Az inzulinkezelés modern szemlélete

Átírás

1 Az inzulinkezelés modern szemlélete dr. Hosszúfalusi Nóra Semmelweis Egyetem III. sz. Belgyógyászati Klinika Belgyógyászati Kötelező Szinten Tartó Tanfolyam december 6.

2 Amiről szó lesz: Glikémiás célok Fiziológiás vércukorértékek és inzulinszekréció Inzulinkészítmények Bázis-bolus rendszer (T1DM, T2DM) Egyéb inzulinkezelés T2DM-ben Az inzulinkezelést befolyásoló tényezők: étkezés, mozgás, vércukor-önellenőrzés, hypoglykaemia

3 Glikémiás cél T2DM-ben ADA/EASD 2012, MDT % % ADA/EASD Position Statement Epub in Diabetologia and Diabetes Care 19 April 2012

4 Glikémiás cél T1DM-ben (nem-várandós) (ADA, 2014) Gyermek-serdülő < 18 életkor: < 7.5% Felnőtt: < 7.0% (< 6.5%) Idős (> 70 életkor) - egészséges: < 7.5% - közepes általános állapot: < 8.0% - súlyos társbetegségek: < 8.5% Egyéni célérték! Position Statement of ADA, Diab Care 06, 2014

5 Vércukor-görbe nem-diabéteszes egyénben (két napon át) Egészséges egyén Átlag vércukor: mmol/l SD: mmol/l 8.1 mmol/l BG (mg/dl) E E E E E E 3.4 mmol/l Time Service FJ. Diabetes 62:1398, 2013 Service FJ. Diabetes 19:644, 1970

6 Vércukor-görbe T1DM-ben (két napon át) BG (mg/dl) Time Service FJ. Diabetes 19:644, 1970

7 Étkezés utáni vércukor-emelkedés egészséges emberben és cukorbetegségben mmol/l Service F J Diabetes 2013;62: Copyright 2011 American Diabetes Association, Inc.

8 Fiziológiás glikémiás értékek Éhomi vércukor: < 5,5 mmol/l ( 6,0 mmol/l) Étkezés utáni 1 órás érték: < 9,0 mmol/l (< 6,0 mmol/l) Étkezés utáni 2 órás érték: < 7,0 mmol/l (< 5,3 mmol/l) HbA1c < 6,0 %

9 Glikémiás célértékek diabéteszben MDT 2014 (ADA/EASD) HbA1c 6-8 % (< 7,0 %) Éhomi vércukor: 4-6,6 (7,8) mmol/l (ADA/EASD: 3,89-7,22 mmol/l) Étkezés utáni vércukor perc: 6-8 (< 10,0) mmol/l (ADA/EASD: étkezés utáni perc < 10,0 mmol/l) Lefekvési vércukor (inzulinkezelés mellett): 6-7,5 mmol/l (MDT)

10 Fiziológiás inzulinszekréció és vércukorszint Vércukor-függő Követi a diurnális inzulinérzékenységet Bazális inzulinszint Prandiális inzulinszint V. portae

11 Az inzulinkezelési rendszer megválasztása Függ a diabetes típusától Az anyagcsere-állapottól Beteg életkora, életvitele, életkilátása, társbetegségei, céljai, hypoglykaemia kockázat

12 Inzulin típusa Kezdet Csúcs Tartam Humán Gyors hatású (Actrapid, Humulin R, Insuman Rapid) perc 1-3 óra 6 óra (4-8 óra) Közepes hatású, NPH (Insulatard, Humulin N, Insuman Basal) 1-2 óra 4-6 óra 8-12 óra Analóg inzulin Gyors hatású (NovoRapid,Humalog, Apidra) azonnal 0,5-2,5 óra 3-4 óra Hosszú hatású (Lantus, Levemir) < 1 óra nincs 24 óra (12-20)

13 A különböző inzulinok és inzulinanalógok hatásgörbéje

14 Előkevert inzulinkészítmények (premix vagy bifázisos inzulinok) Humán előkevert Humulin M3 (30-70 %) Insuman Comb Analóg előkevert NovoMix 30 Humalog Mix 25-50

15 Az inzulinkezelés lehetséges módjai Napjában többször adott inzulin ( 4, MDI) bázis-bolus (intenzív konzervatív inzulinterápia, ICT) T1DM, T2DM Inzulinpumpa (sc., CSII) T1DM Napi 1x-i inzulin (este), BOT T2DM Napi 2x-i inzulin (hagyományos, humán premix) T2DM Napi 3x-i: - premix analóg étkezések előtt, prandialis premix therapy /PPT/) T2DM - szemi-intenzív rendszerek humán inzulinnal T2DM

16 Az inzulinkezelés napi többszöri (4x-i) inzulinadás abszolút indikált T1DM T2DM, ha: - hyperglykaemiás krízisállapot: DKA, HHS - katabolikus állapot tünetei: polyuria, polydipsia, fogyás + bizonyos laboratóriumi értékek

17 MDT szakmai irányelv (2014) DKA, HHS Klasszikus tünet + - éhomi vércukor >13,9 mmol/l vagy - random vércukor ismételten >16,7 mmol/l vagy - HbA1c >10,0% vagy - ketonuria Diabetologia Hungarica 2014, (S1)

18 Kezelés gyors hatású humán (reguláris) inzulinnal Humán inzulin, gyors hatású (Actrapid, Humulin R, Insuman Rapid) 7:00 9:0011:00 13:00 15:00 17:00 19:00 21:00 23:00 1:00 3:00 5:00 7:00 Napszak

19 Napi többszöri (4x-i) inzulinterápia humán inzulinnal 3 gyors+2 bázis 3 gyors + 1 bázis

20 Kezelési séma Napi többszöri (4x-i) inzulinterápia humán inzulinnal (3 gyors + 1 bázis) Inzulin időpont 6:00 12:00 18:00 22:00 Inzulin 12E 8E 10E 10 E dózis (GY) (GY) (GY) (NPH) Étkezés időpont Étkezés CHO 6:30 9:00 12:15 15:00 18:30 21:00 30 g 20 g 50 g 20 g 40 g 20 g

21 Gyors hatású analóg inzulin (Apidra, Humalog, NovoRapid) 7:00 9:0011:00 13:00 15:00 17:00 19:00 21:00 23:00 1:00 3:00 5:00 7:00 Napszak

22 Napi többszöri (4x-i) inzulinterápia T1DM-ben gyors hatású analóg és bázis-analóg mellett (bázis-bolus) Gyors hatású analóg Időpont Reggeli előtt Ebéd előtt Vacsora előtt Flexibilis (09.00) Dózis 4-12 E 4-12 E 5-12 E Étkezés, szénhidráttartalom g g g Bázis-analóg Fix időpont!!! Dózis 4-10 E 5-14 E

23 Bázis-bolus kezelési rendszer Napi össz-inzulindózis: T1DM: 0,5-0,7 E/tskg T2DM: 1,0 E/tskg Bázis-bolus arány: % T1DM: 30/40-70/60 % T2DM: % Inzulin típusa: humán - analóg Étkezések száma!

24 Gyors hatású analóg vs. humán inzulinterápia T1DM-ben HbA1c 0.1 % analóg p=0.03 Hypoglykaemia 13 vizsgálat 14 vizsgálat QOL 11 /13 vizsgálat Postprandialis vércukor mmol/l Jacobsen IB, Diab Res Clin Pract 86:1, 2009 Gough SCL, DRCP 77:1, 2007

25 Analóg vs. humán bázis inzulinterápia Glargin (Lantus) n=6 Detemir (Levemir) n=8 A hypoglykaemia (éjszakai) csökkent Vércukor-célértékre történt a kezelés nincs különbség a HbA1c-ben T1DM-ben DRCP 77:1-15, 2007

26 Inzulinpumpával történő kezelés (CSII)

27 A bázis-inzulin szükséglet beállítása inzulinpumpával történő kezelés során

28 Szöveti glükóz-mérés Gluco-sensor Open loop Closed loop (jövő)

29 BMJ 342:d1855, 2011

30 Inzulinkezelés T2DM-ben Napi 1x-i inzulin (21 ó, VE), BOT Napi 2x-i inzulin (hagyományos, humán premix) Napi 3x-i: - premix analóg étkezések előtt, prandialis premix therapy (PPT) - szemi-intenzív rendszerek humán inzulinnal Napi 4x-i (többszöri) inzulin = bázis-bolus

31 MDT szakmai irányelv (2014) Katabolikus állapot* 2-es típusú diabetes mellitus (újonnan felismert) Életmód-terápia + inzulin Életmód-terápia Életmód-terápia Életmód-terápia + MET MET intolernacia vagy kontraindikáció Életmód terápia + DPP-4-G SU PIO AGI Monoterápia Életmód-terápia + kettős kombináció** Kezdő monoterápia DPP-4-G GLP-1-RA Bázis INZ PIO AGI SU GLIN SGLT-2 MET + DPP-4-G + SU + Bázis INZ PIO AGI SU SGLT-2 DPP-4-G GLP-1-RA Bázis INZ PIO AGI SGLT-2 Kettős kombináció Életmód-terápia + hármas kombináció*** Első vonalbeli bármely javasolt készítmény (MET / DPP-4-G / SU) + Kettős kombináció tagjaként szereplő további, javasolt készítmény (DPP-4-G / GLP-1RA / SU / GLIN / Bázis INZ) vagy adható készítmény (PIO /AGI / SGLT-2) + Bármelyik további javasolt vagy adható készítmény Hármas kombináció Életmód-terápia + inzulin ld. 4. ábrát Inzulin

32 Esti egyszeri inzulin (BOT) Nappal nem-inzulin antidiabetikum, este inzulin Kiindulási HbA1c 7,0 % (< 8,5 %) Egyszeri esti bázisinzulin (21-22 h): - humán NPH (vagy humán premix, VE), max E - analóg bázis-inzulin glargin (Lantus), detemir (Levemir): kevesebb hypoglykaemia! - 10 E vagy 0,2 E/tskg 2-3 naponta emelve Cél éhomi és étkezés előtti vércukorszint: 3,9-7,2 mmol/l (5-6,5 mmol/l) Keveset, utolsó étkezés 18 (19) h Előnyei: egyszerű bevezetés, legkisebb testsúlyváltozás, kevés hypoglykaemia

33 MDT szakmai irányelv (2011, 2014) Diabetologia Hungarica 2011, (21)

34 Napi kétszeri humán premix inzulin Idősebb beteg, fix életvitel Humán premix inzulin (Humulin M3, Insuman Comb) Beadási idő: 6-7 h, vacsora előtt h Arány 2:1, 3:2, 1:1 Ötszöri étkezés (az uzsonna marad el) Metformin marad (ha nincs ellenjavallata) Kiindulási HbA1c > 8,5 %

35 MDT szakmai irányelv (2011, 2014) Diabetologia Hungarica 2011, (21)

36 Napi háromszori premix analóg prandialis premix analóg (PPT) Korábban humán (premix) inzulinnal kezelt A bázis-bolus nem lehetséges Idősebb beteg NovoMix30, Humalog Mix25, Humalog Mix50 Beadási idő: 6-7 h, ebéd előtt, vacsora h (napi 3x) Arány 3:1:2, 1:1:1 Háromszori étkezés Metformin marad (ha nincs ellenjavallata)

37 Melyik a leghatékonyabb kezdő inzulinkezelés T2DM-ben? 22 vizsgálat, 4379 beteg adatainak értékelése, inzulin-naiv betegek Prandiális alapú (premix vagy prandiális) inzulinterápia, mint kezdő inzulinkezelés nagyobb HbA1c-csökkenést eredményez (0,45%-kal), a bázis alapú inzulinterápiához képest. A prandiális inzulin mellett nagyobb testsúlynövekedés volt, mint a bázis-inzulin mellett.

38 Lépcsőzetes inzulinterápia Intensification of insulin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus: An algorithm for basal-bolus therapy Abrahamson MJ, Annals of Medicine, 2012 Legnagyobb étkezés 3-4 E (40 E bázis/nap) 2-7 nap dóziskorrekció

39 Mi befolyásolja az inzulinkezelést? Étkezés Fizikai aktivitás Vércukor-önellenőrzés Hypoglykaemia

40 Étkezés

41 Jó és rossz szénhidrátok Rossz Jó Fehér kenyér, finom őrlésű gabona Pelyhesített reggelik (ready-to eat cereals) Cukros üdítő Krumpli- sült krumpli Édesség, péksütemény Gyümölcs Zöldség Hüvelyes Teljes őrlésű kenyér Nagy rosttartalmú müzli

42 GL= GI (%) x CHO (g)/ g termék fogyasztás esetén magas: > 20 közepes: Glikémiás terhelés (GL) alacsony: < 10 pl.: fehér kenyér 90 % x 50 g / 100 = 45 lencse 20 % x 50 g /100 = 10 Diabetologia 53:406, 2010

43 A vércukorszint változása mozgás során egészséges és cukorbeteg egyénekben Iscoe KE Diabetes Technol Ther 8: , 2006

44 Gyors hatású inzulinanalóg kezelés fizikai aktivitást követően Inzulinanalóg bázis-bolus kezelési rendszer, T1DM mozgás korrekció Teljes dózis Teljes dózis 75%-a Teljes dózis 50%-a Teljes dózis Teljes dózis 75%-a Teljes dózis 50%-a Vércukor (mmol/l) Szöveti glükóz (mmol/l) mintavételi időpontok (perc) A mozgástól számított idő (óra) Campbell MD. et al. Diabetes Care 36: , 2013.

45 Egyórás mozgás hatása a vércukorra gyermekekben n=50 J Pediatr 147:528, 2005

46 A vércukor-önellenőrzés és a HbA1c összefüggése T1DM-ben 50 év év év CSII 1-13 év Gyakoriság SMBG/nap átlag ± SD év: 4.4± év: 5.2± év: 5.5± év: 5.5±2.2 MDI Miller KM, Diab Care 36:2009, 2013

47 Hypoglykaemia Alacsony plazma glükózszint következtében kialakuló neurogén és/vagy neuroglycopeniás tünetekkel járó állapot Az alacsony plazma glükóz definíciója: < 3,9 mmol/l (70 mg/dl ) (ADA) 1 < 3,0 mmol/l (54,1 mg/dl ) (EMA) 2 3,9mmol/L(70mg/dL ) (MDT) 3 Szénhidrát adására létrejövő tüneti javulás ADA, American Diabetes Association; EMA, European Medicines Agency, MDT Magyar Diabetes Társaság 1. ADA. Diabetes Care 2005;28:1245 9; 2. EMA. CPMP/EWP/1080/ ; 3. 3 MDT Szakmai Irányelv 2014

48 Halálokok gyermekkori kezdetű T1DM-ben (japán vizsgálat) ( vs ) T1DM < 18 év (8,8 év) 25 és 35 éves követési idő 223 halál/1385 (2005) ADC: akut diabéteszes szövődmény DKA: 50,0 %, Diabéteszes coma (ok?): 28,9 % Hypolykaemia: 21,1% SMR: 10,7 (19,3-6,6) Aya M, Diabetologia 56:2171, 2013

49 A fiatalon kezdődő T2DM-ben rosszabb a túlélés, mint T1DM-ben (megfigyelési idő > 20 év) T2DM dg év T1DM dg év n= 354 n=470 11% HR: 2,0 6,8% 26,9 év 36,5 év CV halál 50% CV halál 30% Constantino M I et al. Dia Care 2013;36: Copyright 2011 American Diabetes Association, Inc.

50 Az éjszakai hypoglykaemia jelentősége Nappali epizódok Tartam: 62±42 perc Nadir: 2,8 ± 0,5 mmol/l Éjszakai epizódok Tartam: 170 ± 112 perc Nadir: 1,9 ± 0.7 mmol/l 5 5 Glukóz (mmol/l) Glukóz (mmol/l) Epizód idő (min) Epizód idő (min) 20 daytime episodes in 11 patients, 14 nocturnal episodes in 10 patients. Hypoglycaemic nadir = episode time 0; negative time values = from the beginning of the hypoglycaemic episode to nadir; positive values = from the nadir to recovery from hypoglycaemia. Data are mean ± SD. Diabetes May;63(5):

51 Aritmiák előfordulása hypoglykaemia alatt IRR Day 95% CI p IRR Bradycardia N/A N/A N/A 8.42 Atrial ectopic 1.35 VPB 1.31 Complex VPB < Night 95% CI p < Analysed using generalised estimated equations IRR, incident rate ratio; VPB, ventricular premature beat Diabetes May;63(5):

52 QTcS (ms) QT megnyúlás és T hullám változás hypoglykaemia alatt Glucose (mmol/l) :00 1:00 2:00 3:00 4:00 5:00 Composite wave :00 1:00 2:00 3:00 4:00 5: :00 1:002:003:00 4:00 5:00 Diabetes May;63(5):

53 A 30-napos AMI mortalitás és a felvételi vércukor összefüggése n= NDM = T2DM = : < 3,9 mmol/l 2: 3,9-7,7 mmol/l 3: 7,8-11,0 mmol/l 4: 11,1-14,3 mmol/l 5: 14,4 mmol/l Lee AS, Diabetes Care, 37:2366, 2014

54 A felvételkor észlelt hypoglykaemia mellett nagyobb a 30- napos mortalitás AMI-ban rossz anyagcsere helyzetű T2DM betegek esetén HbA1c 8% és vércukor < 3,9 mmol/l Lee AS, Diabetes Care, 37:2366, 2014

55 Összefoglalás Fiziológiás vércukor-szabályozás óra között legrosszabb az inzulinérzékenység HbA1c céltartomány: 6-8 % T1DM - bázis-bolus kezelés, inzulinpumpa - gyors hatású humán inzulin mellett közti-étkezés (3 órával az inzulin után) - analóg inzulinok előnyei (HbA1c, pp. vércukorérték, hypoglykaemia ) T2DM - Beteghez adaptált inzulinkezelés: napi 1x, 2x, 3x vagy 4x-i inzulinkezelést jelenthet - metfomin megtartása Hypoglykaemia

56 Az inzulin felfedezői F.G. Banting J.J.R. Macload C.H. Best J.B. Collip