A cukorbetegség és kezelése a legfrissebb ismeretek tükrében Várkonyi Tamás

Átírás

1 A cukorbetegség és kezelése a legfrissebb ismeretek tükrében Várkonyi Tamás Szegedi Tudományegyetem, I. Belgyógyászati Klinika Kötelező Kötelező Szintentartó Szintentartó Továbbképzés, Továbbképzés, január január

2 A A diabetes diabetes mellitus mellitus definíciója definíciója Olyan anyagcserebetegségek csoportja, melyet az inzulinszekréció, az inzulinhatás, vagy mindkettő hibájából eredő hyperglykaemia jellemez.

3 A A diabetes diabetes mellitus mellitus klasszifikációja klasszifikációja (ADA/NDDG (ADA/NDDG 1997, 1997, WHO WHO 1999) 1999) I.I típusú típusú diabetes diabetesmellitus mellitus ß-sejt ß-sejtpusztulás, pusztulás,amely amelyabszolút abszolútinzulinhiányhoz inzulinhiányhozvezet vezet II. II típusú típusúdiabetes diabetesmellitus mellitus az azinzulinrezisztenciát inzulinrezisztenciátés ésrelatív relatív inzulinhiányt inzulinhiánytjelentő jelentő formától formátólaaszekréciós szekréciószavart zavartés ésinzulinrezisztenciát inzulinrezisztenciát jelentő jelentőformáig formáigterjed terjed III. III. Egyéb Egyébspecifikus specifikustípusok típusok pancreatogén pancreatogén diabetes diabetes IV. IV. Gestatiós Gestatiósdiabetes diabetesmellitus mellitus

4

5 Az ominózus oktett a 2-es típusú diabetes pathogenezisében Banting emlékelőadás Amerikai Diabetes Társaság (ADA) Kongresszus, San Francisco, 2008 június 6 Csökkent incretin hatás Csökkent inzulin szekréció Fokozott lipolízis Sziget-alfa sejt HYPERGLYKAEMIA Fokozott glukagon szekréció Fokozott HGP DeFronzo RA. Diabetes 2009; 58: Neurotranszmitter diszfunkció Fokozott glukóz reabszorpció Csökkent glukóz felvétel

6 A diabetes kezelésének mérföldkövei s 1952 NPH inzulin Inzulin terápia 1960 Biguanidok Sulphonylurea terápia 1975 HbA1c teszt 70-es évek vége Inzulin glargine DCCT Inzulin pumpa Vércukor önellenőrzés UKPDS Lente inzulin terápia Ultragyors inzulin analógok Glitazonok SGLT-2 gátlók Incretin rendszerre ható szerek NPH=neutrális protamine Hagedorn; DCCT=Diabetes Control and Complications Trial; UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study. Tattersall RB. In: Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes. 3rd ed. Boston, Mass: Blackwell Science; US FDA Center for Drug Evaluation and Research. Lantus Consumer Information.

7 Az inzulinkészítmények hatástartama Aspart, lispro, glulisine ultragyors analógok Reguláris, gyors hatású humán inzulin NPH, intermedier inzulin Plasma inzulin szint Ultralente, hosszú humán inzulin Glargine, detemir, hosszú hatású analóg Idő (óra) NPH=neutral protamine Hagedorn

8 A modern bázis-bólus koncepció 1es típusú diabetesben glargine lyspro R E V BT Időpont-napszak R, reggeli; reggeli; E, ebéd; ebéd; V, vacsora; vacsora; BT, BT, bedtime. Étkezési időpontok flexibiliesbbek, mint a hagyományos rendszerben! 1. Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:

9 Az inzulinpumpa Csipogó méretű szerkezet, inzulin tartállyal. Infúziós szerelék segítségével juttatja az inzulint a beteg szervezetébe. Infúziós szerelék és kanül Az inzulinpumpa és benne az inzulintartály Ragasztó

10 A bazális inzulinráta napi változása átlagos esetben

11 A 2-es típusú diabetes kórlefolyása Diabétesz előrehaladása IGT Évtizedek T2DM Inzulin rezisztencia Hepatikus glukóz produkció Endogén inzulin szint Posztprandiális vércukorszint Éhomi vércukorszint A diagnózis tipikus időszaka Mikrovaszkuláris szövődmények Makrovaszkuláris szövődmények

12 Risk of CV death Risk of CV death Risk of CV death A CV halálozás rizikói 2-es típusú diabetesben: testtömeg, betegségtartam, hypoglykaemia Manucci E, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2009;19:

13 2-es típusú diabetes és rák okozta mortalitás Cancer Sci, 2013, 104: (1) 9 14 Diabetologia 2010; 53: ,460 men and 18,195 women aged years

14 A 2-es típusú diabetes kezelésének felosztása 1. Inzulinszekréciótól független szerek a) felszívódás gátlása útján ható szerek b) biguanidok c) inzulin-sensitizer -ek d) renális glukóztranszporter (SGLT-2) gátlók 2. Inzulinszekréciót befolyásoló szerek a) sulfonylureák b) incretin rendszert befolyásoló szerek 3. Inzulinkezelés

15 Glukoneogenezist gátol Fő hatás Glukózfelvételt fokoz Étvágy és glukózabszorpció csökken Inzulinszekréció javul (indirekt hatás) További hatások A metformin hatásai Glukózfelvételt fokoz, lipolízist csökkent

16 A metformin hatásai a hepatikus glukóz produkcióra és az inzulin-stimulálta glukóz felvételre metformin > 1000mg/nap > 3 hét Inzulin-stimulálta glukóz felvétel* 40 % növekedés glukóz gelvétel % csökkenés(hgp) Bazális hepatikus glukóz produkció * Hyperinsulinaemiás clamp study-k. Minden oszlop egy study-t jelez 22 study eredménye között. Bailey & Turner, NEJM 1996; Cusi & DeFronzo, Diabetes Rev 1998

17 A metformin markánsan csökkentette a makrovaszkuláris szövődményeket a UKPDS-ben Rizikócsökkenés a konvencionális kezeléshez képest (%) 0-10 Intenzív terápia SU vagy inzulin Intenzív terápia metforminnal NS -20 p = 0, * UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). n = 1293 Lancet 1998; 352: * A konvencionális terápiához viszonyítva

18 A neoplasiák kialakulásának kockázata különböző kezelések mellett (a diétás kezeléshez viszonyítva) kezelés kockázat (HR) 95% CI inzulin kez. 1,42 1,27 1,60 inzulin+met 0,54 0,43 0,66 sulfonylurea 1,36 1,19 1,54 MET+SU 1,08 0,96 1,21 Currie CJ et al. Diabetologia (2009) 52:

19 A metformin segít csökkenteni vagy kontrollálni a testsúlyt A testsúly átlagos változása 9 év után UKPDS alapján kg 7,5 +7 5,0 +5 2,5 0, metformin diéta szulfanilurea inzulin Holman R, Journ Annu Diabetol Hotel Dieu.13-20, 2007.

20 Az inzulinrezisztencia és következményeinek csökkentésére alkalmazott alapvető antidiabetikum a metformin

21 Felszívódás gátlása útján ható szer Alfa-glukozidáz-hidroxiláz bénító Alapelv: a szénhidrátok felszívódásának gátlása, a postprandiális hyperglykaemia csökkentése Napi dózis: mg között, maximum napi 300 mg, lépcsőzetesen emelt dózírozás javasolt a terápia kezdetén a mellékhatások kivédésére Hatás helye: vékonybél membrán, a maltázok, szacharázok kompetitív gátlása monoszacharidok nem jönnek létre postprandiális hyperglykaemia/hyperinsulinismus csökken Hatóanyag: acarbose Mellékhatás: malabszorpciós tünetek, puffadás Ellenjavallat: Gyulladásos bélbetegségek, vastagbélfekély, részleges bél obstructio vagy erre való hajlam. Súlyos veseelégtelenség (kreatinin clearance <25 ml/perc). Súlyos májkárosodás (pl. májcirrhosis)

22 Acarbose: a hatásmechanizmus Az oligoszaharidok enzimatikus hidrolízisének kompetitív gátlása Oligoszaharidok Acarbose Acarbose Glükóz Mikrovillus -glükoziád Mikrovillusok Keményítő oligoszaharidok Bélsejtek

23 Magas postprandiális glukóz esetén az acarbose választható

24 Glitazon Alapelv: a peroxisoma proliferációt aktiváló receptor (PPAR) serkentésén keresztül elsősorban a zsír- és izomszövet glukózfelvételét javítja Hatás helye: az inzulinhatásért felelős szövetekben, a sejtmagban Hatóanyag: pioglitazon Mellékhatás, nem kívánatos hatás: folyadékretenció, szívelégtelenség, a zsírkompartmentek közötti eloszlás előnyös változásával kísért súlygyarapodás, dilutiós anaemia, fokozódó csonttörési gyakoriság

25 A pioglitazon metabolikus hatása 2-es típusú diabetesben izom glukóz felvétel glukóz felhasználás Zsír pioglitazon zsír raktár lipolízis glukóz leadás Máj VLDL szintézis Tan, M Exp Clin Endocrinol Diabetes 108 Suppl 2:S224, 2000 magas plazma glukóz, FFA & Tg

26 A pioglitazon hatása a hasi zsír eloszlására 2-es típusú diabéteszben Miyazaki Y et al. JCEM 2002;87:

27 Az inzulinrezisztencia további csökkentésére a pioglitazon választható

28 Sulfonylureák Alapelv: az inzulin elválasztásának valamennyi fázisát (postprandiális, bazális) serkentik Hatás helye: béta-sejt Hatóanyagok: glibenclamid, glipizid, gliquidon, glimepirid, gliclazid Mellékhatás: hypoglykaemia, testsúlynövekedés Ellenjavallat: a vese- vagy a májműködés súlyos zavara, 1-es típusú DM, diabeteses ketoacidózis

29 Sulfanylureák és az inzulinszekréciós görbe alakja korai (1.) inzulinelválasztási csúcs Inzulin-szint késői (2.) inzulinelválasztási csúcs a korai (fiziológiás) inzulinelválasztási csúcsot helyreállító sulfanylureák 0 Gregorio F. Diab Res Clin Pract. Pract. 18: , 1992 Van der Wal PS. Diab Medicine. 14: , késői fázisban ható sulfanylureák 40 idő (min)

30 Glimepirid: megfelelő klinikai hatékonyság Változás (vércukorszint: mmol/l ill. HbA1c: %) Éhomi Postprandialis vércukor vércukor (2h) HbA1c ,3-4 n= % n= n=108 A kiindulási értékhez viszonyított átlagos változás 22 hét után Schade J Clin Pharmacol. 38(7):636-41, 1998.

31 Hypoglykaemia és antidiabetikus kezelés Bodmer Diabetes Care (11):

32 Sulfonylureák kellő mérlegelés után adhatóak magas vércukor esetén, az általuk okozott kockázat azonban figyelembe veendő!

33 A GLP-1 hatásai emberben: hogyan szabályozza az inkretinhatás a vércukorszintet? Béta-sejt terhelés A GLP-1 a táplálékfelvétel ingerére szekretálódik Elősegíti a teltségérzést és csökkenti az étvágyat Béta-sejt válasz β-sejtek: Fokozza a glukóz-függő inzulinszekréciót α-sejtek: posztprandiális glukagon szekréció Máj: a glukagon okozta hepatikus glukóz-termelés Gyomor: Lassítja a gyomorürülést Flint A, J Clin Invest. 101: ,1998. Larsson H. Acta Physiol Scand. 160: , 1997; Nauck MA. Diabetologia. 39: , Drucker DJ. Diabetes 47: ,1998.

34 Az incretin tengelyen ható szerek hatása DPP-4 inhibitor vagy GLP-1 mimeticum Béta-sejt Incretin aktivitás fokozódik Inzulin Javuló sziget JAVULÓ funkció GLYKAEMIÁS KONTROLL Alfa-sejt Glucagon

35 A GLP-1 analóg/agonista hatása a béta sejten: exenatide (Byetta, Bydureon), lixisenatide (Lyxumia) és liraglutide (Victoza) g ló a an Béta sejt g ló a an g ló a an an aló g an aló g

36 A metformin szitagliptinnel, ill. glipiziddel történő kiegészítése a HbA1c tekintetében hasonló eredményeket hozott Per-protokoll populáció LSM változás a kiindulási értékhez képest az 52. héten (mindkét csoportra vonatkozóan): 0.7% Szulfonilureaa + metformin (n=411) Szitagliptinb + metformin (n=382) 7.8 HbA1c, % ±SH Az egyenértékűségre vonatkozó elsődleges hipotézis igazolódott Hét Glipizid 20 mg/nap; Szitagliptin 100 mg/nap metforminnal ( 1500 mg/nap). LSM=legkisebb négyzetek átlaga. SH=standard hiba. a b Átdolgozva: Nauck MA, Meininger G, Sheng D, et al, for the Sitagliptin Study 024 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab. 2007;9: , a Blackwell Publishing Ltd., Boston, MA engedélyével.

37 A metformin szitagliptinnel történő kiegészítése a testsúlyra előnyösebb volt, mint sulfanylurea esetében (a kontroll esetében növekedés volt) A hypoglykaemia-incidencia csökkent A vizsgálat teljes beteganyaga LSM változás a kiindulási értékhez képest Hypoglykaemia Szulfonilureaa + metformin (n=416) Szitagliptinb + metformin (n=389) Testsúly, kg ± SE 2 1 a csoportok között az 52. héten 0 P<0,001 = -2,5 kg Betegek legalább 1 hypoglicaemiás epizóddal az 52 hét során, (%) 3 Szulfonilureaa + metformin (n=584) 50 Szitagliptinb + metformin (n=588) 40 32% P<0, % 0 52 hét Idő (hét) LSM: legkisebbnégyzetek átlaga a Glipizid 20 mg/nap; b Szitagliptin (100 mg/nap) metforminnal ( 1500 mg/nap); Legkisebb négyzetek átlagának különbsége a betegcsoportok között az 52. héten (95% CI): testtömegváltozás az 52. hétre = 2.5 kg [ 3.1, 2.0] (P<,001); Legkisebb négyzetek átlagának változása a kiinduláshoz képest, az 52. héten: glipizid: +1.1 kg; sitagliptin: 1.5 kg (P<0,001). Vizsgálat: metformin kiegészítése sitagliptinnel, ill. szulfonilureával. Átdolgozva: Nauck MA, Meininger G, Sheng D, et al, for the Sitagliptin Study 024 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab. 2007;9: , a Blackwell Publishing Ltd., Boston, MA engedélyével.

38 Tartós testsúly csökkenés 52 hetes liraglutid terápia mellett ***p< a kiindulási állapothoz képest Csípőkörfogat csökkenés a kiindulási állapothoz képest 3.0 cm Liraglutid 1.8 mg Csípőkörfogat növekedése Glimepirid mellett 0.4 cm (p<0.0001) 52 *** *** Glimepirid 8 mg/nap Liraglutid 1.2 mg/nap Liraglutid 1.8 mg/nap n=746 A súlycsökkenés a nauseától független Garber The Lancet 373(9662):473-81, 2009.

39 Az incretin tengelyen ható szerek hatása számos fiziológiás helyzetet visszaállít és a szerek biztonságossága jelenleg magasnak látszik, emiatt választásuk metformin mellé széles körben ajánlott

40 A nefron - a vese alapvető működési egysége A nefron 3 alapvető feladata Filtráció (glomerulus) Reabszorpció (proximális csatorna) Elimináció (gyűjtőcsatorna) 40D. Utolsó lekérdezés: december 6. Manski 40.

41 A proximális csatorna felelős a glükóz reabszorpciójáért1-3 Proximális tubulus SGLT2 az S1 szegmentumban helyezkedik el 180 g glukóz reabszorbeálódik a vesében naponta SGLT1 az S3 szegmentumban helyezkedik el Manski D. Utolsó lekérdezés: december Abdul-Ghani MA, et al. Endocr Pract. 2008;14(6): Marsenic O. Am J Kidney Dis. 2009;53(5):

42 Dapagliflozin, empagliflozin: új inzulin-független megközelítés a feleslegben lévő glükóz eltávolítására1 3 Csökkent glükózreabszorpció SGLT2 Dapagliflozin Proximális csatorna Dapagliflozin SGLT2 Glükóz Glükózfiltráció A feleslegben lévő glükóz fokozott ürítése a vizelettel (~70 g/nap, amely napi 280 kcal-nak felel meg*) A dapagliflozin szelektíven gátolja a proximális csatornaban található SGLT2-t Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27 35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14 21; 4. FORXIGA alkalmazási előírás. (

43 A metformin kiegészítéseként alkalmazott dapagliflozin: a HbA1c-szint csökkenés az idő múlásával tartósan megmarad Korrigált átlagos változás a kiindulási HbA1c-értékhez (%) képest Elsődleges végpont 24. hét Placebo + metformin (Kiindulási átlagos HbA1c 8,13%) (n=133) +0,02% (n=132) 0,80% különbség Dapagliflozin 10 mg + metformin (Kiindulási átlagos HbA1c 7,95%) 0,78% Vizsgálati hét Nauck MA et al, Diabetes Care 34: , Nauck MA, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):Poster 40-LB

44 Azon betegek, akiknek 1 hipoglikémiás epizódjuk volt (%) Szulfonilureával összehasonlítva a hipoglikémia incidenciája alacsonyabb a dapagliflozin esetében p<0, ,8% (n=401) 3,5% (n=406) Dapagliflozin 10 mg + metformin 52. hét Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34: Glipizid + metformin

45 Dapagliflozin: a testtömegcsökkenés járulékos előnye az idő múlásával is megmarad Glipizid + metformin (n=401) Kiindulási átlagos testtömeg: 87,6 kg +1,36 kg Korrigált átlagos változás a a kiinduláshoz képest (kg) (n=211) -5,06 kg különbség Dapagliflozin 10 mg + metformin (n=400) Kiindulási átlagos testtömeg: 88,4 kg (n=234) Vizsgálati hét ,70 kg 1.Nauck MA et al, Diabetes Care 34: , Nauck MA, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):Poster 40-LB

46 A gátolt glukózreabszorpció következményei a felesleges glukóz eltávolítása révén Nem-inzulinfüggő hatásmechanizmusú, adása a glükozúria fokozásával csökkenti a béta-sejt terhelést Hipoglikémia kockázata önmagában adva alacsony Elősegíti a testsúly mérséklődését Csökkenti a vérnyomást Nincsenek gasztrointesztinális mellékhatásai Kedvezően befolyásolja a vérzsír értékeket

47 A retinopathia gyakorisága 1-es típusú diabetesben általában 5 év betegségtartam után lehet, 2-es típusú diabetesben akár a felfedezéskor 20 év diabetes-tartam után szinte minden 1-es típusú diabeteses betegnek retinopathiája van 20 év ismert diabetes-tartam után a betegek 60% -ának van retinopathiája Am J Ophthalmol 2001;132:

48 A retinopathia osztályozása 1. Háttér (non-proliferatív) microanerysmák vérzések 2. Pre-proliferatív exsudatumok 3. Proliferatív érújdonképzôdés fibrosis DIABETOLOGIA HUNGARICA XXII. ÉVFOLYAM 1. SUPPLEMENTUM 2014

49 A retinopathia diagnosztikája szemtükör -évente legalább 1x vizsgálandó, tágított pupilla mellett FLAG (fluoreszcein-angiográfia) A retinopathia kezelése normoglykaemia fokozatosan! normotensio, lipidek normalizálása, aspirin nem kontraindikált anti vascularis endothelialis growth factor (VEGF) kezelés indokolt macula oedema esetén. capillaris-protektív szerek prospektív study nincs laser photocoagulatio -focalis -panretinalis DIABETOLOGIA HUNGARICA XXII. ÉVFOLYAM 1. SUPPLEMENTUM 2014 DIABETES CARE, VOLUME 37, SUPPLEMENT 1, 2014

50 Neuropathia diabetica Prognózisa rossz, a betegek életét megkeseríti. Egyszerű módszerekkel kimutatható Aluldiagnosztizált szövődmény Hatékonyan, legalábbis egyre hatékonyabban kezelhető

51 Diabeteses neuropathia Gyakoriság: betegek 50%-át érinti 25 éves tartam után* 1-es típus: perifériás neuropathia: 28% autonom neuropathia: 36%** 2-es típus: perifériás neuropathia: 24%*** autonom neuropathia: 34%**** *Pirart J, Diabetes Care 1978, 1: ** Tesfaye S, Diabetologia 1996, 39: ***Cabezas-Cerrato J, Diabetologia, 1998, 41: , ****Ziegler D, J Diabetes Compl 1992, 6:49-57

52 A disztális szimmetrikus neuropathia progressziója során fellépő tünetek Általában szimmetrikusan érinti a végtagokat és distális irányból proximális irányban progrediál Fájdalom: égő, hasogató, szúró tipikusan éjjel rosszabb Paraesthesiák lépnek fel Érzetküszöb csökkenés, fokozott szenzitivitás Zsibbadás Érzetküszöb emelkedés, hypaesthesia Egyensúlyzavar, kóros propriocepció Boulton et al, Diabetes Care 2004, 6,

53 A diabeteses neuropathia kezelési módjainak felosztása Oki kezelés pathogenetikai alapon Tüneti kezelés a kórélettani szempontból felesleges pozitív tünetek ill. fájdalmak megszüntetése Várkonyi T, Kempler P: Diabetes Obes Metab 2008, 10, Kempler P, Várkonyi T: Diabetol. Hung 2007, 15 (suppl. 1), 29-40

54 Benfotiamin Milgamma Hatásmechanizmus A benfotiamin blokkolja a cukorlebontás alternatív anyagcsere útjait, és aktiválja a normális lebontásért felelős pentóz-5-foszfát anyagcsere utat. 4 Hammes HP, Du X, Brownlee M et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy. Nature Med Mar;9(3):

55 Hangvilla vizsgálat eredménye A kalibrált hangvillával mért vibrációérzet változása benfotiamin terápia során (n=141) 6 + 5,5 * 5 4,5 bal láb jobb láb 4 3,5 0. hét 3. hét 12. hét vizsgálati időpont Átlag és 95%-os megbízhatósági határok * p < 0,001 vs 0. hét Winkler G, Rácz I, Pál B Diabetol Hung p < 0,001 vs 3. hét

56 Az alfa-liponsav elsősorban az endothel funkciót és az oxidatív stresszt befolyásolja Csökkenti az NO szintetáz gátlását Fokozza az endoneurális keringést Helyreállítja a glutation szintet Antioxidáns védelmet jelent Antidiabetogén anyagcserehatása lehet Kempler P, Orv. Hetil., 145: , 2004 Kempler P. Neuropathiák. Springer, 2002 Vinik A, Med. Clin. N. Am. 88: , 2004

57 Az alfa-liponsav hatékonyságát igazoló prospektív, placebo kontrollált klinikai vizsgálatok Vizsgálat betegszám tartam, adagolás hatékonyság ALADIN /1200 mg 3 hét, i.v. panasz +, tünet + ALADIN II /1200 mg 2 év p.o. idegvezetés + ALADIN III mg i.v DEKAN mg 4 hó p.o. HRV+ ORPIL mg 3 hét p.o. tünet+, panasz + SYDNEY mg 3 hét i.v. tünet+ idegvezetés + SYDNEY /1200/1800 mg p.o. 5 hét tünet+, idegvezetés mg p.o. tünetek +

58 Gabapentin/pregabalin hatása a neuropathiás hiperexcitabilitásra normális működés kóros hiperexcitabilitás + pregabalin gabapentin ++ gabapentin Dooley et al. (2007) Trends in Pharmacological Sciences

59 A duloxetin kiegyensúlyozott szerotonin és noradrenalin visszavétel gátlással csökkenti a fájdalmat Specifikusan SNRI-nak tervezték3 Nagy affinitással kötődik a 5-HT és NA transzporterhez; alacsony az affinitása a dopamin (DA) transzporterhez1,3,4 Alacsony vagy nincs affinitása a neurotranszmitter receptorokhoz4 In-vivo, növeli az extracelluláris NA és 5HT szintet az agyban2 Ex-vivo vizsgálatok szerint a duloxetin egy kiegyensúlyozott hatású SNRI az agyban3 1. Tran, et al., J. Clin. Psychopharm., 2003; 2. Koch et al., Neuropharmacology 2003;43: Wong et al., Neuropsychopharmacology,1993; 8: Bymaster, et al., Neuropsychopharmacol,2001; 25(6):

60 A duloxetin hatásai fájdalmas neuropathiában Serotonin reuptake gátló Fájdalomérzés gátlódik Noradrenalin reuptake gátló Centrális szenzitizációt csökkent Hyperexcitabilitast csökkent a spinális és supraspinális leszálló traktusokban Krónikus fájdalom kezelésére alkalmas Raskin, Pain Medicine 6 (5): , 2005 Goldstein DJ, Pain. 116(1-2): , 2005

61 A diabeteses neuropathia tüneti kezelése tramadol, carbamazepin, mexiletin, lidocain, triciklikus antidepresszánsok: szerényen dokumentáltak pregabalin (antiepileptikum), gabapentin antiepileptikum), duloxetin (antidepresszáns): tüneti kezelés ígéretes specifikus főhatással

62 Összefoglaló ajánlások a diabeteses neuropathiát illetően Évente javasolt vizsgálat disztális szimmetrikus neuropathia irányában (monofilamentum, hangvilla, Achilles-reflex) Elektrofiziológiai vizsgálat rutinszerűen nem javasolt Autonom neuropathia vizsgálat: 5 évvel az 1-es típusú diabetes kialakulása után, 2-es típusú diabetes felismerésekor (orthostasis, nyugalmi pulzus) A tüneti kezelés is ajánlott, mert javítja az életminőséget Oki és tüneti kezelés kombinálható DIABETOLOGIA HUNGARICA XXII. ÉVFOLYAM 1. SUPPLEMENTUM 2014 DIABETES CARE, VOLUME 37, SUPPLEMENT 1, 2014

63 A nephropathia stádiumai 1. Korai szak (tünetmentes preklinikai szak) GFR RPF MAU: ( mg/24h) 2. Késői szak (klinikai nephropathia) -proteinuria (>0,5 g/24h) -albuminuria (>300 mg/24h) -GFR -RR -oedema -anaemia -uraemia

64 A proteinuria csökkenése a kiinduláshoz képest (%) Az angiotensin II receptor antagonista és az ACE gátló antiproteinuriás hatása Washout Enalapril Washout * Day * p < 0.01 vs Day 0. p < 0.05 vs Day Irbesartan * Day Perico N et al. J Am Soc Nephrol 1998;9:

65 Alacsonyabb célvérnyomás-értékeknél a vesefunkció romlása lassabb diabetesben 98-2 Artériás középnyomás ( Hgmm) r = 0.66; p < 0.05 GFR csökkenés-4 (ml/min/év) A legalább 3 évig tartó, 2-es típusú diabeteses, nephropathiás betegeken végzett vizsálatok eredményei Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.

66 Diabeteses nephropathia: ajánlások kezelés alapvető elemei: vércukor- és vérnyomásrendezés, aszpirin, statin (ha koleszterin magas) szűrés alapvető elemei: mikroalbumin és kreatinin évente mind az ACE gátlók, mind az ARB-k hatékonyak a progresszió csökkentésében, együttes adásuk nem ajánlott az ACE gátlók vagy ARB-k prevencióra nem ajánlottak normotensio esetén amennyiben a proteinuria mellett pozitív üledék, gyorsan romló GFR és negatív retinopathia status áll fenn, nefrológiai konzultáció szükséges DIABETOLOGIA HUNGARICA XXII. ÉVFOLYAM 1. SUPPLEMENTUM 2014 DIABETES CARE, VOLUME 37, SUPPLEMENT 1, 2014

67 A kevés tudás veszélyes. A sok is.

68