A természetes vegyületek néhány alaptípusa

Átírás

1 A természetes vegyületek néhány alaptípusa 1. ukleinsavak, nukleotid koenzimek 2. Aminosavak, peptidek, fehérjék 3. Mono-, di- és oligoszacharidok 4. Izoprenoidok terpenoidok karotinoidok szteroidok 5. xigéntartalmú természetes vegyületek ketidalapú poliéterek, polilaktonok, flavonoidok 6. Alkaloidok

2 Gyógynövény és Drogismeret Farmakognózia Fitokémia, gyógynövények alkalmazása Dr. Szőke Éva, egyetemi tanár (szakmai vezető), Semmelweis Egyetem, Balázs Andrea, Blázovics Anna, Kéry Ágnes, Kursinszki László, Lemberkovics Éva, Then Mária, dr. Alberti-Dér Ágnes, Balogh György, dr. Bányai Péter, Blazics Balázs, Böszörményi Andrea, Kalász uba, Könczöl Árpád, Lugasi Andrea, Szarka Szabolcs, Szentmihályi Klára, Vasas Gábor (2012)

3 A biopolimerek lehetséges izomereinek száma A sztereoizomerek nincsenek figyelembe véve Termék A szerkezeti izomerek száma A komponensek Peptidek, szacharidok száma nukleotidok monomer Z dimer Z trimer Z tetramer Z pentamer Z monomer Z 1 1 dimer YZ 2 20 trimer XYZ tetramer WXYZ pentamer VWXYZ

4 A természetes vegyületek fontosabb csoportjaival foglalkozó közlemények száma (kb ) alifás természetes vegyületek 9600 poliketidek szaccharidok egyszerű oxigénciklusok 2550 egyszerű aromás vegyületek 3200 benzofuranoidok benzopiranoidok flavonoidok tanninok lignánok policiklusos aromás vegyületek hemi- és monoterpenoidok szeszkviterpenoidok diterpenoidok szeszterterpenoidok 1200 triterpenoidok egyéb terpenoidok 3200 szteroidok aminosavak és peptidek egyszerű alkaloidok 6100 feniletilamin-vázas alkaloidok indolvázas alkaloidok egyéb alkaloidok polipirrolvázas vegyületek egyéb természetes vegyületek 600 A Chemical Abstracts (SCIFIDER) adatbázis 2015-ben szervetlen és szerves vegyületet, 2,3 millió peptid és nukleotid szekvenciát, 8,4 millió egy- és többlépéses reakciót referáló közleményt tartalmazott

5 Gyógyszermolekulák eredet szerinti felosztása (FDA, ) A gyógyszermolekulák 67%-ában játszottak szerepet a természetes anyagok! 33% 23% Biol. eredet 10% TA TA deriv. 5% 12% 3% 10% 4% Sz.A Sz.A/TA Sz.A/TA-PP Sz.A/TA- PP/TA Vakcina

6 SCoA aktív C 2 egység acetilkoenzim A Lineáris természetes vegyületek kialakulása β -D-glukopiranozid piroszõlõsav oxo forma piroszõlõsav enol forma P piroszõlõsav enol-foszfát a a SCoA C 2 egység SCoA C 4 egység C 6 egység SCoA telitett szénlánc b a SCoA C 2 egység b SCoA SCoA telitetlen szénlánc C * CSCoA C m evalonsav m evalolakton

7 hosszúszénláncú zsírsavak sztearinsav olajsav arachidonsav prosztaglandin PGF 2α

8 Benzolgyűrű kialakulása poliketid-láncból savkatalizált báziskatalizált Cl 3 C 3 C C 3 2 klórtetraciklin

9 ldallánc kapcsolása karbociklushoz C C C C - P - P P P C 2 P C 2 P P C 2 korizm isav C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 2 X biogén aminok (tiram in) (adrenalin) katecholam inok dopam in C 2-2 fahéjsav tirozin

10 Antocianinok és flavonoid vegyületek X flavén 2-fenil-kromén flavon flavonol flavilium só katechin izof lavon Antocianinok glikozidok (aglikonjaik az antocianidinek): a 2- fenil-kromén élénk vörös, bíbor, ibolya és kék színű polihidroxi származékai ) amelyek elsősorban növ ények szirom leveleiben ( pipacs, búzavirág, s tb.) és terméseiben ( cseresznye, eper, málna, s tb.) fordulnak elõ nagy változatosságban ( metilezett, ac etilezett ox idált és redukált f ormában) Flavonoidok: a 2-fenil-kromén 4-oxo származékai, amelyek a növ ények elsõsorban s árga színanyagaiként f ordulnak elõ

11 Az antocianinok szíme a sejtek p-ja és a molekulák aggregációs szintje szerint változik - Cl cianidin klorid p = 3 piros "anhidrobázis" p = 8 ibolya - "pszeudo bázis" színtelen p = 11 kék

12 A monenzin A poliketid-eredetű poliéter antibiotikum bioszintézisének levezetése építőköveiből SCoA C SCoA C SCoA C SCoA 4x 7x monenzin A nátrium-só C-glikozid, spiroacetál Streptomyces cinnamonensis

13 Lipidek Lipid <gör. liposz zsír > A legváltozatosabb kémiai szerkezetű vegyületek Jellegzetesen apoláris oldószerekben [Et 2, CCl 3, CS 2, Et (forró)] oldódó molekulák Lipidek felosztása Egyszerű lipidek (nem hidrolizálhatók) 1. Terpén 2. Karotinoid 3. Szteroid 4. Prosztaglandin 5. (Feromon) 6. (Vitamin) Összetett lipidek (hidrolizálhatók) 1. Acil-glicerin (glicerid) 2. Viasz 3. Foszfolipid glicerofoszfo- szfingofoszfo- 4. Glikolipid glicerogliko- foszfogliko-

14 zsír vagy olaj triglicerid koleszterin szteroid A-vitamin terpenoid lecitin foszfatid (foszfatidil kolin)

15 Izoprenoidok izopentán C 6 glükóz izoprén-szabály izoprén C 3 - C 1 C 2 3x mevalolakton - C 1 PP izopentenil difoszfát IPP + hemiterpén C 3 C 5 P dezoxixilulóz foszfát DXP izomerizáció PP dimetilallil difoszfát DMAPP

16 1. Terpenoidok 2x IPP monoterpén (C 10 ) 2x 3x IPP szeszkviterpén (C 15 ) triterpének szteroidok 4x IPP diterpén (C 20 ) 2x tetraterpének* (C 40 ) 5x IPP szeszterterpén (C 25 ) * karotinoidok Illeszkedés módjai: láb - fej láb - láb fej - fej Igen elter jedtek a ter mészetben, elsősor ban a növényvilágban (több ezer szár mazék ismer etes) különösen illóolajokban Egy vagy több =, -, -R, -CR, C cisz-tr ansz és R-S izomér ia Adott alapvázak stb.

17 éhány jellegzetes képviselőjük geraniol (Pellargonium fajokban) nerol (narancsvirágban) linalool (gyöngyvirágban) limonén (citrom, narancs) * * mentol kámfor

18 Iridoidok: több, mint 600 képviselő molekula 3 C glc 3 C glc loganin szekologanin guaiazulén (kamillából) szeszkviterpén azulén aromás (4n+2) π-elektron

19 Biogenetikai átmenet a terpenoidokból a szteroidokba szkvalen (cápából), triterpén elektr ociklizáció + + lanoszter in szter oid - + 1,2-vándorlás ( és C 3 ) 2 8 (=256) lehetséges sztereoizomer de általában csak egy képződik

20 2. Karotinoidok Tetr ater pének, több mint 700 ismer etes,,őszi színek: paradicsom, paprika, kukorica, őszi levél sárga, narancs, vörös, ibolya számos = E-Z geometriával, oxigén funkciós csoportok: -, -R, C C C C R stb. β-karotin retinol (A 1 vitamin) E retinal (all-transz) (a látóbíborban) hν 11-cisz-retinal Z a látás molekuláris alapja

21 A Wittig-reakció első ipari alkalmazása Wittig G.; Pommer.: DBP , 1956 Wittig G.; Pommer.: Chem. Abstr. 1959, 53, 2279.

22 3. Szteroidok Többszáz természetes és több ezer (fél)szintetikus képviselőjük ismeretes 2 3 A C D B szterán váz merev vázon kettőskötéseket, alkil oldalláncot, oxigén funkciós csoportokat (, -C, -C-, -C, észter, lakton, stb.) tartalmaz transz-anti-transzanti-transz a legtöbb természetes vegyületben cisz-anti-transz-anti-transz epesavakban cisz-anti-transz-szin-cisz digitálisz glikozidokban

23 Szteroidok nevezéktana A szteroidok az izoprénvázas vegyületek legfontosabb csoportját alkotják. A szteroidok az alábbi tetraciklusos gyűrűrendszert tartalmazzák, amelyhez a nyíllal megjelölt helyeken metilcsoport, illetve több szénatomos oldallánc (R) vagy újabb gyűrű kapcsolódhat. C 3 R A 4 C B C D 1,2-ciklopentanoperhidrofenantrén (gonán) Furka Árpád: Szerves kémia Tankönyvkiadó, Budapest, 1988.

24 A képleten feltüntettük a szénatomok számozását és a gyűrűk betűjelét is. A gyűrűkben és az oldalláncban előfordulhat kettős kötés is, sőt az A- és B-gyűrű aromás is lehet. A gyűrűkhöz és az oldallánchoz oxigéntartalmú funkciós csoportok kapcsolódhatnak. A gyűrűrendszer alakját a gyűrűk (cisz vagy transz) illeszkedése szabja meg. A szteroidok körében a gyűrűk illeszkedésének háromféle kombinációja fordul elő, amelyet az androsztán, az etiokolán és az izoetiokolán példáján mutatunk be. A C 3 B C 14 C 3 D A C 3 B C 14 C 3 D 5 5 androsztán 5α-androsztán etikolán 5β-androsztán C 3 A B 5 C 14 C 3 D izoetikolán 5β,14β-androsztán

25 A B- és a C-gyűrű illeszkedése mindig transz, az A/B és a C/D illeszkedés lehet transz és cisz is. Az újabb IUPAC-nómenklatúra mindhárom vázat androsztán váznak tekinti, a különbségeket a C-5 és a C-14 atomhoz fűződő hidrogénatom térállásának α vagy β megjelölésével fejezi ki, de utóbbit csak akkor kell kiírni, ha a C/D illeszkedés nem transz. A szubsztituensek térállása kétféle lehet: α vagy β. A szubsztituens térállása akkor β, ha a gyűrűrendszernek (mint görbe felületnek) ugyanarra az oldalára esik, mint a C-10-hez kapcsolódó metilcsoport. Az ellenkező oldalra eső szubsztituensek α-térállásúak. C 3 C 3 β C 3 10 α β C 3 10 β α α β α

26 a a térszerkezetet síkban ábrázoljuk, az anelláció típusát kétféleképpen is jelezhetjük. Vagy pontot teszünk arra az anellációs helyre, ahol a szubsztituens vagy a hidrogénatom felénk mutat, vagy feltüntetjük, hogy az anellációs helyekhez kapcsolódó szubsztituensek vagy hidrogénatomok milyen térhelyzetűek. A β-térhelyzetűeket kihúzott vonallal, az α- helyzetűeket szaggatott vonallal kötjük a vázhoz. C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 A szteroidokat több csoportba szokták sorolni. Így megkülönböztetünk szterineket, epesavakat, szívre ható glikozidokat, szteroidszaponinokat, nemi hormonokat, mellékvesekéreg-hormonokat, metamorfózishormonokat és szteroidalkaloidokat.

27 Szteroidok teljes szintézise

28 Torgov-féle szintézis C 3 C 2 CMgBr TF C 3 C 2 3 C C C 14 Ts - 2 C 2 3 C + C 3 C 3 C 3 C /kat 1. 3, K 2. Cr 3 C 3 C 3 C 3 oxocsoport részbeni redukciója végett

29 ösztron

30 Fontosabb, terápiásan is hasznos szteroidok Szterolok Alapváz: kolesztán (C 27 ), 3β- alkilcsoportok, kettőskötések koleszterin (ló agyvelőből) ergoszterin (élesztőből) hν dioszgenin (Dioscorea fajokból) D 2 vitamin (ergokalciferol) (Ca anyagcsere, csontképzés)

31 Ergokalciferol (D 2 -vitamin) Cikloreverzió és szigmatróp átrendeződés C 3 ergoszterol 3 C C 3 C 3 C 3 C 3 hν 6 elektron (4n+2) cikloreverzió (retro-elektrociklizáció) konrotatórikus mozgás C 3 3 C C 3 C 3 C 3 C 3 preergokalciferol 3 C C 3 C 3 C 3 C 3 szigmatróp átrendezõdés antarafaciális mozgás 8 elektron (4n) C 2 ergokalciferol D 2 -vitamin

32 [1,7] hidridanion vándorlás (Möbius-típusú átmeneti állapot) C 3 C C 3 C 3 C 3 C 3 3 C C 3 C 3 C 3 C 3 3 C C 3 C 3 C 3 C o s-cisz s-transz C 2 konformáció változás (rotáció)

33 Szigmatróp átrendeződés [1,5] hidrogénvándorlás

34 Alapváz: Epesavak (kólsav és kenodezoxikólsav glicinnel és taurinnak alkotott sói) kolán (C 24 ) C 5 oldallánc, C AB cisz α csoportok kólsav Az epében található. a-sója a zsírokat emulgeálja a vékonybélben.

35 Alapváz: Digitálisz-glikozidok 17 kardanolid (C 23 ) γ lakton oldallánc AB és CD cisz

36 Teljes glikozid acetil Teljes glikozid glukóz Teljes glikozid glukóz acetil Aglikon dezacetil-lanatozid C acetil-digoxin digoxin digoxigenin aglikon C 2 CC 3 3-β-D-digitoxóz lanatozid C (Digitalis lanata-ból) fontos szívgyógyszer β-d-glükóz

37 Alapváz: Mellékvesekéreg-hormonok (kortikoszetroidok) 3 pregnán (C 21 ) 3,20-dioxo, 21- kettőskötés C 4 -nél mellékvesekéregből izolálták Mineralokortikoidok: aldoszteron ionegyensúly (a + retenció, K + szekréció) szabályozása szpironolakton (félszintetikus) aldoszteron-antagonista diuretikus hatás S

38 Glükokortikoidok: A szénhidrátanyagcsere szabályozása gyulladásgátló hatás hidrokortizon prednizolon (félszintetikus)

39 Gesztagének (női szexuálhormonok) C C progeszteron (corpus luteum és a placenta termeli) fenntartja a terhességet noretiszteron (szintetikus termék) ösztrogénnel kombinálva: antikoncipiens hatás

40 Ösztrogének (női szexuálhormonok) Alapváz: C 3 ösztrán (C 18 ) A gyűrű aromás, = csoport C-19 hiányzik C C ösztron ösztradiol 17-α-etinil-ösztradiol (szintetikus, orális) A gesztagének és az ösztrogének együttesen szabályozzák a szexuális funkciókat és a menstruációs ciklust

41 Alapváz: Androgének (férfi szexuálhormonok) androsztán (C 19 ), = csoport androszteron (először izolált vegyület) tesztoszteron (testis termeli) (természetes hormon) szabályozza a szexuális funkciókat

42 Anabolikus hatású vegyületek (tesztoszteron származékok) - félszintetikus vegyületek - rekonvaleszcenciában, oszteoporózisban metándienon sztanozolol az egyik legismertebb,,doppingszer A fehérjeszintézist stimulálják.

43 A szexualitás molekuláris alapja: aromás aromás ői: ösztr on ösztr adiol alifás alifás Férfi: andr oszteron tesztoszter on

44 More steroids with pharmaceutical effects hydroxydione (with narcotic effect) C 3 3 C 2 Br pancuronium bromide (peripherial muscle relaxant)

45 Alkaloidok tartalmú (rendszerint heterociklusos), közepes (de néha gyengén) bázikus, növényi (de néha állati) eredetű természetes vegyületek, rendszerint jelentős biológiai aktivitással. A nitrogén forrása általában aminosav, vagy belőle képződő biogén amin. éhány fontosabb biogén amin 2 - C 2 2 szerin aminoetanol acetilkolin C 3 C C C lizin 2 pentametiléndiamin - C glutaminsav γ-amino-vajsav

46 - C tir ozin tir amin - C hisztidin hisztamin - C 2 2 tr iptofán 2 tr iptamin

47 A klasszikus meghatározás szerint az alkaloidok nitrogéntartalmú, erős fiziológiás hatású, gyakran erősen toxikus, természetes, elsősorban növényi eredetű vegyületek. Többnyire gyengén bázikus jellegűek, elnevezésük is ezen alapul: alkáliákhoz hasonló (Meissner, hallei gyógyszerész, 1819). Bázicitásukat a nitrogénjük állapota (primer, szekunder, tercier, kvaterner) határozza meg. A tercier nitrogén tartalmúak általában gyenge bázisok, a savamidot tartalmazók semleges vagy savas jellegűek. A növényekben általában só formájában találhatók, csak ritkán fordulnak elő szabad bázisként. A savkomponens valamilyen növényi sav, pl. ecetsav, oxálsav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, fumársav, mekonsav, kelidonsav, klorogénsav. apjainkban mintegy , növényből (4 000 fajból) származó, különböző szerkezetű alkaloid ismert. A speciális szerkezetű alkaloidok csak 11 fajban vagy nemzetségben fordulnak elő, de a hasonló szerkezetűek egy egész családra vagy nagyobb rendszertani egységre is jellemzőek lehetnek. Egy alkaloid tartalmú fajban általában hasonló szerkezetű alkaloidok fordulnak elő, közülük 12 főalkaloidként, a többi, kisebb mennyiségben (esetleg nyomokban) előfordulók, a társalkaloidok. A következőkben felsorolunk néhány, zárvatermő családot, melyekben az alkaloidok gyakran előfordulnak: Papaveraceae, Ranunculaceae, Annonaceae, Berderidaceae, Cactaceae, Fabaceae, Magnoliaceae, Lauraceae, Rutaceae, Loganiaceae, Apocynaceae, Asclepiadaceae, Rubiaceae, Boraginaceae, Solanaceae, Liliaceae, Amaryllidaceae, rchidaceae. Fontos megjegyezni, hogy a legtöbb gyógyszermolekula alapjául szolgáló vegyület az alkaloidok közül kerül ki. Például atropin, szkopolamin, kinin, kinidin, morfin, kodein, papaverin, rezerpin, vinkamin, vinblasztin, vinkrisztin, pilokarpin, fizosztigmin.

48 Az alkaloidok csoportosítása történhet i) a nitrogénatom helyzete szerint: a) ha a nitrogénatom gyűrűbe zárva található, akkor heterociklusos- (többnyire tercier, ritkábban kvaterner aminként), illetve protoalkaloidként b) amennyiben a nitrogén a gyűrűn kívül helyezkedik el, többnyire primer aminként ii) bioszintézisük alapján: a) valódi és b) pszeudoalkaloidok

49 A protoalakloidok nitrogénje a legtöbb esetben aminosav eredetű, többnyire fenilalaninból származik. Szerkezetükben a prekurzor aminosav felismerhető, de a nitrogén nem gyűrűbe zárva, hanem az oldalláncban található. Lehetnek feniletilamin, illetve aminofenilpropán származékok, például hordenin, meszkalin, efedrin, vagy benzilamin eredetűek, például kapszaicin. A valódi alkaloidok esetében gyűrűbe zárt nitrogénjük aminosavból származik; szerkezetükben felismerhetőek a prekurzor aminosavak, melyek lehetnek alifások (pl. ornitin, lizin), vagy aromások (pl. fenilalanin, tirozin, triptofán). A végső alkaloid váz kialakulásához többnyire további C egységekre van szükség. Fontos kiemelni a C10 monoterpén származék (loganin) szerepét az indol, közelebbről norharmán (β-karbolin) vázas alkaloidok, illetve a kinolin vázas (China) alkaloidok bioszintézise során; valamint a C5 hemiterpént a lizergsav származékok (Ergot alkaloidok) keletkezése kapcsán. A pszeudoalkaloidok keletkezésüket tekintve két csoportra oszthatók: i) nem aminosav eredetűek (az aminosav rész már nem ismerhető fel bennük, de a nitrogén ettől függetlenül aminosavból származik) ii) nukleotid eredetűek, pirimidin-, és piridinalkaloidok i) Az ide tartozó pszeudoalkaloidoknál nem maga az aminosav, hanem csak a nitrogénje épül be transzaminációval az egyéb bioszintézis úton keletkező vázba például terpenoid, szteroid, vagy a gyűrűs vázat tartalmazó koniin. ii) A pszeudoalkaloidok másik csoportját a purin, pirimidin, valamint piridin alkaloidok képezik. Fő képviselőik a koffein, teofillin és a teobromin, amelyek a xantin metil származékai, továbbá pl. a tetrahidropiridin vázat tartalmazó arecolin.

50

51

52

53

54

55 Alifás aminosavakból levezethető protoalkaloidok (+)-pszeudoefedrin (-)-efedrin S fenilalaninból S C 3 C C 3 C 3 C C 3 C C S R protoalkaloidok C C C C C C C 2 C 2 D-treóz D-eritróz

56 (+)-ψ-efedrin C 3 C 3 C 3 C 3 30 % C 3 62 % C 3 8 % 3 C o 3 C o o C o C 6 5 C 3 C 3 (-)-efedrin (+)-pszeudoefedrin

57 Konformáció-igazolás C C C C 3 C 3 C C C3 C C 3 C C C C 2 3 C 3 orpszeudoefedrinnél az acilvándorlás 70x gyorsabb, mint efedrinnél

58 Merck-gyár szintézise C 3 C 2 CCl Br 2 C 3 2 Br C C 2 C 3 C CBr C 3 2 /kat C CC 3 C 3 C CC 3 C 3 efedrin

59 első antiparkinzon szer Knoll József, Magyar Kálmán CII TEVA

60 hordenin meszkalin protoalkaloidok

61

62 d) anaciklin (2E,4E)--(2-metilpropil)tetradeka-2,4-dién-8,10-diinamid protoalkaloid (Val dekarboxilációs terméke) Anacyclus pyrethrum

63 Alifás aminosavakból levezethető valódi alkaloidok lizinből ornitinből C3 C 3 koniin (Conium maculatum) nikotin (icotiana tabacum) 3 C pirrolidin ornitinből piperidin alkohol: tropin 3 C (-)-kokain (Erythroxylon coca) erős lokalanesztetikum, de veszélyes kábítószer tropánváz (-)-hioszciamin (yoscyamus niger) (±)-atropin (Atropa belladonna) paraszimpatolitikum sav: tropasav

64 Lobelin Lobelia inflata

65 2 dichloro-bis-[(cycloocta-1,5-diene)rhodium (I)] ([RhCl(CD)] 2 ) (2R,4R)-4-(dicyclohexyl-phosphino)-2-(diphenylphosphinomethyl)--methylaminocarbonylpyrrolidine

66 25 C + 3 C 3 Cl szukcinaldehid aceton-dikar bonsav 3 C -2 C 2 3 C biomimetikus szintézis (R. Robinson) tr opinon

67 Ekgonin-váz bioszintézise C 2 2 ornitin C 2 C 3 delta-metilornitin - C C 3 C C 3 3 -metilputreszcin -metilbutanal -Me-pirrolinium CoA S C C 2 3 C C malonil melonil koenzim A Me CMe ekgonin 3 C C C 3 6-karboxil-higrin Me tropin Me tropinon 3 C higrin C C 3 Me Me kuszkhigrin

68 2 C 2 C C C + 2 C 3 + CC 3 2 C C 2 C C CC 3 C víz, hűtés C 3-2 2, - C 2 Ekgoninon-metilészter a g gyenge sav CC 3 CC 3 C (C 6 5 C) 2, C 6 6 C 3 C forr., - C 6 5 C C CCCC Ekgonin-metilészter Pszeudoekgonin-metilészter Kokain Pszeudokokain

69 elektrolízis intramolekuláris Dieckmann Kokain EtC C 2 + C 2 CEt EtC C 2 C 3 C 2 CEt EtC C C 3 C CEt C 3

70 tropinon diészterszármazékból

71 hidrolízis redukció tropinon a/g / gyenge sav Kokain 3 C C C 3 C C 2 észterezés C C 2 C tropánvázas alkaloidok

72 Scopolamin yosciamus niger Atropin Atropa belladonna

73

74 C 3 C 3 izolálás: dohánylevél víz 3 majd Ca() 2 vízgõzdesztillátum ikotin icotiana tabacum főalkaloidja S-(-)-nikotin víz szerves oldószer szerves oldószer bepárlás nyers nikotin ZnCl 2 + Cl kettõs ionon keresztül tisztítás

75 ikotin

76 Piridin-vázas alkaloidok bioszintézise C C C 2 glicerinaldehid C 2 2 lizin C C 2 C 2 C aszparaginsav 2 C C alfa-keto-epszilonamino-kapronsav 1-piperidin- 2-karbonsav + 2 Me 2 C C C kinolinsav nikotinsav C anabazin lobelin C 2 2 ornitin + C 3 -Me-pirrolinium Me nikotin

77 eterociklusos alkilaminok C 3 C 2 (C 3 ) 3 Muszkarin Amanita muscaria alkaloidja (+)-2S,3R,5S Muszkarin pszeudoalkaloid (Glu eredetű -atom)

78 Imidazolvázas alkaloidok Pilokarpin Pilocarpus jaborandi P. Microphillus Alkaloidja (+)-pilokarpin

79 FeCl 3 / 2 Pilokarpin

80 C 2 2 R C Cl R C Arndt-Eistert reakció C R C C R C C R C C - 2 R C 2 C C 2 Cl Cl R C 2 C C C 2 2 R C 2 C Cl SCl 2 R C 2 C C 2 2 RC RC C 3 C 2 CR R C 2 C 2 C 2 RC Cl RC 2 Cl C R Cl R C 2 C C 2 + C S R C 2-2 S

81 Fenilalaninból levezetett alkaloidok X 2 X C X Pictet-Spengler (Mannich) X X -2 X mor finán X benzil-izokinolin

82 Papaverin

83 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 40 % C 2, Cl benzol, 0 C ac, 2 forralás C 2 Cl veratril-klorid C 2 C veratril-cianid C 3 C 3 Et, 3, 2 /i 100 C, 100 atm C 3 C 3 C 3 C 3 hidrolízis C 2 C 2 2 homoveratril-amin C 2 C C 2 C homoveratrumsav

84 C 3 P 2 5 vagy PCl 3 C 3 Pd, levegő C 3 C C 2 Ar xilol, forralás, 2 C 3 C 2 Ar 200 C, - 2 C 3 C 3 C 2 Ar Papaverin

85 C 3 C 3 C 3 CCl AlCl 3, CS 2, forralás C 3 C 3 C C3 C / ac 2 5, Et 2/ ecetsav C 3 C 3 C C SnCl 2, cc. Cl Et, majd 2 S C 3 C 3 C C2 3 Cl 3,4-(C 3 ) 2 -C 6 3 C 2 CCl K, 2 C 3 C 3 C C2 C C 2 C 3 C 3 C 3 C 2 C C 3 a g, Et 50 C, jégecet C 3 C C 2 xilol, P 2 5, forralás C 3 C 2 C 3 C 3 C 3 C 3 Papaverin

86 3 C 5 C 2 3 C 5 C 2 C 3 C 2 5 C 3 C 2 5 papaverin (Papaver somniferum-ból) simaizom görcsoldó drotaverin (szintetikus) simaizom görcsoldó

87 3 C C 3 C 3 Cl - 3 C 3 C Cl - 3 C C 3 C 3 C 3 (+)-tubocurarine (Chondrodendron tomentosum) izomlazító (Claude Bernard, kurare hatás) bisz(benzilizokinolin) váz (-)-emetine (Cephaelis ipecacuanha) köptető (expectorans)

88 Emetin

89 Izokinolin-vázas alkaloidok bioszintézise C C C fenilalanin 2 tirozin 2 DPA 2 dopamin 2 C morfin Me norlaudanozolin = norlaudanozolin fenilpiroszõlõsav 3 C szkoulerin C 3 3 C retikulin C 3 3 C 3 C C 3 papaverin C 3 C 3 Me Me Me narkotin Me

90 Morfinalkaloidok 3 C R 1 R 2 R 1 R 2 morfin Me kodein Ac Ac heroin (Papaver somniferum-ból) morfin: kiváló fájdalomcsillapító, de veszélyes kábítószer kodein: jó köhögéscsillapító heroin: veszélyes kábítószer

91 Természetes morfin 3 C D B C A (-)-morfin

92 Félszintetikus morfinszármazékok

93 3 C C 3 C 3 I 3 C 3 C (C 3 C) 2 C C 3 C C 3 C 2 (C 3 ) 3 heroin 2 /Pd morfin 3 C izomorfin 6-β dihidromorfin 3 C 2 /Pd C 3 3 C 3 C kodein tozil-klorid ppenauer oxidáció Cl S 2 C 3 C 3 hydrocodon hydrocodin C 3 3 C S a 3 C C 3 azidomorfin

94 C 3 C 3 C 2 C 2 C 3 3 C C 3 3 C C 3 C 3 C 2 C 2 MgBr 3 C C 3 R R = : oripavin C 3 : tebain C 3 etorphin C C C 3 -C 3 3 C 2 / Pd 3 C C 3 14-hydroxycodeinone oxycodon

95 oxymorphinane származék 14-hydroxycodeinone oxycodon oxymorphone

96 heroin nalorfin morfinantagonista

97 3 C Br 3 C BrC -C 3 Br C 14-hydroxycodeinone 3 R-Cl R R = allil : nalorphin

98 1. -C 2 2. ox. C dopamin 2 Mannich-kond. tirozin C 2 2. ox. dezam. C p-hidroxi-fenil-acetaldehid (S)-nor-koklaurin 3 C 3 C 3 C C 3 o és p kapcs. ox. C 3 C 3 3 C 3 C 3 C (R)-retikulin tebain 3 C 3 C / - 2 C 3 C 3 apomorfin morfin kodein

99 Triptofánból levezetett alkaloidok 2 tript ofán 2 tript amin + 3 C szekologanin 3 C 3α- sztr ikt ozidin 3β- vinkozid

100 béta-karbolin váz

101 Me Me Az indolvázas alkaloidok három alaptípusa Me (-)-rezerpin I α típus Rauwolfia serpentina vérnyomáscsökkentõ neuroleptikum 5 4 Me Me Me szénváz I johimbán váz (reserpin) eburnán váz (vinkamin) sztrichnin I β Strychnos nux vomica analeptikum különleges szerkezet Me katarantin II típus Catharanthus roseus gyógyszeralapanyag szénváz II 18 szénváz III Me (+)-vinkamin III típus Vinca minor vérnyomáscsökkentõ

102 II. típus biszindol alkaloid 3 C III. β típus R = C 3 R = C vinblasztin vinkrisztin R C 3 tumorgátló hatás

103

104 (Clauder ttó: Szerves kémia II. félév II. rész Budapest, 1977)

105

106 taberzonin kamptotecin

107 Fizosztigmin Phisostigma venenosum Alkaloidja (-)-fizosztigmin Fizosztigmin

108 Rubánvázas (Cinchona) alkaloidok (szekologaninból) kinuklidingyűrű rubánváz kinolingyűrű (triptaminból, indol szárm.) R R = (-)-cinchonin C 3 (-)-kinidin (Cinchona succirubra) A kinin jelentős maláriaellenes hatású szer. R R = (-)-cinchonidin C 3 (-)-kinin

109

110

111 Kinin

112 China (cinchona) alkaloidok bioszintézise

113 Anyarozs (ergot) alkaloidok izopentenilpirofoszfátból C 3 Et 2 C3 lizergsav-dietilamid (LSD) (veszélyes hallucinogén) triptaminból lizergsav: C izolizergsav: C C 3 (-)-ergometrin a méhizomzat összehúzódását okozza Ala C 3 Phe Pro (Claviceps purpurea-ból) (-)-ergotamin dihidroszármazéka migrénben hasznos

114 D-(+)-lizergsav bioszintézise

115 Pszeudoalkaloidok (L-Ala eredetű -atom) C 3 2 koniin 2 C C 2 2 C 3 C C 2 C 2 C 70 o C C 3 C 3 C 2 C 2 C 2 C 2 3 C C 1) 2 / alkohol 2) ecetsav-anhidrid forralás C C cc. Cl 100 o C 3 C C 1) C 3, Cl, 0 o C C C 3 2) K 2 C 3, 2 3 C Arecolin Areca catechu

116 7-purin származékok R 1 R 7 R 1 R 2 R 3 xantin teofillin C 3 C 3 kínai teában R 3 teobromin koffein C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 kakaóban kávéban mind a négy vegyület mindhárom növényben elõfordul, de fõ tömegében csak az adott vegyületben diuretikus hatásúak (Gly, Glu, Asp eredetű -atom)

117 3 C C 3 + C C 2 C PCl 3 3 C C C 3 3 C C C (Red.) 3 C 2 C 3 C C 3 pl. Zn/Ac 2 C 3 C 3 Theophyllin 2 + C 3 C C PCl 3 / piridin melegítés 1) a 2 / ecetsav 2) ( 4 ) 2 S (redukció) C 3 C C forralás C 3 (C 3 ) 2 S 4 C 3 / 2, 60 o C C 3 C 3 Teobromin

118 Egyéb természetes vegyületek

119 A porfinek általános szerkezete mezomerek tautomerek Fe Fe mezomerek konfigurációja: 1s 2, 2s 2 p 6, 3s 2 p 6 d 6 24 e + d 4, 4s 2 p 6 36 e = Kr konfiguráció

120 . W. Kroto, R. F. Curl, R. E. Smalley (1985) Buckminsterfullerene obel Prize 1996,,természetes vegyület (a csillagközi térben kimutatható)

121 A legbonyolultabb (és legtoxikusabb),,kismolekulájú természetes vegyület Me Me Me Me S 3 a Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me maitotoxin Me Me a 3 S Me Me Me Me Me Gambierdiscus toxicus (protozoon) C S 2 a 2 2 aszimm. szubszt. kettős kötés 99 kiralitáscentrum 2.5x10 30 lehetséges sztereoizomer LD 50 : 50 ng/kg

122 Br 2 (C 2 ) 6 4 C 2 5 Cl (C 3 C) 2 C C C C C C 3 C 2 Br C 2 [(C 2 ) 6 4 ]Br C 2 2 C 2 CC 3 2 C 2 Alumínium izopropilát Ac 2 3 C C CCC 3 CCC 3 CCC 3 CCC 3 CCC 3 CCC 3 C 2 C 2 C 2 CC 3 C 2 CC a Cl 2 CCCl Klóramfenikol C C 2 C 2 C CCCCl 2 C 2 Streptomyces venezuelae baktérium által termelt szélesspektrumú antibiotikum

123 SCl 2 C 3 MgBr Br 2 (C 2 ) 6 4 C CCl C C C 3 C 2 Br Cl (C 3 C) 2 C 2 C 2 5 Alumínium izopropilát C C C C C 2 Br(C 2 ) 6 4 C 2 2 C 2 Ac CAc C a Cl 2 CCCl Klóramfenikol C CAc C 2 C C 2 C 2 C CCCCl 2 C 2

124 Természetes vegyületek izolálása

125 TERMÉSZETES VEGYÜLETEK 1. Izoprénvázasak 1.1. Terpenoidok 1.2. Karotinoidok 1.3. Szteroidok 2. Szénhidrátok 2.1. Monoszacharidok 2.2. Di- és poliszacharidok 3. Aminosavak, peptidek, fehérjék 4. ukleinsavak 5. Alkaloidok 6. Lipidek (zsíradékok) 7. Flavonoidok, antocianinok 8. övényi szerves savak, csersavak Biopolimerek Apolárisak: 1 (kivéve glikozidok) 6 Mérsékelten polárisak: 5 7 (flavonoid aglikonok) Polárisak: 2, 3, 8, és 1.1, 1.3, 7-ből glikozidok, antocianinok

126 Az extrakciónál, izolálásnál (kromatografálásnál) gyakrabban használt oldószerek eluotróp sora Petroléter Ciklohexán Szén-diszulfid Szén-tetraklorid Benzol, toluol 1,2-diklóretán Diklórmetán Kloroform Dietil-éter Etil-acetát Tetrahidrofurán Aceton Etil-metil-keton n-butanol Etanol Metanol Víz Jégecet angyasav Piridin em elegyedik vízzel

127 I. Extrakció Megfelelő hatékonyságú extrakció céljából a növényanyagot elő kell készíteni. A legcélszerűbb előkészítés az aprítás. Apoláris vegyületek kioldása: apoláris oldószerekkel (CCl 4, petroléter, CCl 3, stb.) Poláris vegyületek extrakciója: vízzel elegyedő oldószerekkel eredményes (Me, Et, aceton) ill. ezek és víz 3:1 arányú elegye II. Izolálás Extrakció után a tisztítás, izolálás menete vegyülettípusonként eltérő. II.1. Apoláris vegyületek esetében legtöbbször oszlopkromatográfiás módszerek, pl.: adszorpciós oszlopkromatográfiaszilikagél oszlopon A módszer kiválasztásához előkísérletek: rétegkromatográfia Frakciók ellenőrzése: rétegkromatográfia, PLC, gázkromatográfia (preparatív PLC esetében ellenőrzés szintén PLC-vel) II.2. Alkaloidok izolálása a) Előkészítés: Aprítás, feltárás (bázissá alakítás) Az alkaloidok a növényekben só formájában (növényi savakkal képzett sók) fordulnak elő, ezért ált. vizes ammóniával, vagy más bázissal (a kivételével, miután a legtöbb alkaloid királis) felszabadítják, bázissá alakítják őket extrakció előtt.

128 II.2. Alkaloidok izolálása (folyt.) b) Extrakció Így a vízoldékony alkaloidsók helyett alkaloidbázisokat exrahálnak kevésbé poláris oldószerrel (pl.: toluol, kloroform, 1,2-diklóretán). A poláris kísérőkomponensek (szacharidok,csersavak, glikozidos vegyületek, stb.) nem oldódnak ki a növényi mintából. A következő lépések előtt a szerves oldószer(ek) gyors, vákuum-desztillációs eltávolítása szükséges. c) A nemkívánt apoláris kísérőkomponensek (pl. klorofill, zsírok) eltávolítása c1) előextrakcióval (az extrahálószer apoláris oldószer, pl. petroléter) A következő lépések előtt a vizes fázis víztartalmának gyors, vákuum-desztillációs eltávolítása szükséges. Alternatívaként félmikro kísérletekhez, amennyiben az alkaloid-bázis oldékonysága vízben rossz, a szuszpenzió vákuumszűrése eliminálja a petroléteres fázist, majd a szűrőn fennmaradt anyag tisztítását folytatjuk. c2) az extraktum további tisztítása fáziscserével : A vízzel nem elegyedő oldószerrel készült oldatból híg, vizes kénsav vagy sósav-oldattal extrahálják az alkaloidokat, amelyek ismét sóvá alakulnak át, és így vízoldékonnyá válnak. A szerves oldószerben visszamarad a klorofill és a zsiradékok. A vizes oldatból ammóniás lúgosítás után ismét kirázzák szerves oldószerrel az alkaloidbázisok elegyét.

129 II.2. Alkaloidok izolálása (folyt.) d) amelyek egymástól való elválasztását többszörös oldószeres megosztásokkal, oszlopkromatografálással szokás megvalósítani. d1) Többszörös oldószeres megosztások Az alkaloidkeverék egyes komponenseinek megoszlási hányadosai (k=c felsőf. /c alsóf. ) közötti különbséget a vizes fázis p-értékének változtatásával és a szerves fázis minőségének változtatásával lehet befolyásolni. d2) szlopkromatográfia Az alumínium-oxidon és szilikagélen végzett adszorpciós oszlopkromatografálások a leggyakrabban használatos módszerek. A megfelelő oldószerelegy kiválasztásához legalkalmasabb módszer a rétegkromatográfiás előkísérlet. Frakciók ellenőrzése: ld.: apoláris vegyületek Bonyolultabb keverékek elválasztása esetén az oldószeres megosztásokat, oszlopkromatografálásokat (Al 2 3, szilikagél) kombinálják egymással.

130 II.3. Poláris vegyületek izolálása különös tekintettel glikozidos vegyületekre Monoterpén glikozidok, iridoidok izolálása Előkészítés: Aprítás (frissnövényanyagesetén turmixgépben, oldószerrel) Extrakció: Vízzel elegyedő szerves oldószer és víz elegyével, nagyon ritkán vízzel történik az extrakció. Általában az izolálás logikai menete a következő: A) A szerves oldószer-mentességig bepárolt oldatból az apoláris komponenseket általában kétféle módszerrel távolítják el: a) Extrahálják apoláris oldószerrel (petroléter, CCl 4, esetleg éter, CCl 3, stb) b) Kovaföldön átszűrve megkötődnek a kovaföldön a zsíradékok, a klorofill és az apoláris terpenoid jellegű vegyületek. B) Flavonoidok eltávolítása, izolálása a) Alumínium-oxidon átengedve a tömény vizes oldatot, megkötődnek a flavonoidok az alumínium-oxid felületén, és a többi vízoldékony vegyület kimosható mellőlük vízzel. A flavonoidok egy része irreverzibilisen kötődik az alumínium-oxidon, ezért a flavonoidok izolálására nem alkalmas módszer. b) Szabad karboxilcsoportokat tartalmazó ioncserélő gyantán reverzibilisen kötődnek meg a flavonoidok, szerves oldószerrel leoldhatók.

131 II.3. Poláris vegyületek izolálása különös tekintettel a glikozidos vegyületekre (folyt.) C) Szacharidok és egyéb erősen poláris kísérőanyagok eltávolítása Két módszer: a) Tömény vizes oldatbólvízzel elegyedő szerves oldószerrel történő hígítással kicsaphatók a szerves oldószerben kevésbé oldódómono- és diszacharidok. b) Aktív szenes módszer: Iridoidok izolálásánál gyakran használják, de ilyenkor A és B tisztítási folyamatok nem előzik meg. Extrakció után a betöményített vizes oldatból aktív szén felületére adszorbeáltatják a glikozidokat. A mono- és diszacharidokat vízzel és 10% etanol tartalmú vízzel leoldják, a glikozidokat 30%, 50% ill. 70% etanol tartalmú vízzel oldják le.

132 II.3. Poláris vegyületek izolálása különös tekintettel a glikozidos vegyületekre (folyt.) D) Izolálás Az előbbi módszerekkel előtisztított un. glikozidfrakciók komponenseit a továbbiakban 1) többszörös oldószeres megosztásokkal és leggyakrabban 2) szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítják, választják el egymástól. Ritkábban 3) cellulózt, poliamidot is használnak különösen flavonoidok izolálására.

133 III. Az alkaloidok tisztításának munkavédelmi szempontjai: Az alkaloidminták többsége, továbbá a növényi őrlemények, illetve a tisztítási lépések során kinyert bármelyik frakció biológiailag rendkívül aktív főkomponenst tartalmazhat. Sok alkaloidnak 1 mg/kg-nál jóval kisebb az LD 50 -értéke. Emiatt a tisztításokat jól működő vegyi fülkében szabad csak kivitelezni, miközben magunkat kesztyűvel, védőszemüveggel és védőköpennyel védjük. A környezet védelme szempontjából minden, a tisztítás során kinyert frakciót félreteszünk, és a főkomponenst nem tartalmazó frakciókat a tisztítás befejeztével összeöntjük, a gyűjtőedényt lezárjuk, feliratozzuk, és biztonságosan elszállíttatjuk a legközelebbi hulladék-égetőműbe. A tisztítás során nemcsak a kémiai vagy fizikai műveleteket kell vegyi fülke alatt végrehajtani, hanem a beméréseket, és a termékek szárítását is. Szobahőmérsékletű szárítást követően, amint lehet, azonnal rakjuk be az alkaloid-mintát mintatartóba, a fiolát zárjuk le, feliratozzuk, és lehetőleg hűtőszekrényben tároljuk. A légköri oxigén hatására sok alkaloid oxidálódhat, különösen bázisformában. Ezért ha a mintát pl. éjszakára vagy hosszabb időre a laboratóriumban kell hagynunk, mielőtt folytatnánk a tisztítást, a tárolás előtt a lombikot vagy a mintatartót töltsük föl argonnal (ez jobb, mint a nitrogéngáz). Sok alkaloid hőérzékeny, ezért tisztításuknál az alacsony forráspontú szerves oldószereket részesítsük előnyben, mert egyébként az oldószerek vákuum-desztillációs eltávolítása szobahőmérsékleten csak részleges lesz. A tisztított alkaloid-frakciót lehetőleg hűtőszekrényben tároljuk.