A bázis inzulinanalógok hazai alkalmazásának klinikai-gazdasági vonatkozásai

Átírás

1 A bázis inzulinanalógok hazai alkalmazásának klinikai-gazdasági vonatkozásai Dr. Kósa József, Sanofi-Aventis Zrt. Az elmúlt évtizedben a diabétesz terápiák jelentős fejlődésen menetek keresztül. A készítmények között számos, új hatásmechanizmusú jelent meg, akár a DPP4- és SGLT2 gátlókra vagy a GLP-1-receptor-agonistákra gondolunk. A terápiás szekvencia végén továbbra is az inzulinok állnak, azonban itt is jelentős fejlődés ment végbe, mind terápiás eredményesség, mind a kezeléshez való szakmai attitűd tekintetében. A hosszú hatású analóg inzulinok kifejlesztésével majd terápiás előnyeik gyakorlatban történt megismerésével lehetővé vált új terápiás koncepciók kidolgozása, mint amilyen a korai inzulinizáció jelentőségének felismerése, továbbá a BOT (basal supported oral treatment), az orális kezelés mellé adott napi egyszeri bázis inzulin terápia alkalmazása vagy basal plus koncepció, a bázis inzulin mellett, a napi egyszeri gyorshatású inzulin injekció használata. Jelen összefoglaló célja bepillantást nyújtani a cukorbetegség kezelését alapjaiban megváltoztató hosszú hatású analóg inzulinok alkalmazhatóságának hazai vonatkozásaiba. Diabetes therapies have been experienced significant development in the past decades. Several thera - pies with new mechanism of action appeared such as the DPP4 and SGLT2 inhibitors or the GLP-1 receptor agonists. Insulin treatments as the last option at the end of the disease progression have also been developed significantly not only in terms of clinical efficacy but also in therapeutic approach as well. The appearance of basal analog insulins led to the development of new treatment regimens such as the BOT (basal insulin supplemented oral treatment) and the basal plus concept when once daily rapid insulin is given on top of the basal insulin. Aim of this article is to introduce some aspects of the basal analog insulin use revolutionized diabetes treatment in the Hungarian health care setting. BEVEZETÉS Az elhízás és a cukorbetegség korunk civilizációs népbetegségévé vált, melynek ellátása és finanszírozása egyre súlyosabb kihívást jelent az egészségügyi rendszerek és a társadalom számára mind hazai, mind nemzetközi szinten. A diabétesz prevalenciája folyamatosan növekszik és ez a tendencia vélhetően a jövőben is megmarad a mögötte álló társadalmi folyamatoknak köszönhetően. A diabetes mellitus (cukorbetegség, cukorbaj) olyan anyagcsere-betegség, amelynek központjában a szénhidrát-anyagcsere zavara áll, de a kórfolyamat következményesen érinti a zsír- és a fehérje-anyagcserét is. A cukorbetegség alapvető oka az inzulin viszonylagos vagy teljes hiánya, ill. az inzulinhatás elmaradása. Bizonyos körülmények között mindkét eltérés együttesen fordulhat elő. A cukorbaj okozta patofiziológiai eltérések számos szerv működését károsíthatják. A cukorbetegségnek ismeretesek heveny és idült (micro- és macroangiopathiás) szövődményei. A diabetes és szövődményeinek kezelése nagy terhet jelent a betegnek és a társadalomnak egyaránt [1]. Szakirodalmi adatok szerint hazánkban az ismert cukorbetegség gyakorisága 6,0 7,0 %-ra becsülhető, azaz kb. hatszázezer-hétszázezer magyar állampolgár szenved cukorbetegségben [1]. A betegek döntő (90%-ot meghaladó arányú) többségének felnőttkori, 2-es típusú cukorbetegsége van. A Nemzetközi Diabétesz Szövetség (IDF) 2013-as jelentésében 7,61%-nak találta a cukorbetegség prevalenciáját a felnőtt lakosság körében [2]. A KSH adatai szerint 2013-ban a háziorvosok által nyilvántartott cukorbetegség (E10-E14) gyakorisága százezer főre együttesen 23,6 volt a 0-18 éves korosztályban és 1131,2 volt a 19 éves és idősebbek körében [3], ami lakosságszámra vetítve országosan megközelíti az egymillió főt. A diabétesz mára népegészségügyi problémává vált, az intézkedések ellenére a betegek száma folyamatosan nő. A 2-es típusú diabétesz előfordulása az életkorral együtt növekszik, a magasabb életkorú lakosság körében az előfordulási gyakoriság elérheti a 15-20%-ot is. Napjaink jellegzetes problémája, hogy a 2-es típusú diabétesz manifesztációja egyre fiatalabb életkor felé tolódik el [1]. A HOSSZÚ HATÁSÚ INZULINANALÓGOK A bázisinzulin-hatás biztosítására korábban csak közepes (intermedier) hatástartamú, többségében NPH-típusú humán inzulinkészítmények álltak rendelkezésre, amelyeket a kívánt éhomi vércukorszint elérése érdekében lefekvéskor (a magyar nyelvben is meghonosodott angol kifejezéssel bedtime ) adagolnak. A hosszú hatású inzulinanalógok (glargin, detemir) forgalomba kerülése lehetővé tette a beadás akár korábbi időpontra helyezését is, alkalmazásuk emellett nemcsak az éhomi, hanem az étkezések előtti (preprandialis) vércukorszintek kedvezőbb alakulását is elősegít(het)ik. Az bázis inzulinanalóg és orális kezelés kombinációját a szakirodalom újkeletű kifejezéssel BOT (basal insulin supplemented oral treatment) kezelésként jelöli. Inzulinnal korábban nem kezelt betegekben a bázisinzulin tűnik a legkedvezőbb kezdeti kezelésnek. A kombinált kezelés (orális antidiabeticum + inzulin) 34 IME XIV. ÉVFOLYAM 6. SZÁM JÚLIUS-AUGUSZTUS

2 annál eredményesebb, minél kedvezőbb anyagcserehelyzetben kerül sor bevezetésére. Jelenleg három, valóban hosszú hatású inzulinanalóg forgalmazását engedélyezték az Európai Unióban, a glargin, a detemir és a degludec inzulinokét. Jelen publikáció célja áttekintést adni a bázis típusú inzulinanalóg terápiák helyzetéről, szerepéről, a hazai és a nemzetközi gyakorlat vonatkozásában. A BOT TERÁPIA ALKALMAZÁSÁNAK KLINIKAI SZEMPONTJAI A DIABÉTESZ KEZELÉSÉBEN A 2-es típusú diabetes (T2DM) előrehaladó, progresszív természetű, idült betegség. A diagnózis időpontjában a bétasejt-funkció kb. 50%-a már elveszett. Kiemelt jelentősége van ezért az olyan terápiának, amelytől a reziduális bétasejt-funkció megóvását remélhetjük. Több experimentális és klinikai vizsgálatokból származó közvetett adat arra utal, hogy a metformin-monoterápia elégtelensége után időben megkezdett inzulinterápia (bázis inzulin alkalmazása) a béta-sejtek tehermentesítését és maradék funkciójuk megóvását segíti elő. Különösen a fiatalabb életkorú, várhatóan hosszabb élettartamú, rosszul kontrollált T2DM-ben szenvedő betegek esetén indokolt az inzulinterápia megkezdése akkor, ha maximális dózisú, inzulint nem tartalmazó kezeléssel nem biztosítható a megkívánt glikémiás kontroll. Az időben elkezdett inzulinkezelés jobb metabolikus kontrollt biztosíthat, ami a szövődmények kialakulását gátolhatja, ill. késleltetheti, javíthatja a betegek életkilátását és életminőségét. Az orális antidiabetikus kezelés kiegészítésének célja bázisinzulinnal, a kívántnál magasabb éhomi vércukorszint csökkentése, ami a postprandialis vércukorértékek javulást vonhatja maga után. A bázisinzulinként analóg hosszú hatású inzulin (glargin) alkalmazása a nap bármely szakában, de lehetőség szerint mindig közel azonos időpontban történik. Euglikémiás clamp vizsgálatok során, egészséges személyek vagy 1-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében, a szubkután bázis inzulinanalógok hatása lassabban alakult ki, mint a humán NPH inzuliné (intermedier hatástartamú inzulin, Neutralis Protamin Hagedorn), a hatásprofiljuk egyenletes és csúcsmentes, a hatástartamuk pedig elnyújtott volt. A célértékre történő kezelési elv (treat-to-target) nyomán folytatott inzulinterápia azonos anyagcsere-helyzetet biztosított NPH-inzulin és hosszú hatástartamú inzulinanalóg mellett. A hosszú hatástartamú inzulinanalóg előnye, hogy a hipoglikémia (főleg az éjszakai alacsony vércukorértékek) kockázatát csökkentette értékelhetően. A való életet tükröző adatbázis vizsgálatokban az egy éves kezelés után szignifikánsan nagyobb volt a HbA 1c csökkenés a glargin + orális antidiabetikus kezelés csoportban az NPH + orális antidiabetikus kezelés csoporthoz képest, valamint az áttérés az NPH-ról a glarginra javította a HbA1c kontrollt. Emellett az NPH-val kombinált orális antidiabetikus kezelésről szignifikánsan többen tértek át az intenzív inzulinkezelésre, mint a glarginnal kombinált orális antidiabetikus kezelés esetén. Továbbá, a betegek kezelési megelégedettsége, a gyógyszer alkalmazásának hosszú távú betartása (perzisztencia) szignifikánsan jobb volt a glargin + orális antidiabetikum csoportban az NPH + orális antidiabetikum csoporthoz képest. A DIABÉTESZ KEZELÉSE HAZÁNKBAN A gyógyszeresen kezelt 2-es típusú diabeteses betegek száma 550 ezerre tehető [4]. A kórkép leglényegesebb szövődményei: kardiovaszkuláris megbetegedések, polyneuropátia, retinopátia, nefropátia, stroke, alsó végtagi amputációk. A diabetes terápiája egyrészt a szénhidrát-anyagcsere rendezését és monitorozását, másrészt a szövődmények célzott megelőzését foglalja magába. Az élethosszig tartó kezelés fő vonalait az életmód-terápia, az orális és parenterális antidiabetikumok és az inzulinkészítmények jelentik. A kórképre évente mintegy 150 milliárd forintot fordít az egészségbiztosító, amelyből mintegy 20 milliárd forintot az orális antidiabetikum (OAD) és inzulin terápia tesznek ki. A diabétesz gyógyszeres kezelési költségeinek közel kétharmadát az inzulinkészítmények jelentik [4]. Az éves új inzulinbetegek száma ezer főre tehető, az esetek két harmadában a beteg humán inzulin terápiákra kerül beállításra egy negyedéven belül. Az inzulinterápiák 10-11%-ában figyelhető meg humán és analóg terápiák együttes kombinációja, ebből csak az esetek 35%-ában egészít ki humán bázis inzulint a gyors hatású analóg készítmény [5]. A BOT TERÁPIA ALKALMAZÁSA A NEMZETKÖZI ÉS HAZAI GYAKORLAT ÖSSZEHASONLÍTÁSÁBAN A diabétesz betegséglefolyását alapvetően befolyásolja az időben megkezdett inzulinizáció és a terápiás eljárás megválasztása. A BOT terápia az időben elkezdett inzulinkezelés arany standardjává vált az iparilag fejlett országokban, ahol napjainkra a diabétesz már népbetegség méreteket öltött. A nemzetközi terápiás ajánlások egyértelműen az inzulinkezelések sorrendiségében egyértelműen a BOT terápiát, és azon belül is az analóg BOT terápiát javasolják az intenzív (ICT) kezelési protokoll alkalmazása előtt. Hazánkban a BOT terápia megfelelő alkalmazásának és terápiás előnyének kihasználását az alacsony támogatásmérték gátolja. A BOT terápiás rezsimet a társadalombiztosítás mindössze 50%-ban finanszírozza, alacsonyabban, mint más drágább, de kevésbé hatékonyabb diabétesz terápiákat. A diabétesz kezelésének nemzetközi gyakorlatától eltérően a magyar betegek hozzáférése a BOT terápiához elsősorban az 50% támogatás mellett igen magas térítési díjak miatt korlátozott. A hazai gyakorlatban megfigyelhető, hogy a betegek inzulinkezelésének megkezdését követően túl korán történik meg az áttérés az intenzifikált inzulinkezelése, annak lényegesen alacsonyabb térítési díjai miatt. Mind klinikai, mind finanszírozói szempontból előnyös IME XIV. ÉVFOLYAM 6. SZÁM JÚLIUS-AUGUSZTUS 35

3 lenne, ha a betegek tartósan BOT terápián maradhatnának, és csak akkor lépnének tovább az ugyan 100%-ban támogatott, de a finanszírozó számára lényegesen drágább intenzív inzulinkezelésre, amikor azt a betegségük lefolyása valóban megkívánja. Amennyiben a betegnek analóg inzulin terápiára van szüksége, és nem tudja az 50%-os térítési díjat kifizetni, akkor jelenleg az orvosnak az alábbi választási lehetőségei vannak: Elkezdi az analóg BOT terápiát, majd 3 hónapig NPH és rapid inzulin terápiára vált, majd analóg ICT terápiaként folytatja hosszú távon. El sem kezdi az analóg BOT terápiát, hanem rögtön 3 hónapig tartó NPH és rapid inzulin terápiával kezd, majd analóg ICT terápiára váltva folytatódik a hosszú távú kezelés. Végeredményben a betegek nem kerülnek megfelelő időben a megfelelő terápiára, korán vagy későn kezdik el az intenzív inzulinkezelést, amíg a BOT terápián csak rövid időt töltenek. Összehasonlítva a németországi helyzettel, ahol a BOT terápia 100%-ban támogatott, a BOT terápiás rezsim compliance-sze is igen magas. Quinzler R. retrospektív biztosítói adatbázis-elemzésében azt tapasztalta, hogy a glargin BOT terápián lévő betegeknek 60% fölött volt a perzisztenciájuk az 5. év végén, vagyis ennyien nem váltanak ICT vagy más terápiára az 5. év végén (lásd 1. ábra). a betegek 50%-a még a BOT terápián maradt 994 nap volt a glargin inzulin esetében, és 746 nap az NPH-t kezdő betegek esetében. 2. ábra Intenzív (ICT) inzulin terápiára történő váltás kockázata és tényezői Az elemzés azt is megmutatta, hogy a betegség progresszióját jellemző magasabb inzulindózisokkal, illetve az OAD gyógyszerek számának növekedésével a terápiaváltás valószínűsége is magasabb (lásd 2. ábra). 3. ábra A terápián maradók és váltók százalékos megoszlása a vizsgálat végén 1. ábra Kaplan-Meier görbe: az analóg BOT és a humán NPH kezelést kapott betegek perzisztenciája Németországban Az adatok azt mutatták, hogy a betegek teljes finanszírozás mellett átlagosan 963 napig maradtak a BOT terápián a vizsgálat lezárultáig gyűjtött adatok alapján. Természetesen a valós életben a perzisztencia még hoszszabb is lehet, mivel a vizsgálat időtartama korlátozta a betegkövetés idejét [6]. A BOT terápiát elhagyók elemzése alapján, egy év után a betegek 16,8%-a váltott ICT terápiára a glargin csoportban, amíg az NPH csoportban, közel 50%-kal többen, a betegek 24,6%-a váltott ICT-re. A medián perzisztencia amíg Amennyiben hazánkban is 100%-os támogatással lenne elérhető a BOT terápia, akkor a Németországi adatok alapján a hazai gyakorlatban is várhatóan a betegek 42%- a maradna BOT terápián ötéves távlatban; 24%-uk váltana ICT terápiára, 23% pedig valamilyen más diabétesz terápiára, és csak 11% lenne az analóg BOT terápiáról kiesők aránya (3. ábra). Ezzel szemben az OEP adatbázis elemzések gyógyszerkiváltási adatai alapján elvégzett hazai kutatások eredményei azt mutatják, hogy a betegek átlagosan 7 hónapig vannak analóg BOT terápián, és majd nagyrészt analóg ICT-re kerülnek a kötelező három hónapos humán ICT terápiás lépcső beiktatása után [5]. Az analóg BOT terápiáról történő váltás oka leggyakrabban a magas betegtérítési díj, az NPH terápia esetében pedig vagy a mellékhatások miatt 36 IME XIV. ÉVFOLYAM 6. SZÁM JÚLIUS-AUGUSZTUS

4 1. táblázat a BOT és ICT terápiás rezsimek OEP költsége az alkalmazott dózisok alapján váltanak terápiát, vagy hatásosság elégtelensége miatt gyors hatású inzulin hozzáadásával intenzív terápiára váltanak a betegek. KÖLTSÉGEK Költségek tekintetében a hivatalos OEP árakat és támogatási mértékeket vettük figyelembe. Számításunk alapjául konzervatívan a legkedvezőbb árú, hosszú hatású inzulinanalógot, a glargin inzulint vettük alapul. A BOT terápia napi dózisának tekintetében a valós élet adatait reprezentáló DI- ABOBHU vizsgálat, az ICT terápiánál a GLAD vizsgálat eredményeit vettük alapul [7, 8]. Konzervatív módon a humán terápiákat hatásosság szempontjából egyenértékűnek tekintettük az analóg inzulin terápiáknál és a számításoknál azokkal megegyező dózist használtunk (1. táblázat). Látható az egy betegre eső költségek alapján, hogy csak a gyógyszerköltséget számolva is az OEP számára mindenképp többe kerül egy beteg, amennyiben az ICT terápiára kerül, szemben bármelyik BOT terápiával melyek előnye akkor is megmaradna, ha támogatásuk 100%-ra emelkedne. A korában bemutatott, elsősorban finanszírozási okokból alacsony perzisztencia miatt ez jelentős többletkiadást generál a biztosító számára, valamint torzítja a diabétesz kezelésének helyes terápiás algoritmusát. A BOT és ICT terápiák közötti költségkülönbség tovább nő az utóbbi javára, amennyiben hozzávesszük a vércukorméréshez használt tűk és tesztcsíkok költségét is, amelyet az OEP finanszíroz az ICT protokoll szerinti betegeknél, illetve akkor is, ha az NPH-t szedő BOT -os betegnek napi kétszer kell adnia az inzulint az NPH rövidebb életideje miatt. Azonban mindez nem finanszírozott a napi egyszeri szúrást jelentő analóg BOT terápiák esetén. ÖSSZEFOGLALÁS A diabétesz egy olyan komplex népbetegség, amelynek társadalmi és gazdasági terhei egyre nehezebben viselhetők, ezért szükség van olyan stratégiai döntések meghozatalára, amelyek a probléma hosszú távú társadalmi szintű kezelését eredményezik. A BOT-ICT finanszírozási kérdése is egy egészségpolitikai választás, amely rövidtávon előnyben részesít egy olyan terápiás alternatívát, amely hoszszabb távon a drágább intenzív inzulinkezelési alternatívák kiváltásával mérsékli a költségnövekedést, így hozzájárulva a kassza fenntarthatóságához. IRODALOMJEGYZÉK [1] A diabetes mellitus kórismézése, a cukorbetegek kezelése és gondozása a felnőttkorban A Magyar Diabetes Társaság szakmai irányelve, / Gaál Zsolt [et al.] In: Diabetologia Hungarica évf. 1. suppl., 84 p. [2] IDF Diabetes Atlas 6th Edition, 2013 update [3] KSH: Egészségi állapot ( ). [4] Kósa J: A diabétesz betegségterhe Magyarországon IME 2015, XIV (4):24-27 [5] OEP adatbázis elemzés IME XIV. ÉVFOLYAM 6. SZÁM JÚLIUS-AUGUSZTUS 37

5 [6] Quinzler R, Ude M, Franzmann A, Feldt S, Schüssel K, Leuner K, Müller WE, Dippel FW, Schulz M: Treatment duration (persistence) of basal insulin supported oral therapy (BOT) in Type-2 diabetic patients: comparison of insulin glargin with NPH insulin, Int J Clin Pharmacol Ther, 2012, Jan;50(1): [7] Gaál Zs, Papp Zs, Bakó Barnabás: A DIABOBHU obszervációs vizsgálat értékelése, Orvosi Hetilap, 2014, 155. évf. 23. sz. p [8] Oroszlán T:A glargin inzulin bázis-bólus rezsim szerinti alkalmazásának tapasztalata hazai beteganyagon (GLAD-vizsgálat) Metabolizmus, 2013, 11. évf. 5. sz., p A SZERZŐ BEMUTATÁSA gyobb egész ség-gazdaságtani kutatásokra specia lizálódott válla la t, a MEDTAP Internationalnak volt a pro jektme ne - dzsere, majd 2004-től a Novartis magyarországi kép vise - letének ve zető mun ka társa, 2006-tól az IME szerkesztőbizottsági tagja októberétől a Sanofi-Aventis Zrt. vezető egész-ségügyi közgazdásza. Elkötelezett az evidenciákon alapuló egész ségügyi dön téshozatal támogatá sában és nép szerű síté sé ben, fő szak területe a költ ség hatékonysági elemzések vég zése, és Markov-modellek fejlesz té se. Az egészségfejlesztés mindannyiunk érdeke Folytatás a 29. oldaról 3. ábra Periféria hálózatok térbeli megjelenítése 4. ábra Hálózatosodás helyi szinten EFI partnerhálózat Dr. Kósa József diplomáját 1999-ben szerezte a Semmelweis Orvos tudo má - nyi Egye tem Általános Orvos tudo mányi Ka rán. Később a József Attila Tudo - mányegyetem egészségügyi szak mene dzser diplomáját, majd a Clevelandi Case Western Egyetem MBA diplo - má ját kapta meg. Az el múlt években világ viszonylatban is az egyik legnaa szervezet- és szakma-specifikus egészségfejlesztési standardok kifejlesztése és jó gyakorlatok terjesztése is. Az egészségfejlesztési szakmai hálózatok tevékenysége nyomán valósulhatnak meg azok a szervezeti felmérések, átszervezések, amelyek segítségével a hazai egészségfejlesztés magasabb szakmai színvonalon, hatékonyabban tudja ellátni a feladatát, valamint biztosítani tudja azt, hogy ennek révén az egészségfejlesztés és az egészségtudatos életmód lehetősége a társadalom minél szélesebb rétegeihez eljusson. A projekt tudatosan törekszik arra, hogy a vele kapcsolatba kerülő szakemberekkel szakmai véleménycserét folytasson, elősegítse a szakmai szereplők egymás közötti együttműködését és ennek a hálózatos szakmai fejlődésnek fenntartható szakmai és szervezeti keretet biztosítson. További információ az egyes alprojektekről: Felsőoktatási alprojekt: Népegészségügyi alprojekt: Köznevelési alprojekt: Egészségfejlesztő kórházak: Forrás: Nemzeti Egészségfejlesztési Intézet (NEFI) Állami Egészségügyi Ellátó Központ (ÁEEK) Tudósítónktól 38 IME XIV. ÉVFOLYAM 6. SZÁM JÚLIUS-AUGUSZTUS