Dr. Fekete György. A leggyakoribb genetikai betegségek. gek. Diagnosztika, tennivalók. Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Átírás

1 Dr. Fekete György A leggyakoribb genetikai betegségek. gek. Diagnosztika, tennivalók

2 Gyakori : amellyel többször találkozunk Fontos betegség: mindenkinek a sajátja Orvosi szempont: hogyan tudok segíteni? Van-e hatékony oki kezelés, tüneti kezelés, fejlesztési lehetıség?

3 A genetikai betegségek gek ritkák A gyógyíthatók még ritkábbak Miért kellene ismernem ezeket? Fogok egyáltalán látni valaha ilyen beteget? (Egykori egyetemista vélemények)

4 A ritkaság dícsérete Something rare is precious, Study it, do not let it go. Understand it and make it your own. (David Attenborough)

5 Genetikai betegségek gek osztályoz lyozása Chromosoma rendellenességek Egyetlen gén hibái (mutációi) monolocusos (monogénes) rendellenességek Több gén hibája + környezeti hatások polygénes (multifaktoriális) kórképek Mitochondrialis betegségek

6 Gyakoriság/1000 újszülött, AD Familiaris colon cc. 75 Familiaris emlı cc. 75 Otosclerosis 3 Familiaris hypercholesterinaemia 2 Polycystás vesebetegség 1 Neurofibromatosis 0,4 Connor M.-Ferguson-Smith M, 1997

7 Gyakoriság/1000 újszülött AR Cystás fibrosis 0,5 Congenitalis siketség 0,5 Phenylketonuria 0,1 Spinalis izomatrophia 0,1 Cong. adrenalis hyperplasia 0,1 Mucopolysaccharidosisok 0,1 Connor M.-Ferguson-Smith M, 1997

8 Gyakoriság/10000 fiú újszülött XR Vörös-zöld színtévesztés 800 Fragilis X betegség 5 Duchenne izom dystrophia 3 Becker izom dystrophia 0,5 Haemophilia A 2 Haemophilia B 0,3 Connor M.-Ferguson-Smith M, 1997

9 Gyakoriság/1000 újszülött, multifaktoriális rendellenességek Ajak/ szájpad hasadék 1 Spina bifida/ anencephalia 0,3 Pylorus stenosis 0,3 Connor M.-Ferguson-Smith M, 1997

10 Milyen kórképeket ismerek fel? Amelyeknek jellegzetes tünetei vannak Amelyeket már láttam esetleg többet is Amelyekkel célzottan foglalkozom Ideális: több ilyen legyen! Nem öncélú a diagnózis!

11 A folyamat Már láttam Megjegyeztem Újra láttam Olvastam róla, képeket kerestem A betegemet lefényképeztem Családfát elemeztem A betegség tüneti listájával összehasonlítottam Online Mendelian Inheritance in Men - omim

12 A beteg tüneteinek vizsgálata a döntı, ez az elsı lépés!

13 Miért keresik fel a genetikai szakrendelést? st? A gyermek pszichomotoros fejlıdésének elmaradása Koponya, arc (craniofacialis) dysmorphia, furcsa arc Russell-Silver szindróma

14 A vizsgálat lépései Szülık, testvér(ek), nagyszülık: hasonlóság? Anatómiai/ morfológiai, major eltérés? Izolált vagy többszörös? Pszichomotoros retardáció? Egyéb minor rendellenességek? Rejtett (belsı szervi) rendellenességek? Perinatalis adatok? Teratogén expositio? Speciális vizsgálatok Tanácsadás: prognózis, terápia

15 Chromosoma rendellenességek A 21-es chromosoma trisomiája (Down- szindróma) Újszülöttkori incidencia 1:700

16 Patau -, Edwards szindróma Klaus Patau , John Hilton Edwards Patau- szindróma (a 13-as chromosoma trisomiája) Edwards- szindróma ( a 18-as chromosoma trisomiája)

17 Klinefelter szindróma Harry Fitch Klinefelter

18 Turner szindróma Henry Hubert Turner

19 Turner szindróma (45,X): lábhát, kézhát lymphoedema

20 Microdeletiós szindrómák DiGeorge/VCFS 22q11.2 Miller-Dieker 17p13 Prader-Willi/Angelman 15q11-12 WAGR 11p13 Wolf-Hirschhorn 4p16.3

21 DiGeorge szindróma Angelo Mari DiGeorge Jellegzetes arc Mellékpajzsmirigy hypoplasia Thymus aplasia Immunhiányos állapot Aortaív és truncus fejl. rendellenességek

22 DiGeorge szindróma 22q11.2 microdeletio

23 Aniridia, Wilms tu., WAGR 11p13

24 Beckwith-Wiedemann szindróma John Bruce Beckwith 1933 Macroglossia (90%) 11p ,, Hans Rudolf Wiedemann Hasfali záródási zavar (90%)magas születési súly Fülkagylón haránt barázda Hemihypertrophia Újszülöttkori hypoglycaemia Rendszeres vese UH szőrés szükséges (Wilms tu. fokozott kockázata)

25 Williams- Beuren szindróma Elastin gén deletio: 7q11.2 J.C.P. Williams 1930-?, Alois Beuren

26 Nagy felbontású ( high resolution) chromosoma elemzés

27 Fluoreszcens in situ hibridizálás (FISH) Submikroszkópos szerkezeti rendellenességek kimutatására. Specifikus szondák (probe): biotin-avidin, digoxigenin rendszerek

28

29

30 A chromosoma rendellenességek gyanújelei A koponya és arc alaki rendellenességei (craniofacialis dysmorphia) Az értelmi fejlıdés lassú, vagy elmarad Több szervre kiterjedı rendellenességek, tünetek Leányok alacsony termete Átmeneti nemi szervek Szindróma gyanús tünetek

31 A chromosoma rendellenességek száma 1970: kb. 25 volt ismert Ma kb. 700 ismert

32 Monolocusos rendellenességek Kb betegség AD, AR, XD, XR, Y Major gén, módosító gének

33 Tévedések a genetikai betegségekkel kapcsolatban Ha csak egy beteg van a családban, nem öröklıdı Minden születéskor észlelhetı állapot genetikai eredető A genetikai betegségek gyógyíthatatlanok Ha csak férfiak (fiúk) vagy csak nık (leányok) betegek, akkor nemhez kötött öröklıdésrıl van szó Az 1:4 kockázat azt jelenti, hogy a következı 3 gyermek egészséges lesz Minden öröklıdı betegséget és hordozóit karyotypus vizsgálattal lehet megállapítani

34 Értelmi elmaradás/ monolocusos kórképek Jávorfaszörp betegség Nonketotikus hyperglycinaemia Rubinstein-Taybi szindróma Rett szindróma

35 Rubinstein-Taybi szindróma, 16p13.3

36 Neurofibromatosis I. típusa t AD, neurofibromin (NF1) gén, g 17q11.2

37 Neurofibromatosis, astrocytoma,, n. opticus glioma

38 DNS vizsgálatok a TőzoltT zoltó utcai Gyermekklinikán 1. (2010.II. 4.) CF mutációelemzés/praenatális diagnosztika 3142/85 PKU 6 mutáció/praenatális diagnosztika 492 / 2 CAH 561 Leiden mutáció 220 Prothrombin gén G20210A mutáció 141 Haemochromatosis 3 mutáció vizsgálat 58 FraX normális allél kimutatása 294 Fabry - betegség 42 Veleszületett süketség 280 Hypertrophiás cardiomyopathia 40

39 DNS vizsgálatok a TőzoltT zoltó utcai Gyermekklinikán 2. (2010.II. 4.) Pompe - kór 6 Neurofibromatosis I. 70 Klasszikus galaktosaemia/praenatalis diagnosztika 35/1 Galaktokináz hiány 20 UDP-4-galaktóz epimeráz hiány 7 Biotinidáz hiány 12 MTHFR (metiléntetrahidrofolát-reduktáz) gén polimorfizmus vizsgálat 632

40 Cisztás fibrosis AR Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR) gén, 7q31.2 differenciál- diagnosztika több mint 1400 ismert mutáció magzati diagnosztika

41 CF deltaf508 mutáci ció

42 PKU, a fenilalanin hidroxiláz gén n mutáci ciói

43 Lizoszómális tárolási betegségek gek Mucopolysaccharidosis I., II., VI. típusa Fabry kór Gaucher betegség Pompe kór Kezelésük: a hiányzó enzim pótlása iv. infúzióban

44 Fabry- kór XR, alfa galaktozidáz (GLA) gén, g Xq22 A tenyér, talp égetı fájdalma A kéz, láb visszatérı zsibbadása Fabry- krízis: rohamszerő heves fájdalmak (végtagok, has, deréktáj), olykor lázzal Fáradtság Angiokeratomák Rossz hideg- és melegtőrı képesség (hypohydrosis, anhydrosis) Proteinuria, a vizelet üledékben lipidszemcsék

45 Fabry-kór, angiokeratoma

46 Fabry-kór,, szaruhártya rtya sorvadás

47 X chromosomához kötött öröklıdés. A lányok / nık is betegek!

48 Pompe- kór (II. típust pusú glikogén n tárolt rolási betegség) g) AR, acid alfa glikozidáz (GAA) gén, g 17q25.2-q25.3 q25.3

49 Pompe-kór tünetei Születéskor tünetmentes Korai izomgyengeség Feltőnıen nagy nyelv Súlyos szívizom gyengeség (cardiomyopathia) Mérsékelt májnagyobbodás Általános sorvadás Magas kreatin foszfokináz, tejsav dehidrogenáz enzim értékek a vérben Nincs értelmi elmaradás

50 Nagy a nyelv, Az izom gyenge, Nagyobb szívvel lehet Pompe

51 Hurler-kór (MPS I. típus, t MPS IH) AR, alfa-l-iduronid iduronidáz (IDUA) gén, g 4p16.3 (Dr. Gertrud Hurler ) 1965)

52 Következtetések Ma is a beteg gondos vizsgálata, a tünetek pontos megfigyelése a legfontosabb! Konzultáció klinikai genetikus szakorvossal Megfelelı speciális laboratóriumi vizsgálat Új kezelési, fejlesztési lehetıségek Korai, pontos diagnózis - jobb életminıség

53 Periculum in mora Livius Nem az a mester, aki sokat csinál, hanem aki jól csinálja Anatole France