A molekuláris genetika gyermekgyógy

Átírás

1 A molekuláris genetika gyermekgyógy gyászati jelentısége Dr. Fekete György

2 A genetikai betegségek gek ritkák A gyógyíthatók még ritkábbak Miért kellene ismernem ezeket? Fogok egyáltalán látni valaha ilyen beteget? (Egyetemista vélemények)

3

4 Human Genome Project

5 A molekuláris biológia orvosi eredményei A betegségek kóreredetének, pathogenesisének tisztázása DNS diagnosztika Kórokozók kimutatása Szőrıvizsgálatok Kezelés

6 A mai helyzet? A géndiagnosztika elérhetı A nemzetközi orvosi-biológiai szakirodalom döntı tényezıje Kiváló hazai laboratóriumok A Gyermekgyógyászat c. szaklap évi számaiban több mint 50 molekuláris biológiai vonatkozású tanulmány 36 kórkép: a betegségek ismertetése, génmutációk, polimorfizmusok

7 Mutáci ció Alacsonyan szállnak a fecskék, esı lesz Alacsonyan szállnak a kecskék, esı lesz CTCTGGTCGCCGGCCAAGGAAAAACGAGGCTGGACCCTGAACAGCGCGGGCTACCT CTCTGGTCGCCGGCCAAGGAATAACGAGGCTGGACCCTGAACAGCGCGGGCTACCT Bázis sorrend változás, bázis csere, kiesés Új fenotípus

8 Polimorfizmus Terápia Therapia Egyszerő nukleotid polimorfizmus (Single nucleotide polymorphism = SNP) az emberi genetikai variációk 90 %-a a populáció legalább 1 %-ában fenotípus változást nem okoz

9 Genetikai betegségek gek osztályoz lyozása Egyetlen gén hibái (mutációi) monolocusos (monogénes) rendellenességek Több gén hibája + környezeti hatások polygénes (multifaktoriális) kórképek Kromoszóma rendellenességek

10 Monolocusos rendellenességek Kb betegség AD, AR, XD, XR, Y Major gén, módosító gének

11 Elsıdleges, irány nyító (major) gén, g módosító gének

12 Génkapcsolatok

13 Környezeti hatások

14

15 Williams syndroma- elastin gén deletio

16 Melyik gént g vizsgáljam?

17 Géndiagnosztika / adatbázisok Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) Gene Tests- Gene Clinics American College of Medical Genetics Eurogentest Leiden Muscular Dystrophy Homepage

18 Polimeráz láncreakció (PCR)

19 Neurofibromatosis I. típusa t AD, neurofibromin (NF1) gén, g 17q11.2

20 A kóreredet k tisztázása, sa, új j betegség- osztályoz lyozás Neurofibromatosis 1. / I.típus: von Recklinghausen, 17q11.2, 2p22-p21, neurofibromin 2./ II.típus: acusticus neuroma, 22q12.2, schwannomin/merlin 3./ III.típus: neurolemmomatosis 4./ IV.típus: kevert perifériás+ centrális 5./ Neurofibromatosis-phaeochromocytoma-duodenalis carcinoid sy. 6./ Familiaris spinalis forma, 17q / Neurofibromatosis- Noonan sy., 17q / Familiaris intestinalis forma

21 Mikor szüks kséges a géndiagnosztika? g A klinikai diagnózis nem egyértelmő A pontosan azonosított betegség kezelhetı A géndiagnózis a praenatalis diagnosztika alapja A mutáció hordozóit akarjuk azonosítani

22 Izom dystrophiák Száznál több különbözı megbetegedés

23 DNS vizsgálatok a TőzoltT zoltó utcai Gyermekklinikán 1. CF mutációelemzés/praenatális diagnosztika 2021 /78 PKU 6 mutáció/praenatális diagnosztika 483 / 2 CAH 799 Leiden mutáció 178 Prothrombin gén G20210A mutáció 96 Haemochromatosis 3 mutáció vizsgálat 1081 FraX normális allél kimutatása 272 Fabry betegség 23 Veleszületett süketség 250 Hypertrophiás cardiomyopathia 38

24 DNS vizsgálatok a TőzoltT zoltó utcai Gyermekklinikán 2. MTHFR (metiléntetrahidrofolát-reduktáz) gén polimorfizmus vizsgálat 1200 TNF (tumor nekrózis faktor) gén polimorfizmus vizsgálat 100 GR (glükokortikoid receptor) gén polimorfizmus vizsgálat 600

25

26 PKU, a fenilalanin hidroxiláz gén n mutáci ciói

27 Cisztás fibrosis AR Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR) gén, 7q31.2 differenciál- diagnosztika több mint 1500 ismert mutáció magzati diagnosztika

28 A CFTR gén g n mutáci ciói

29 CF deltaf508 mutáci ció

30 Lizoszómális tárolási betegségek gek Mukopolysaccharidosis I. típusa Fabry kór Gaucher betegség Pompe kór Kezelésük: a hiányzó enzim pótlása iv. infúzióban

31 Fabry- kór XR, alfa galaktozidáz (GLA) gén, g Xq22 A tenyér, talp égetı fájdalma A kéz, láb visszatérı zsibbadása Fabry- krízis: rohamszerő heves fájdalmak (végtagok, has, deréktáj), olykor lázzal Fáradtság Angiokeratomák Rossz hideg- és melegtőrı képesség (hypohydrosis, anhydrosis) Proteinuria, a vizelet üledékben lipidszemcsék

32 Fabry-kór, angiokeratoma

33 Fabry-kór,, szaruhártya rtya sorvadás

34 Heterozigóta ta Fabry beteg nın genetikai vizsgálat latának eredménye T > C

35 Pompe- kór (II. típust pusú glikogén n tárolt rolási betegség) g) AR, acid alfa glikozidáz (GAA) gén, g 17q25.2-q25.3 q25.3

36 Pompe-kór tünetei Születéskor tünetmentes Korai izomgyengeség Feltőnıen nagy nyelv Súlyos szívizom gyengeség (cardiomyopathia) Mérsékelt májnagyobbodás Általános sorvadás Magas kreatin foszfokináz, tejsav dehidrogenáz enzim értékek a vérben Nincs értelmi elmaradás

37 Nagy a nyelv, Az izom gyenge, Nagyobb szívvel lehet Pompe

38 Huntington betegség g (chorea( chorea) George Huntington ( ) Közleménye 22 éves korában, 1872-ben jelent meg Long Island New England i család 12 generáció, ezernél több beteg

39 Huntington chorea,, AD, 4p13 Huntingtin gén és fehérje Az agy basalis ganglion sejtjeinek pusztulása, apoptosisa Az agyban a striatum, nucl. caudatus atrophiája, az agykamrák következményes tágulata Gyógyíthatatlan CAG ismétlıdés norm.: a gén kódoló régiójában (CAG: glutamin) HC: 40 vagy ennél több CAG ismétlıdés Praemutatio: CAG ismétlıdés

40

41 Wolf Hirschhorn syndroma 4p16.3

42 Angelman syndroma Harry Angelman angol orvos, 1965 Puppet Children. A report of three cases Veronai Castelvecchio múzeum, Fiú babával

43 Angelman syndroma(happy puppet) 1 : Fejlıdési elmaradás Beszéd fejlıdés hiánya Hirtelen, rángatózó mozdulatok Arc dysmorphia Indokolatlan nevetési rohamok Kóros EEG 50%: 15q12 microdeletio, 25%: FISH, DNS 5%: paternalis uniparentalis disomia

44 Prader- Willi syndroma 1: Hypotonia Nyelési zavar Értelmi fogyatékosság Lapos arc, felhúzott felsı ajak Elıreugró homlok, lapos halántéki terület Kis kezek és lábak Egyre nagyobb étvágy, elhízás 50%: 15q12 microdeletio, 25%: anyai uniparentalis dysomia

45

46 Prader Willi syndroma SNRPN gén ( small ribonucleoprotein polypeptid) Expressio az agyban, a hypothalamusban UBE3A (ubiquitin-protein ligase E3A) gén, két allélos gén a fibroblast, lymphocyta sejtekben, imprinting kizárólag az agyban

47 Gyermekkori daganatos betegségek gek Acut leukaemiák Retinoblastoma Wilms tumor Központi idegrendszer daganatai Daganatképzıdésre hajlamosító kórképek

48 Genomika az orvostudomány új Dr. Gyapay Gábor ELTE biológus szaka lehetıségei SWOTE I. sz. Kórbonctani és Rákkutató Intézete EGIS Gyógyszergyár OHVI 1989: Franciaország, Généthon 1997: Genoscope, Evry

49

50 Bioinformatika

51 DNS mikroarray (chip)

52 Meghatározott mintázatban felvitt nagy számú DNS minta Szilárd hordozó felületen (üveg, arany, mőanyag) Minden egyes pont egy génre jellemzı szekvenciát tartalmaz A biológiai mintából nyert és fluoreszcens jelöléső RNS a gén aktivitásával arányos jelet ad Gén expressziós profil

53

54 Genetikai informáci ciót t kell a sejtbe juttatni Cél: hiányzó, vagy rossz gén helyett jó gén mőködjön (természetes, vagy módosított gén) Ép, jól mőködı fehérje képzıdjön

55 Dystrophia musculorum progressiva, Duchenne / Becker típus (DMD)

56

57 Periculum in mora Livius Nem az a mester, aki sokat csinál, hanem aki jól csinálja Anatole France

58 Arról, hogy az értelem kevés s a megért rtéshez Az értelem nem elég ahhoz, hogy megértsük önmagunkat vagy a világ tüneményeit: a lényeges, a csalhatatlan megértéséhez és érzékeléséhez valami más is kell, több, mint az értelem. Kell hozzá kegyelem is,alázat is Gondolj erre, mikor büszke vagy, mert azt hiszed, érted ezt vagy azt. (Márai Sándor: Füves könyv)

59 Köszönöm m a segíts tséget Dr. Németh Krisztina Dr. Constantin Tamás Dajnoki Angéla Dr. Karádi Zoltán Dr. Losonczi László Staub Krisztina