakciókkal az 5.4. fejezetben foglalkozunk. xii A hidrogénvándorlással lejátszódó reakció tulajdonképpen egy intramolekuláris annizzaro-reakció. xiii Intramolekuláris diszproporcionálódás: A molekula két azonos oxidációs állapotú csoportja között lejátszódó redoxreakció. Az egyik csoport oxidálódik, míg a másik redukálódik. xiv A glikolsav szisztematikus neve: 2-hidroxiecetsav xv A benzil és benzilsav szisztematikus neve: 1,2-difeniletán-1,2-dion, illetve 2,2-difenil-2-hidroxietánsav xvi Ipszo-szusztitúciónak nevezzük, ha a belépő csoport a kilépő csoport helyére kerül. 6

7 5.3. β-, γ- és δ-elyettesített savak és észterek előállítása Szénlánc-kapcsolási stratégia: Mivel a karbonsav melletti β-, γ- és δ-pozícióban szelektív szubsztitúció nem valósítható meg, a β-, γ- és δ-helyettesített savak és észterek előállítására a legkézenfekvőbb megoldás a szénlánc-kapcsolás. Az összekapcsolandó két fragmens közül az egyik tartalmazza a karbonsav-észter funkciós csoportot (vagy prekurzorát), a másik a hidroxil-, az amino-, vagy az oxo-csoport prekurzorát. Azaz ezzel a stratégiával β-hidroxi-, β-amino-, illetve β-, γ- és δ-oxokarbonsavak és -észterek állíthatóak elő. a + A b + c + A 2 d L + e f A A + L + L L ábra: Szénlánc-kapcsolási stratégiák. Kék színnel a karbonsav-észter funkciós-csoportot tartalmazó fragmenst, piros színnel a karbonil-csoportot tartalmazó fragmenst, míg zöld színnel az újonnan létrejött szén-szén kötést jelöltük. L: leválócsoport, A: aktiváló-csoport a. A β-hidroxikarbonsav-észterek előállítása, eformatszkij-szintézis Karbonsav-észterek α-helyzetű szénatomja könnyen nukleofillá tehető, ha a szénatomnál kevésbé elektronegatív atomot kapcsolunk hozzá. a α-brómecetsav-etil-észtert megfelelő fémmel kezelünk, a Grignard-reakcióhoz hasonlóan SET-folyamatban xvii umpolung-reakció xviii játszódik le, és az eredetileg δ+ töltésű szénatom δ töltésűvé válik. A fémnek a magnéziumnál nagyobb elektronegativitásúnak kell lennie, hogy a létrejövő fémorganikus vegyület az észter funkciós csoporttal ne reagáljon el. A eformatszkij-szintézisben cinket használunk. (E Zn = 1,6; E Mg = 1,2; a fémorganikus vegyület reaktivitása a fém-szén kötés polaritásától függ, amely pedig a szén és a fém elektronegativitás-különbségének a függvénye.) A eformatszkij-reagens oldatban a karbonil-oxigén és a cink között létrejövő datív kötéssel dimerként stabilizálódik. xvii SET: single electron transfer, egy-elektron-átmenet a redox reakció elemi lépése. xviii Umpolung-reakció: átpolározás, elektrofil nukleofil reaktivitás váltás. 7

8 a a eformatszkij-reagens oldatához oxo-vegyületet adunk a Grignard-reakcióhoz hasonló reakcióban β-hidroxikarbonsav-észterhez jutunk. A savas vizes feldolgozás előtti reakcióelegyben a termék molekula a cinkkel kelát-komplexet xix képezve stabilizálódik Zn Zn Zn Zn Zn Zn Zn ábra: A eformatszkij-reagens képződése és dimer szerkezete. Piros szaggatott nyíllal a datív kötést jelölve. A ciklohexanon eformatszkij-reakciója. Piros színnel a datív kötést jelölve. b. A β-hidroxikarbonsavak előállítása aldol-reakcióval Az aldehidek α-helyzetű szénatomja könnyen deprotonálható, pl. az acetaldehid pk a értéke kb. 17. Azaz: K a = [ 2 ] [ + ] [ 3 ] = Ennek megfelelően az enolát-arány az alábbi képlettel számolható: [ 2 ] [ 3 ] = [ + ] = 10p 17 Például ha az aldehidet 13 p értékű vizes oldatba helyezzük az aldehid molekulák kb. 0,1%-a deprotonálódik. Az így létrejött ambidens enolát-anion xx lágy nukleofil támadást hajt végre a nem deprotonált oxovegyület karbonil-szénatomja ellen. A nukleofil addíciós reakció, az aldol dimerizáció végterméke a β-hidroxialdehid (aldol), melyet enyhe oxidációval β-hidroxikarbonsavvá lehet oxidálni. pk a ~ 17 2 a a 2 3 a a a 1) Ag 2 1) Ag ) ) ábra: Az acetaldehid aldol-reakciójával előállítható karbonsavak. xix Kelát-komplex: a központi fématomhoz a szerves ligandum több donor atommal gyűrűt képezve kapcsolódik. xx Az enolát anion három atomra kiterjedő négyelektronos delokalizált π-rendszerének lágy reakciócentruma az α- szénatom. 8

9 A lúgos közegben a köztitermék addukt-anion két tautomer formában létezik. Az enolát tautomerből eliminációval α,β-telítetlen aldehid xxi keletkezik, mely enyhe oxidációjával α,β-telítetlen karbonsavat kaphatunk. Az eliminációnak a magasabb reakcióhőmérséklet kedvez. Az így szintetizált α,β-telítetlen karbonsavakat is felhasználhatjuk β-helyettesített karbonsavak előállítására. Ezeket a reakciókat az 5.5. fejezetben tárgyaljuk. c. Az α,β-telítetlen karbonsavak és β-aminokarbonsavak előállítása, Knoevenagel Doebner-szintézis és odionov-szintézis Aldehidek dikarbonsav-észter-enolátokkal végbemenő reakcióját Knoevenagel-kondenzációnak nevezzük. Mivel a monokarbonsav-észterek α-helyzetű szénatomján levő hidrogén kb. nyolc nagyságrenddel kevésbé savanyú (pk a kb. 25) mint az aldehidek α-helyzetű szénatomján levő hidrogén (pk a kb. 17), az észter-komponens α-szénatomján aktiváló (a savasságot növelő elektronszívó) csoportnak kell helyet foglalni. Ilyen aktiváló csoport lehet egy második karbonil-csoport. Pl. a malonsav-dietil-észter xxii pk a értéke kb. 13, így az aldehid és malonészter elegyét vízmentes közegben megfelelő szerves bázissal (általában szekunder aminok, pl. piperidin, pirrolidin, stb.) kezelve a malonészter deprotonálódik, és a malonészter-enolát-anion xxiii indít lágy nukleofil támadást az aldehidből és a szekunder aminból létrejött iminium-só karbonil-szénatomja ellen. pk a ~ ábra: A malonészter és benzaldehid Knoevenagel-kondenzációja. A Knoevenagel-kondenzáció Doebner-féle módosítása vizes közegben malonészter helyett malonsavból indul ki, és piridint használ szerves bázisként. A reakció eredményeként α,β-telítetlen karbonsavhoz jutunk. A piridin szerepe sokrétű, egyrészt elősegíti a malonsav-enolát képződését, másrészt reaktív adduktot képez az aldehiddel, és végül sót képezve a köztitermék dikarbonsavval, elősegíti annak spontán dekarboxileződését. A malonsav vizes piridines közegben részben dianiont képez (pk a1 kb. 1,9, pk a2 kb. 5,7), és a malonát-anion a piridin közreműködésével kismértékben enolát-anionná tautomerizál. Az enolát-anion indít lágy nukleofil támadást az aldehid-piridin-addukt ellen. A piridin mint proton-akkceptor, illetve a piridinium-kation mint proton-donor fejti ki katalitikus xxi A termék triviális neve krotonaldehid, innét kapta az aldol-kondenzáció a krotonizáció elnevezést. xxii A dietil-malonátot egyszerűen malonészternek szoktuk nevezni. xxiii Az ambidens malonészter-enolát öt atomra kiterjedő hatelektronos delokalizált π-rendszerének lágy reakciócentruma az α-szénatom. 9

10 hatását a reakció során. Az így szintetizált α,β-telítetlen karbonsavakat felhasználhatjuk β-helyettesített karbonsavak előállítására. Ezeket a reakciókat az 5.5. fejezetben tárgyaljuk ábra: A fahéjsav előállítása Knoevenagel Doebner-szintézissel, bíbor színnel a kilépő szén-dioxidot jelölve A reakció odionov-féle változatában a malonsav és aldehid elegyéhez ammónium-sót (pl. ammónium-acetát) adunk. Az ammónia a piridinhez hasonlóan elősegíti a malonsav-enolát képződését, valamint egyensúlyi reakcióban iminium-sót képez az aldehiddel. A malonsav-enolát az iminium-sóra addicionál, és az addukt bomlása két úton játszódhat le. A Knoevenagel-Doebner-szintézishez hasonló b) úton ammónia és szén-dioxid eliminációval α,β-telítetlen karbonsav keletkezik, míg az a) úton csak szén-dioxid elimináció történik, és a köztitermék enol-alakon keresztül β-aminokarbonsav keletkezik. Az ammónia koncentráció emelése és az alacsonyabb hőmérséklet az a) útnak, míg a magasabb hőmérséklet a b) útnak kedvez / a) b) ábra: A β-fenilalanin xxiv előállítása odionov-szintézissel, bíbor színnel a kilépő szén-dioxidot jelölve. xxiv A β-fenilalanin szisztematikus neve: 3-amino-3-fenilpropánsav, az aminosav ikerionos formában keletkezik. 10

11 Vegyük észre a hasonlóságot a Knoevenagel-, a odionov- és a Mannich-szintézis között. Mindhárom esetben aminokból és aldehidekből in situ képzett iminium-sók reagálnak el enol-vegyületekkel, és a reakciókörülményektől függően β-amino-, vagy α,β-telítetlen karbonil-vegyületek keletkeznek termékként és/vagy 2 vagy 1 ' '' '' ' ' '' ábra: A Knoevenagel-, a odionov- és a Mannich-reakció általános ábrája. Mannich: 1 = aril, 2 =, 3 =, és = alkil(gyűrű) Knoevenagel: 1 =, 2 =, 3 = aril, és = alkil(gyűrű) odionov: 1 =, 2 =, 3 = aril, és = A szerves kémiai gyakorlatban a fenti reakciók további változatait is széleskörűen alkalmazzák. d. A β-oxokarbonsav-észterek előállítása, laisen-kondenzáció Karbonsav-észterek α-helyzetű szénatomja vízmentes közegben kismértékben deprotonálható. Bázisként az észter alkohol komponensének nátrium-sóját használhatjuk. xxv Az etanol pk a értéke kb. 16, míg az etil-acetát pk a értéke kb. 25. a az etil-acetát K a értékét elosztjuk az etanol K a értékével, megkapjuk az etil-acetát + etoxid-anion = etil-acetát-enolát-anion + etanol reakció K egyensúlyi állandóját, amely értékére a 10 9 értéket kapjuk. xxvi K = [ 2 ] [ + ] [ 3 ] [] [ ] [ + ] = [ 2 ] [] [ 3 ] [ ] = = 10 9 Az így létrejött észter-enolát-anion lágy nukleofilként rátámad a nem deprotonált észter molekula karbonil-csoportjára, és a B Ac 2 mechanizmus szerinti reakció során etoxid-anion lép ki az adduktból. pk a ~ 25 a 2 2 a 3 a 3 3 pk a ~ a a 21. ábra: A laisen-kondenzáció. Piros szaggatott nyíllal a datív kötés jelölve. xxv Az alkalmazott alkoholát bázis anionja nukleofilként rátámadva az észter karbonil-szénatomjára B Ac 2 mechaniznusú átészterezést hajthat végre. a az alkoholát-bázis megegyezik az észter alkohol komponensével a végbemenő átészterezés nem hoz létre érzékelhető összetétel változást. Másik lehetőség, hogy nem nukleofil bázist használunk a deprotonálásra. xxvi Például, ha poláris aprótikus szerves oldószerben (pl. TF) 1 mól etil-acetátot 1 mól nátrium-etoxiddal reagáltatjuk, akkor kb. 3, mól enolát-anion keletkezik. 11

12 A termék β-oxokarbonsav-észter két karbonil-csoport közötti metilén-csoportja (pk a kb. 11) 14 nagyságrenddel savasabb, mint a kiindulási észter metil-csoportja (pk a kb. 25), ezért a reakcióelegyben gyakorlatilag teljes mértékben deprotonálódik. Az így létrejövő öt atomra kiterjedő hatelektronos π- rendszerrel rendelkező β-oxokarbonsav-észter-enolát-anion a nátrium-kationnal kelát-komplexet képezve stabilizálódik, ezért az egyensúlyi reakció eltolódik a termékképződés irányába. A reakcióelegyből a termék β-oxokarbonsav-etil-észtert xxvii savas feldolgozással kaphatjuk meg. a egy α-helyzetben nem deprotonálható és egy α-helyzetben deprotonálható észter elegyét kezeljük megfelelő bázissal vegyes laisen-kondenzáció játszódik le, mely során a deprotonálható észter enolátja indít nukleofil támadást a nem deprotonálható észter karbonil-szénatomja ellen. + 3 a a ábra: A vegyes laisen-kondenzáció. A benzoilecetsav-etil-észter és oxálecetsav-etil-észter előállítása. xxviii Alternatív lehetőség a β-oxokarbonsav-észterek előállítására, hogy ketont reagáltatunk dietilkarbonáttal megfelelő bázis jelenlétében. Ez esetben a ketonból képződik az enolát, amely a szénsavészter karbonil-szénatomja ellen indít támadást. pk a ~ a a a 3 pk a ~ a a 23. ábra: Az aceton és a dietil-karbonát laisen-reakciója. Piros szaggatott nyíllal a datív kötés jelölve. e. A γ-oxokarbonsav-észterek előállítása acetecetészter-szintézissel A legegyszerűbb β-oxokarbonsav-észtert, az acetecetésztert használhatjuk kiinduló anyagként γ- oxokarbonsav-észterek előállításához. Az acetecetészter metiléncsoportjának pk a értéke kb. 11, azaz alkoholos oldatban nátrium-etoxid bázis hatására deprotonálódik, és ha az így létrejövő enolát-aniont α-brómecetsav-etil-észterrel alkilezzük egy olyan köztitermékhez jutunk, amelyben az acetecetészter oxocsoportja az újonnan beépített észter-csoporthoz képest γ-helyzetben található. a e köztitermék észtercsoportjait lúgosan elhidrolizáljuk, majd a reakcióelegyet megsavanyítjuk, az eredetileg az acetecetészterben lévő észtercsoportból létrejött karboxilcsoport intramolekuláris hidrogén-hidat tud létrehozni az oxocsoporttal. E hidrogénhidas szerkezetben létrejövő elektronáramlás spontán xxvii A termék triviális neve acetecetészter, szisztematikus neve: etil-(3-oxobutanoát), és további használatos neve még az etil-acetoacetát. xxviii A termékek szisztematikus nevei: etil-(3-fenil-3-oxopropanoát) és dietil-(2-oxobutanoát). 12

13 dekarboxileződést eredményez, aminek eredményeként létrejött enol-alak γ-oxokarbonsavvá tautomerizál. pk a ~ 11 a 3 a ) a 2.) ábra: A γ-oxokarbonsav előállítása acetecetészter-szintézissel. Piros szaggatott nyíllal a datív kötést, bíbor színnel a kilépő szén-dioxidot jelölve. f. A δ-oxokarbonsav-észterek előállítása acetecetészter-szintézissel Az acetecetésztert felhasználhatjuk kiinduló anyagként δ-oxokarbonsav-észterek előállításához is. a az acetecetészter deprotonálásával létrejövő enolát-aniont β-brómpropionsav-etil-észterrel alkilezzük egy olyan köztitermékhez jutunk, amelyben az acetecetészter oxocsoportja az újonnan beépített észtercsoporthoz képest δ-helyzetben található. a e köztitermék észtercsoportjait lúgosan elhidrolizáljuk, majd a reakcióelegyet megsavanyítjuk, az eredetileg az acetecetészterben lévő észtercsoportból létrejött karboxilcsoport intramolekuláris hidrogén-hidat tud létrehozni az oxocsoporttal. E hidrogénhidas szerkezetben létrejövő elektronáramlás spontán dekarboxileződést eredményez, aminek eredményeként létrejött enol-alak δ-oxokarbonsavvá tautomerizál. pk a ~ 11 a 3 a ) a 2.) ábra: A δ-oxokarbonsav előállítása acetecetészter-szintézissel. Piros szaggatott nyíllal a datív kötést, bíbor színnel a kilépő szén-dioxidot jelölve. 13

14 Funkciós-csoport átalakítások: A további helyettesített savak más helyettesített savak funkciós csoportjainak átalakításával állíthatóak elő, mely reakciókkal az 5.5. fejezetben foglalkozunk α-elyettesített savak reaktivitása Az α-helyettesített karbonsavak karbonilcsoportja és α-helyzetű funkciós csoportja egyaránt I effektust fejt ki az α-szénatomra. Az α-helyzetű funkciós csoporton lévő magányos elektronpár ellenben nem tud +M effektust xxix kifejteni, mert az α-szénatom sp 3 hibridállapotú. E közvetlen induktív kölcsönhatás eredményeként az α-helyzetű szubsztituens elektronegativitásának függvényében növeli a karbonsav saverősségét, míg a karboxilcsoport növeli az α-szénatom δ+ töltését, így növeli az α-szénatomra történő nukleofil támadás valószínűségét Az α-helyettesített karbonsavak savas tulajdonságai A saverősséget a pk a értékkel tudjuk számszerűsíteni. A pk a érték a savas disszociációs egyensúlyi állandó negatív logaritmusa. K a = [Ac ] [ 3 + ] pk [Ac] a = logk a I 2 2 l pk a 4,76 3,83 3,16 2,90 2,86 l l l l l F F F 1,29 0, ábra: éhány α-helyettesített karbonsav saverőssége. Az ecetsav esetén a pk a = 4,76, azaz a K a = 1, , ezt az értéket behelyettesítve a fenti képletbe, feltételezve, hogy [Ac ] = [ 3 + ] = x, azt kapjuk, hogy x = 4, , azaz az ecetsav kb. 0,4%-a disszociál vizes közegben. 1, = x2 x = 4, x a ugyanezt a számítást a trifluorecetsavra végezzük el, akkor pk a = 0, azaz a K a = 1. 1 = x2 x = 0,618 1 x Azaz a trifluorecetsav 61,8%-a disszociál vizes közegben. Az α-oxosav glioxilsav xxx közepes erősségű sav, pk a = 3,33; ez esetben a karboxilcsoport elektronvonzó hatása miatt az aldehidcsoport reaktivitása megnő, és a vegyület stabil hidrátot képez. Ezért a vizes közegben mért pk a érték ehhez az alakhoz, azaz a 2,2-dihidroxiecetsavhoz tartozik. Ezt bizonyítja az is, hogy az aldehidcsoportnál kevésbé elektronvonzó karbonsavcsoportot tartalmazó oxálsav pk a1 értéke jóval kisebb, 1,27, azaz az oxálsav erősebb sav, mint a glioxilsav hidrát. Az xxix Mezomer (M) effektusnak nevezzük a p-típusú magányos elektronpárok, üres p-pályák, illetve π-elektronfelhők kölcsönhatását. a a vizsgált szénatom elektronsűrűsége az elektron-eltolódás hatására nő, a kölcsönhatást +M, ha az elektronsűrűség csökken, M effektusnak nevezzük. xxx A glioxilsav szisztematikus neve: 2-oxoecetsav, hidrátja a 2,2-dihidroxiecetsav 14

15 oxálsav monoanionja ellenben már jóval kevésbé hajlandó elveszteni a másik karboxilcsoporton található protont, így a pk a2 értéke már közel esik az ecetsav pk a értékéhez. 2 pk a 3,33 pk a1 pk a2 1,27 4, ábra: A glioxilsav és az oxálsav savas disszociációs egyensúlyai Az α-helyettesített karbonsavak átalakítása más α-helyettesített karbonsavakká Az α-helyettesített karbonsavakat az α-szénatom viszonylag nagy δ+ töltése miatt könnyen át lehet alakítani más α-helyettesített karbonsavakká. 2 a a + al lg l Sl 2 l l + 2 S l 2 l + l cc. + 2 a 2 + l al a S a + a 2 S ábra: Az α-helyettesített savak átalakításai Az α-halogénkarbonsavakat bázikus közegű nukleofil szubsztitúciós reakciókban α-hidroxi- és α- aminosavakká tudjuk átalakítani. A α-aminosavak ikerionos szerkezetűek, xxxi emiatt nem kell az ammónia többszörös alkilezésével számolnunk. xxxi A karbonsav funkciós csoport protonálja a bázikus aminocsoportot, emiatt az elveszti nukleofil reaktivitását, és nem reagál el további halogénvegyülettel. 15

16 Az α-hidroxikarbonsavakat savkatalizált nukleofil szubsztitúcióval tudjuk α-halogénkarbonsavakká átalakítani, e reakció ellenben csak cc. alkalmazása esetén jár jó termeléssel. A klórszármazékot tionil-klorid alkalmazásával tudjuk előállítani. Az első lépésben az α-klórsavklorid keletkezik, amelyet vízzel hidrolizálva lehet α-klórsavvá átalakítani. Az α-aminosavak nitrozálása a már ismert módon nem izolálható diazónium-vegyületek képződéséhez vezet, amelyek az alifás diazónium-vegyületeknél ismertetett módon azonnal α-hidroxikarbonsavakká, vagy α-brómkarbonsavakká alakulnak át A β-, γ- és δ-helyettesített savak, valamint α,β-telítetlen savak reaktivitása A β-helyettesített savakból eliminációval α,β-telítetlen savak, míg az α,β-telítetlen savakból nukleofil addícióval β-helyettesített savak állíthatóak elő A β-helyettesített karbonsavak és α,β-telítetlen savak addíciós-eliminációs reakciói Az eliminációk a β-helyettesített savak α-szénatomján lévő savas hidrogén és a β-helyzetű funkciós csoport távozásával játszódnak le. Az elimináció β-halogénkarbonsavak esetén bázikus, míg β- hidroxikarbonsavak esetén savas körülmények között játszódik le. A β-aminosavakból termikus hatásra történik az elimináció. A β-hidroxi- és a β-aminosavak esetén az α-szénatomra ható, az elimináció lejátszódásához elégséges I effektus csak akkor jön létre, ha a β-hidroxi- és a β- aminocsoport protonálva van. A β-aminosavak ikerionos szerkezete miatt ez már közel semleges p-n megvalósul, míg a β-hidroxisavak esetén csak a megfelelően savas körülmények között. X Y B Y + B + X' X = lg, 2 +, 3 + X' = lg -, 2, 3 Y = -,, - Y = -,, - B = -, 2, 3 B = 2, 3 +, ábra: β-helyettesített savakban érvényesülő induktív kölcsönhatások (piros nyílak a I effektusokat ábrázolják), és az elimináció során létrejövő elektroneltolódások Az α,β-telítetlen karbonsavak az α- és β-helyzetű szénatomra valamint a karbonil-csoportra kiterjedő négyelektronos delokalizált π-rendszerrel rendelkeznek. A π-rendszer erőteljesen polarizált, a β- szénatomon δ+, míg a karbonil-oxigénen δ töltés alakul ki. A kötésrendszer M-pályája az oxigén p y magányos elektronpárja. Ennek megfelelően a vegyület nukleofil reakciócentruma az oxigén, míg elektrofil reakciócentruma a β-szénatom, és így a delokalizált π-rendszerre történő addíció e két atomon játszódik le. xxxii 30. ábra: α,β-telítetlen savak delokalizált π-rendszere, az ábra csak a π-rendszer pillératomjait ábrázolja. σ-kötések: fekete; π z -kötés: kék sp x -hibrid magányos elektronpár: rózsaszín p y magányos elektronpár: piros xxxii Az addíció megfelel a butadién 1,4-addíciójának. 16

17 ézzük példaként a hidrogén-halogenid addíciót. A proton a karbonil-oxigénre, míg a halogenid-ion a β-szénatomra kapcsolódik, továbbá a π z -rendszer a karbonil- és az α-szénatomokra korlátozódik. Az így létrejött enol-alak gyors reakcióban a stabil karbonsav-alakká izomerizál. A reakció formálisan olyan, mintha az α,β-kettőskötésre történt volna az addíció. Y Y X X = lg -, 2, 3, - Y = X' X' = lg,, + 3, Y =,, -, 31. ábra: A krotonsav xxxiii hidrogén-bromid addíciója, illetve az α,β-telítetlen savak addíciós reakciói Az addíciós eliminációs reakciók felhasználásával a következő átalakítások hajthatóak végre: 3 + 1) ab 4 2) 2 1) Sl 2 2) 2 a 3 a 3 l 3 3 Ag D 32. ábra: β-helyettesített karbonsavak reakciói A β-oxokarbonsav-észterek enyhe redukciójával β-hidroxikarbonsavakhoz jutunk. A nátriumtetrahidridoborát xxxiv az észter-karbonilcsoportot nem, csak a reaktívabb keton-karbonilcsoportot redukálja. A β-hidroxikarbonsavak tionil-kloriddal β-klórkarbonsav-kloriddá alakítható, mely hidrolízisével β- klórkarbonsavhoz jutunk. A β-halogénkarbonsavak ezüst-hidroxiddal β-laktonokká (négytagú gyűrűs észter) alakíthatóak, e reakcióval részletesen az 5.6. fejezetben foglalkozunk. A β-hidroxikarbonsavak xxxiii A krotonsav szisztematikus neve but-2-énsav. xxxiv Egyszerűen nátrium-borohidrid. 17

18 savas közegben melegítve α,β-telítetlen karbonsavakká alakulnak. Erősebben savas közegben megtörténik a hidrogén-halogenid addíció az α,β-telítetlen karbonsavra, és így β-halogénkarbonsavat kapunk. A β-halogénkarbonsavak lúgos közegben melegítve α,β-telítetlen karbonsavakká alakulnak, az α,β-telítetlen karbonsavak további lúgos vizes kezelése β-hidroxikarbonsavakat eredményez. Az α,β-telítetlen karbonsavak ammóniás közegben β-aminokarbonsavakká alakulnak. Ugyancsak β- aminokarbonsavakhoz jutunk a β-halogénkarbonsavak ammóniás reakciójával. A β-aminokarbonsavak hevítés hatására ammóniát vesztve visszaalakulnak α,β-telítetlen karbonsavvá. A β-aminokarbonsavak diciklohexilkarbodiimiddel β-laktámokká (négytagú gyűrűs amid) alakíthatóak, e reakcióval részletesen az 5.6. fejezetben foglalkozunk. Az α,β-telítetlen karbonsavakra szén-nukleofilek (pl. hidrogén-cianid) is addícionálhatóak. E reakciót nevezzük Michael-addíciónak. A hidrogén-cianid addícióval kapott dikarbonsav-mononitril dikarbonsavvá hidrolizálható A γ- és δ-helyettesített savak funkcióscsoport átalakításai Ahogy az 5.3.1) fejezet e) és f) szakaszaiban említettük, hogy acetecetészter-szintézissel γ- és δ- oxosavakat lehet előállítani. A további γ- és δ-helyettesített karbonsavakat ezekből az oxosavakból kiindulva lehet szintetizálni. A γ- és δ-hidroxikarbonsavakat a γ- és δ-oxokarbonsav-észterek enyhe nátrium-borohidrides redukciójával lehet előállítani. A γ- és δ-halogénkarbonsavakat a γ- és δ-hidroxikarbonsavakból lehet előállítani; klórszubsztituens esetén a tionil-kloridos reakcióval kapott klórkarbonsav-klorid hidrolízise, míg brómszubsztituens esetén a cc. hidrogén-bromidos kezelés a megvalósítás módja. A γ- és δ-halogénkarbonsavak ammóniás reakciója γ- és δ-aminokarbonsavakat eredményez. 1) ab 4, 2) 3 + (1) cc. 1) Sl 2, 2) lg (2) (3) ábra: A 4-hidroxipentánsav (1), a 4-halogénpentánsav (2), illetve a 4-aminopentánsav (3) előállítása. 1) ab 4, 2) 3 + cc. lg (1) 1) Sl 2, 2) (2) (3) ábra: Az 5-hidroxihexánsav (1), az 5-halohgénhexánsav (2), illetve az 5-aminohexánsav (3) előállítása 18

19 5.6. elyettesített savak gyűrűképzési reakciói, laktonok és laktámok előállítása A helyettesített karbonsavak két funkciós csoportja megfelelő feltételek esetén egymással is elreagálhat. Az így létrejövő gyűrűs észtereket laktonoknak, míg gyűrűs savamidokat laktámoknak nevezzük. A gyűrűtagszámot a gyűrűzárásban résztvevő második funkciós csoport helyzetétől függően α- (háromtagú gyűrű), β- (négytagú gyűrű), γ- (öttagú gyűrű), δ- (hattagú gyűrű), stb. görög betűkkel jelöljük. Az α-laktonok nagyon feszült gyűrűrendszere általában a keletkezését követően azonnal in situ továbbreagál, a β-laktámgyűrű fontos természetes és szintetikus antibiotikumok vázában megtalálható, a γ- és δ-laktonok és -laktámok képződnek legkönnyebben, de ismertek a nagyobb gyűrűtagszámú makrocilusok is. S Me Me Me Me Me Me Me Me Me 35. ábra: A β-laktámvázas Penicillin G és a 14-tagú makrociklusos gyűrűs lakton eritromicin képlete Az α-helyettesített karbonsavak gyűrűképzési reakciói Az α-halogénkarbonsavak a nagyon reaktív háromtagú α-laktonokká alakíthatók, míg az α- hidroxikarbonsavak és α-aminokarbonsavak melegítés hatására végbemenő kondenzációs reakcióval gyűrűs dilaktonokká, illetve gyűrűs dilaktámokká alakulnak át. Az α-laktonok a közegben jelen lévő nukleofillal elreagálva azonnal kinyílnak. Mind a laktonképződés, mind a laktongyűrű kinyílása inverzióval lejátszódó folyamat, ezért a termék molekula konfigurációja megegyezik a kiindulási molekula konfigurációjával. xxxv A laktongyűrű képződése során a karboxilát-anion indít intramolekuláris nukleofil támadást az ezüst-kation elektrofil vonzóereje miatt megnövekedett parciális pozitív töltésű α-szénatom ellen, majd az oldószer víz támadása nyitja ki a laktongyűrűt. 3 S Ag 3 Ag Ag Me 3 S 36. ábra: Az (S)-2-brómpropánsav átalakítása (S)-tejsavvá α-lakton intermedieren keresztül. A konfiguráció zöld színnel jelölve. A háromtagú α-laktongyűrű nem kedvezményezett képződése miatt az α-hidroxikarbonsavak és α- aminokarbonsavak oldatát melegítve két-két molekula részvételével játszódik le a kondenzációs gyűrűképződési reakció hattagú gyűrűs dilaktonokat, illetve dilaktámokat eredményezve. xxxv Inverziónak nevezzük azt a folyamatot, amikor a belépő csoport a távozó csoporttal ellentétes oldalról megközelítve az sp 3 hibridállapotú reakciócentrumot térszerkezetileg átfordítja a tetraédert. etenciónak nevezzük, ha a belépő csoport térszerkezetileg a tetraéder ugyanarra az oldalára kerül, ahonnét a távozó csoport kilépett. Az S 2 mechanizmusú szubsztitúció inverzióval játszódik le. A kétszer lejátszódó inverzió retenciót eredményez. 19

20 ábra: Az (S)-tejsav és az (S)-alanin dilaktont xxxvi, illetve dilaktámot xxxvii eredményező reakciója A β-helyettesített karbonsavak gyűrűképzési reakciói A négytagú β-lakton- és -laktámgyűrű képződése sem kedvezményezett, ezért a β-hidroxikarbonsavak és β-aminokarbonsavak oldatát melegítve eliminációs reakciók játszódnak le. Ezekkel a reakciókkal az 5.5. fejezetben foglalkoztunk. Ez esetben dilakton-, illetve dilaktám-képződés sem játszódik le, mert nyolctagú gyűrűk képződése sem kedvezményezett. A β-laktonok β-halogénkarbonsavak ezüsthidroxidos reakciójával állíthatóak elő. A β-lakton-képződés inverzióval lejátszódó folyamat. 3 Ag 3 3 S + 2 Ag + Ag 38. ábra: Az (S)-3-brómbutánsav átalakítása ()-β-laktonná xxxviii. A konfiguráció zöld színnel jelölve. A β-laktámok β-aminokarbonsavak diciklohexilkarbodiimiddel kiváltott víz-eliminációs reakciójával állíthatóak elő. A β-laktám-képződés nem változtatja meg az aszimmetrikus β-szénatom konfigurációját. A diciklohexilkarbodiimid az aminosavval vegyes karbonsav-szénsav-anhidridet képez, így aktiválva a karbonil-szénatomot az aminocsoport nukleofil támadása fogadására. 3 3 S D S 39. ábra: Az (S)-3-aminobutánsav átalakítása D segítségével (S)-β-laktámmá xxxix. A konfiguráció zöld színnel jelölve A γ- és δ-helyettesített karbonsavak gyűrűképzési reakciói Az öt- és hattagú γ- és δ-lakton- és -laktámgyűrű képződése ellenben kedvezményezett, ezért a γ- és δ- hidroxikarbonsavak, illetve γ- és δ-aminokarbonsavak oldatát melegítve gyűrűképzési reakciók játszódnak le. A laktonképződés egyensúlyi folyamat, a vízkilépést savas katalízissel kell elősegíteni, a gyűrűfelnyílás (észter-hidrolízis) lúgos közegben játszódik le. A γ- és δ-halogénkarbonsavak nátriumhidroxidos reakciójával ugyancsak γ- és δ-laktonokhoz jutunk. xxxvi A termék szisztematikus neve: (3S,6S)-3,6-dimetil-1,4-dioxán-2,5-dion xxxvii A termék szisztematikus neve: (3S,6S)-3,6-dimetilpiperazin-2,5-dion xxxviii A termék szisztematikus neve: (4)-4-metiloxetán-2-on xxxix A termék szisztematikus neve: (4S)-4-metilazetidin-2-on 20

21 l (2) 3 a a (4) l al (1) a 3 (3) (5) ábra: A 4-hidroxipentánsav (1), a 4-klórpentánsav (2), illetve a 4-aminopentánsav (3) gyűrűképzési reakciói. xl l a a (2) l (1) (4) al a 3 (3) (5) ábra: Az 5-hidroxihexánsav (1), az 5-klórhexánsav (2), illetve az 5-aminohexánsav (3) gyűrűképzési reakciói. xli A gyűrűzáródási reakciók egy speciális fajtája a gyűrű-lánc tautoméria. xlii A gyűrű-lánc tautoméria többek között a 4- és 5-hidroxi-oxovegyületek, illetve 4- és 5-oxokarbonsavak jellemző reakciója. A hidroxi-oxovegyületek gyűrűzárási reakcióját savkatalízissel lehet felgyorsítani, míg az oxokarbonsavak esetén a karbonsav funkciós csoport katalizálja a reakciót. A hidroxi-oxovegyületek gyűrűzárt alakját laktol-gyűrűnek, míg az oxokarbonsavak gyűrűzárt alakját hidroxilakton-gyűrűnek nevezzük. (1) (3) (2) (4) 42. ábra: A 4-oxopentánsav (1), illetve a 4-hidroxipentanal (2) gyűrű-lánc tautomer egyensúlya. xliii A laktolképződéssel részletesebben a szénhidrátoknál fogunk foglalkozni. xl A gyűrűs termékek neve: 5-metiltetrahidrofurán-2-on (4) és 5-metilpirrolidin-2-on (5). xli A gyűrűs termékek neve: 6-metiltetrahidro-2-pirán-2-on (4), 6-metilpiperidin-2-on (5). xlii Tautomer egyensúlynak nevezzük, ha két vagy több szerkezeti (konstitúciós) izomer egymással spontán reverzibilis egyensúlyt alakít ki. A tautomer egyensúlyok két fő típusa az ún. prototróp (protonvándorlással lejátszódó) tauméria (mint pl. az oxo-enol egyensúly) és a gyűrű-lánc tautoméria. xliii A gyűrűs termékek neve: 5-hidroxi-5-metiltetrahidrofurán-2-on (3), 5-metiltetrahidrofurán-2-ol (4). 21