A KUTYA SPONTÁN ÉS KÍSÉRLETES CUKORBETEGSÉGÉVEL KAPCSOLATOS ÚJABB KÓRTANI ÉS KLINIKAI ISMERETEK

Átírás

1 Semmelweis Egyetem Doktori Iskola A KUTYA SPONTÁN ÉS KÍSÉRLETES CUKORBETEGSÉGÉVEL KAPCSOLATOS ÚJABB KÓRTANI ÉS KLINIKAI ISMERETEK DOKTORI ÉRTEKEZÉS Készítette: Dr. Gábor Freiherr von Programvezető: Dr. Szollár Lajos Témavezetők: Dr. Koltai Mária Zsófia Dr. Pogátsa Gábor Budapest, 2002

2 TARTALOMJEGYZÉK TARTALOMJEGYZÉK...2 RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE BEVEZETÉS IRODALMI ELEMZÉS TÖRTÉNELMI ÁTTEKINTÉS IRODALMI ÁTTEKINTÉS A cukorbetegség definiciója, kórfejlődése A cukorbetegség osztályozása, kóroktana Primer diabetes mellitus...11 I. típusú, inzulin dependens diabetes (IDDM)...11 II. típusú, nem inzulin dependens diabetes (NIDDM) Szekunder diabetes mellitus...11 Egyéb formák...11 Endocrinopathiák A cukorbetegség előfordulási gyakorisága A cukorbetegség szövődményei A korai (akut) szövődmények A késői (krónikus) szövődmények A szövetek, a struktúrfehérjék, a vér egyes alkotóelemeinek nem enzimatikus glikációja: a glikoproteinek A polyol anyagcsereút Szabad gyökök, az oxidatív stressz Hemoreológiai (véráramlási) eltérések Mitogénaktivált proteinkinázok, valamint a proteinkináz-c szerepe A vérérbeli elváltozások, a micro- és macroangiopathiás szövődmények:...18 A szembeli elváltozások...19 Májbeli elváltozások...20 Vesebeli elváltozások...20 A szívben észlelhető elváltozások...21 Vázizomzat elváltozásai...21 Idegrendszeri elváltozások...21 A bőr elváltozásai...22 Az emésztőrendszert érintő elváltozások...22 A nemi szervek elváltozásai Az inzulinnal kezelt cukorbeteg kutyák reggeli magas vércukorszintjének egyes okai A Somogyi-effektus A hajnali -jelenség A diabetes mellitusszal kapcsolatban alkalmazott laboratóriumi diagnosztikai módszerek A vizeletvizsgálat...24 Patológiás értékek A vércukorszint meghatározása Az orális glükózterheléses vizsgálat (OGTT) Az egyéb vérparaméterek meghatározása A vérszérum inzulinszintjének mérése az IDDM és az NIDDM differenciál diagnózisában A szérum fruktózamin (SeFa) meghatározása, mint kiegészítő diagnosztikai módszer A glikált hemoglobin - GHb (HbA 1c ) meghatározása CÉLKITŰZÉSEK ANYAG ÉS MÓDSZER A CUKORBETEGSÉG KÓRFEJLŐDÉSÉRE, OSZTÁLYOZÁSÁRA, KÓROKTANÁRA ELŐFORDULÁSI GYAKORISÁGÁRA IRÁNYULÓ VIZSGÁLATOK A CUKORBETEGSÉG SORÁN JELENTKEZŐ KÉSŐI SZÖVŐDMÉNYEK KIALAKULÁSÁNAK LEGKORÁBBI IDŐPONTJÁNAK MEGHATÁROZÁSÁRA IRÁNYULÓ VIZSGÁLATOK A HAJNALI JELENSÉGRE IRÁNYULÓ VIZSGÁLATOK...35 Budapest, /2

3 4.4. STATISZTIKA EREDMÉNYEK A CUKORBETEGSÉG KÓRFEJLŐDÉSE, OSZTÁLYOZÁSA, KÓROKTANA ÉS ELŐFORDULÁSÁNAK GYAKORISÁGA A CUKORBETEGSÉG SORÁN JELENTKEZŐ KÉSŐI SZÖVŐDMÉNYEK KIALAKULÁSÁNAK LEGKORÁBBI IDŐPONTJA Langerhans-sziget elváltozásai A késői szövődmények szövettani áttekintése A HAJNALI JELENSÉG MEGBESZÉLÉS A KUTYÁK CUKORBETEGSÉGÉNEK KÓRFEJLŐDÉSI ÉS KÓROKTANI BESOROLÁSÁRA, VALAMINT AZ EGYES TÍPUSAINK OSZTÁLYOZÁSÁRA TETT JAVASLAT A kórfejlődés új besorolási javaslata A cukorbetegség típusainak új osztályozási javaslata es típusú cukorbetegség es típusú cukorbetegség...62 Egyéb, speciális típusú cukorbetegség formák...63 A pancreas megbetegedései...63 Endocrinopathiák...64 Gyógy-, és vegyszer okozta cukorbetegség...64 Atípusos immunológiai folyamatok...64 Fertőző betegségek...65 Ciklus, vagy tüzelési cukorbetegség A KUTYA CUKORBETEGSÉGÉNEK ELŐFORDULÁSI GYAKORISÁGA A CUKORBETEGSÉG OKOZTA KÉSŐI SZŐVŐDMÉNYEK KIALAKULÁSÁNAK LEGKORÁBBI IDŐPONTJA A HAJNALI JELENSÉG ÚJ TUDOMÁNYOS EREDMÉNYEK KÖSZÖNETNYÍLVÁNÍTÁS IRODALOM FELHASZNÁLT IRODALOM SAJÁT IRODALOM A TÉMÁVAL KAPCSOLATOS TUDOMÁNYOS PUBLIKÁCIÓK ÖSSZEFOGLALÓ SUMMARY...91 Budapest, /3

4 RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE ACTH = adenokortikotróp hormon ADA = American Diabetes Association = Amerikai Diabetes Társaság AGE = advanced glication end product = késői glikációs végtermék ALT = alanin aminotranszferáz ß-sejt = béta-sejt, a hasnyálmirigy endokrin állományának inzulint termelő sejttípusa Boehr. = Boehringer Mannheim, ma Aventis D.M. = diabetes mellitus EGE = early glication end product = korai glikációs végtermék EM = elektronmikroszkóp FM = fénymikroszkóp FVS = fehér vérsejt GH = növekedési hormon (growth hormon) HbA 1c = Hemoglobin alfa 1 c alfrakciójának glikált formája H.-E. = Hematoxilin-Eosin IAA = inzulin-auto-antitest IGF = insulin like growth factor IHK = immunhisztokémia LDH = latát dehydrogenáz LDL = low density lipoprotein MAP = mitogén aktivált proteinkináz NE = nemzetközi egység OGTT = orális glükóz tolerancia teszt sogtt = simplified (egyszerűsített orális glükóz tolerancia teszt) ORO = Oil-Red-O festés PAS = Perjodic Acid Staining (perjódsavas festés) SeFa = szérum fruktózamin STH = szomatotróp hormon TEM = transzmissziós elektronmikroszkóp VVS = vörös vérsejt WHO = World Health Organisation = Világegészségügy Szervezet Budapest, /4

5 1. BEVEZETÉS A cukorbetegség (diabetes mellitus, D.M.) manapság, sok más fertőző és nem fertőző (pl. AIDS) és nem fertőző (pl. rák) mellett, az emberiség egyik jelentős betegségévé vált. Magyarországon jelenleg a lakosság kb. 5%-a cukorbeteg. Vannak azonban egyes népcsoportok, mint pl. az Észak-Amerikai pima indiánok, ahol a lakosság több mint a fele cukorbeteg. Az előrejelzések szerint éven belül a cukorbetegek száma az ipari és elsősorban a fejlődő országokban meg fog duplázódni. A cukorbetegség bár nem fertőző betegség, mégis lehet járványszerű terjedéséről beszélni. Közismert tény, hogy a cukorbetegség ún. késői szövődményeket - súlyos szöveti, szervi elváltozásokat okoz. Az Amerikai Egyesült Államokban pl. minden ötödik elhalálozás közvetlenül vagy közvetve a cukorbetegségre vezethető vissza. A cukorbetegséget az emberen kívül számos állatfajban leírták. Leírták lóban, szarvasmarhában, juhban, nyúlban, tengeri malacban, aranyhörcsögben és madárban. Ezekben az állatfajokban csak elvétve lehet a cukorbetegséget diagnosztizálni. Macskában azonban már gyakorabban fordul elő (0,1-0-2 %), kutyában pedig 1-4 % az előfordulás gyakorisága. Említést érdemelnek még az experimentális diabetológiában alkalmazott és külön erre a célra kitenyésztett cukorbeteg vérvonalú nyúl-, patkány- és egértörzsek is. Mindezek alapján állítható, hogy a cukorbetegség komoly problémát és nagy kihívást jelent mind a humán, mind az állatgyógyászatban egyaránt. A cukorbetegségről szerzett ismereteink napról napra bővülnek. Humán vonatkozásban jelenleg világszerte és havonta, több száz klinikai és experimentális diabetológiai vonatkozású szakközlemény jelenik meg. Ebben a tekintetben hazánk a klinikai gyógykezelés területén élvonalban jár. Állatorvosi vonatkozásban is egyre több szakcikket publikálnak, elemezve a cukorbetegség állatorvosi sajátosságait. A kóroktani és a kórfejlődéstani vizsgálatok döntő többségét és a legtöbb farmakológiai és terápiás elővizsgálatokat állatokon végzik. Mind humán, mind állatorvosi vonalon (kutyák esetében) a cukorbetegek száma folyamatosan növekszik, ezért a cukorbetegséggel kapcsolatos ismereteink bővítése nélkülözhetetlen. Számos preklinikai és patomorfológiai vizsgálat a cukorbetegség ún. késői szövődményeivel foglalkozik. Az ilyen jellegű kísérletek megtervezésénél nélkülözhetetlen annak ismerete, hogy a késői szövődmények az egyes állatfajokban legkorábban mikorra alakulnak ki. Ennek ismerete lehetővé teszi a helyes kísérleti időtartam helyes meghatározását és a várható elhullások Budapest, /5

6 figyelembe vétele mellett a szükséges állatszám tervezését, a kísérletek felesleges megismétlésének elkerülését. Annak ellenére, hogy napról napra növekszik az állatokon, ezen belül a kutyákon végzett diabeteses kísérletek száma, nincs a kutya cukorbetegségének kóroktanával, kórfejlődésével és késői szövődményeivel foglalkozó rövid, tömör, átfogó munka. Hiányzik továbbá a humán diabetes mellitusszal kapcsolatos osztályozás összehangolása az állatorvoslásban használt osztályozással. Ezen felül célszerűnek látszik a mai patológiai ismeretek összefoglalása is. Ezekhez a pontokhoz szeretne ez a munka hozzájárulni. Budapest, /6

7 2. IRODALMI ELEMZÉS 2.1. Történelmi áttekintés A cukorbetegség emberben való előfordulásáról tudomásunk szerint először Kr.e. 1550, az egyiptomi Ebers-papiruszban tettek említést. Maga a diabetes szó apameiai Dermetrios i.e. 200 körül görög orvos alkotta, jelentése: diabenein = túláradó vizelet. A betegségre utaló lényeget Thomas Willis ( ) angol orvos fogalmazta meg, a cukorbetegek vizeletének ízlelése után, ti.: quasi melle aut saccharo inbuta mintha cukor, vagy méz ürülne benne. A mellitus = mézédes szó William Cullen ( ) angol orvostól származik (24,33). Appolinaire Bouchardt francia orvos írta le 1838-ban először, hogy a vizelet édes mivoltáért a szőlőcukor a felelős. Paul Langerhans ( ) 1869-ben írja le diplomamunkájában a róla elnevezett Langerhans -szigeteket. A szigetek endokrin funkcióját 1899-ben Oskar Minkovszki és Joseph von Mering fedezték fel (kutyák hasnyálmirigyének eltávolítása után figyelték meg a cukorbetegségre jellemző tünetek kialakulását). A pancreas ß-sejtjeiből elsőként 1921-ben Frederick G. Banting, Charles B. Best (akkor még orvostanhallgató), valamint John McLeod vonták ki az inzulin -t, a szigethormont, amiért 1923-ban Nobeldíjat kaptak. Inzulinnal a világon először (inzulin kivonat kutyák hasnyálmirigyéből!) ben Torontóban kezelték eredményesen a 12 éves Leonhard Thompson nevű kisfiút. Magyarországon már 1923-ban kezeltek inzulinnal betegeket (50). Az inzulin az első olyan peptid, amelynek teljes szerkezetét a világon elsőként analizálják és írják le, 1952-ben. Állatorvosi vonalon, tudomásunk szerint először kb ban írja le egy német Vieharzneibuch a cukorbetegség előfordulását kutyában, ott még nem diabetesnek nevezi, hanem Zuckerruhr, vagy Zuckerharnruhr -nak, ami magyarul cukortúlfolyást jelent (109). Újabb említést egy 1907-es könyvben Neues illustriertes Haustierarzneibuch találtunk. Ebben a könyvben is csak megemlítik a betegséget, gyógymódot, vagy patológiai elemzést nem tartalmaz (86). A betegség állatorvosi vonatkozású első érdemi megbeszélését szaklapban már 1892-ben Eugen Fröhner teszi közzé (44). Állatkísérletek révén a 19. század vége óta ismerik az állatok, legfőképp kutyák cukorbetegségének kórképét és klinikopatológiáját (lásd Minkovszki és von Mering kísérleteit). Magyarországon Hutÿra Ferenc és Marek József 1924-ben az általuk írt állatorvosi belgyógyászatkönyvben már tárgyalják a cukorbetegséget, kezelési lehetőségeit, Budapest, /7

8 patológiáját, valamint annak inzulinnal történő kezelésének lehetőségét (57). Az állatorvos patológus Theodor Kitt ( ) már 1929-ben részletesen írja le a cukorbetegség tüneteit és következményeit, és említi előfordulását kutyában, macskában, ritkán lóban és juhban (72). A kórbonctani elváltozásokat ez idő tájt a nagyobb tankönyvek is csak egy pár sor erejéig tárgyalják (Lund 1935) (83). Innentől kezdve rendszeresen írják le hazai és külföldi tankönyvekben is a diabetes mellitusnak előfordulását egyes háziállatfajokban, bár mindig kihangsúlyozva, hogy csak nagyon ritkán lehet diagnosztizálni és akkor is elsősorban idős, kövér kutyákban és macskákban. Inzulinnal terápiás célból 1924 óta kezelnek cukorbeteg kutyákat. A 70-es évek óta kutatnak behatóbban az állatok, főleg a kutya és a macska cukorbetegségének vonatkozásában. A cukorbetegség átfogó vizsgálatával az állatorvoslásban a 80-as évek eleje óta foglalkoznak. Ettől kezdve már nem csak egy pár mondatban, hanem fejezetben írják le a betegség kóroktanát, kórbonctanát és kezelésének lehetőségét. Szintén a nyolcvanas évek óta alkalmazzák a glikált fehérjék (SeFa- szérum fruktózamin; glikoalbumin, és HbA 1c, HbA 1 - glikált hemoglobin) meghatározást a cukorbeteg kutyák és macskák anyagcsere állapotának ellenőrzésére. Ezt a módszert Koenig és Cerami fejlesztették ki ben, mégpedig egereken kísérletezve (73). Az állatgyógyászatban, ellentétben a humán diabetológiával csak a kilencvenes évek közepétől alkalmazzák HbA 1c meghatározást rutinszerűen a szénhidrát-anyagcsere és a diabeteses állat beállításának ellenőrzésére. A kilencvenes évek végén már saját inzulint is állítanak elő a kutyák részére, az Intervet által forgalmazott Caninsulin -t. Ez valójában nem is kutya-inzulin, hanem sertés inzulin. Alkalmazása azért problémamentes, mivel a kutya és a sertés inzulin aminosav-szekvenciája 100%-ban egyezik (112). Ma már egyre több közlemény jelenik meg az állatgyógyászati folyóiratokban a cukorbetegségről és a nemzetközi kongresszusokon, konferenciákon csaknem mindig található 2-3 előadó is, aki ebből a témakörből tart előadást Irodalmi áttekintés A következő fejezet a kutyák cukorbetegségével kapcsolatos mai ismereteinket foglalja röviden össze. Budapest, /8

9 A cukorbetegség definiciója, kórfejlődése Diabetes mellitus fogalommal illetünk minden olyan, különböző etiológiájú anyagcserezavart, amelynél a szénhidrát-, a zsír- és a fehérje-anyagcsere kóros eltéréseihez krónikus hyperglykaemia is társul (8, 21, 129). A cukorbetegség hátterében mindig az inzulinelválasztásnak (az inzulinszekréciónak), az inzulinhatásnak, vagy mindkettőnek a károsodása áll (21, 55, 129). A cukorbetegség kialakulásáért nem egy kóroktani tényező felelős, hanem kialakulásának hátterében mindig összetett, többrétű folyamatokat (pathogenesis causalis) kell keresni (31, 32, 42, 60, 77, 81, 87, 129). Ezeknek a folyamatoknak az eredményeként megindulnak a Langerhans-sziget ß- sejtjeinek pusztulását kiváltó kórtani folyamatok, amelyek az inzulinrezisztencia kialakulásáért felelősek. Az észlelt klinikai tünetek és biokémiailag mérhető szénhidrát-, zsír- és fehérje-anyagcsere zavarokra utaló laboratóriumi eredmények mindig az inzulin célszerveiben (pl. a májban, az izomzatban) kifejtett elégtelen inzulinhatás következményei (16, 93, 95). A kórfejlődésnél a cukorbetegséget a mai állatorvosi felfogás szerint két szakaszra osztják, mégpedig szubklinikai (első szakasz) és klinikailag manifesztálódott (második szakasz) diabeteses anyagcsere-állapotra (42, 93). Az első szakaszra az a jellemző, hogy a kezdődő kórfolyamatok még nem okoznak klinikai tüneteket, holott az egyes laboratóriumi értékek már kóros tartományban mozoghatnak. A szénhidrátanyagcsere már olyan mértékben károsodott, hogy a szervezet vércukorszint szabályozása nem működik kielégítően. A második szakaszában már a cukorbetegségre utaló jellegzetes klinikai tüneteket is tapasztalni lehet. Erre a szakaszra az a jellemző, hogy az inzulinelválasztás, vagy annak receptoriális hasznosulása csökkent. A beteg megfelelő anyagcsere-egyensúly fenntartásához szükséges az inzulin, de nem annak túléléséhez (21, 55). A betegség előrehaladtával a betegnek az inzulin az endogén inzulintermelés teljes megszűnése miatt már a túléléshez is szükségessé vállik (55, 90). A különböző, cukorbetegséget kiváltó okok végeredményben mind hyperglykaemiához vezetnek és károsítják a ß-sejtek funkcióját. Ezek a folyamatok felgyorsítják a cukorbetegség klinikai manifesztációját. A kórfolyamatot egyszerűsítve a következő, 1. ábra szemlélteti: Budapest, /9

10 NORMOGLYKAEMIA Diabetogén faktorok HYPERGLYKAEMIA Glükóz toxicitás Károsodott szénhidrátanyagcsere Diabetes mellitus ß-sejt működés hanyatlik 1. ábra. A cukorbetegség kórfejlődésének sematikus ábrázolása A cukorbetegség osztályozása, kóroktana A cukorbetegséget az állatorvoslásban manapság a humán gyógyászatban 1999 előtt alkalmazott rendszer felhasználásával osztályozzák, ti. primer és szekunder diabetes. A primer besorolás alá soroltatik az IDDM = insulin dependent diabetes mellitus, és az NIDDM = non insulin dependent diabetes mellitus. A szekunder besorolás foglalja össze az egyéb formákat (42, 55, 60, 106). Ez az osztályozás azonban keveri az etiológiai és klinikai csoportosítást, ti. számos esetben a beteg egy adott pillanat anyagcsere állapotát veszi a besorolás alapjául. Pl. inzulinfüggő beteg önálló endogén inzulin-elválasztás nélkül = IDDM, annak ellenére, hogy az NIDDM típus alá sorolt betegnek is megszűnik a betegség késői szakaszában az endogén inzulin-elválasztása. A szekunder formákon belül az endocrinopathiák csoportjába sorolt betegeknél ez az osztályozás azonban már az etiológiai szempontokat követi. Az állatorvosi vonatkozású osztályozást a következő, 1. táblázat mutatja be: Besorolás Típus Kóroktan Primer IDDM - insulin dependent diabetes mellitus - Idiopatikus diabetes mellitus (ß-sejt pusztulás = teljes inzulin hiány) - Autoimmun Budapest, /10

11 NIDDM non-insulin dependent diabetes mellitus - Inzulinrezisztencia (inzulinrezisztenciához, elhízáshoz és más metabolikus - Inzulinelválasztási zavar kórképhez társulva = relatív inzulin hiány) Szekunder Egyéb formák - Pancreas megbetegedései, pl. gyulladások diabetes mellitus - Gyógy-, vegyszer indukált (pl. orvosi ártalom iatrogén ) - Atípusos immunológiai folyamatok Endocrinopathiák - Endocrinopathia (pl.: Cushing-kór és szindróma) 1. táblázat. A diabetes mellitus mai állatorvosi felosztása kutyák esetében - Petefészekciszta és cisztás endometrium Primer diabetes mellitus I. típusú, inzulin dependens diabetes (IDDM) A diabetes egyik fő típusa. Patomechanizmusát tekintve valószínűsítik az autoimmun folyamatok oktana és a hajlamosító genetikai tényezőknek a kialakuilásában betöltött szerepe. A tünetek hirtelen, néha elhúzodóan alakulnak ki. A betegség alapja, hogy autoimmun folyamatok következtében a szervezet a saját ß-sejtjeit elpusztítja, aminek következtében inzulinhiány alakul ki. Ez megnyilvánulhat fiatal-, és öregkorban. Kutyáknál a fiatalkori forma igen ritka. (2, 49) II. típusú, nem inzulin dependens diabetes (NIDDM) Ennél a típusnál a betegség kezdetében nem az inzulinhiány a jellemző, hanem ellenkezőleg, a fiziológiásnál jóval magasabb széruminzulin-koncentráció, mivel receptoriális (perifériás) rezisztencia alakul ki. Ezt a típust főleg túltáplált kutyákon lehet megfigyelni. Az utolsó évtizedben - az állatok városi életkörülménye maga után vonja a rendszertelen mozgást és rendszeres táplálást, túltáplálást - megfigyelhető az elhízásra való hajlam, valamint II. típusú cukorbetegség megszaporodása. (55, 93) Szekunder diabetes mellitus Egyéb formák Ez alá a csoport alá soroltatnak mind azon típusok, amelyek oktanilag nem sorolhatók a primer diabetes típusai alá és nem endocrinopathia genezisűek. (55, 93) Endocrinopathiák Budapest, /11

12 Az endocrinopathia gyűjtőfogalom összegzi mind azon típust amely nem pancreas eredetű és amelynél az endokrin zavarok, mint például STH-túltengés, Cushing-kór, állnak mint kiváltó ok a háttérben. Ide sorolják a szukák nemi hormonális zavar okozta cukorbetegség típusát is. (27, 28, 29, 41, 55, 93) A cukorbetegség előfordulási gyakorisága A kutya cukorbetegsége gyakoriságának előfordulásával kapcsolatosan eltérőek az egyes szerzők véleményei. Nagyszámú állatra vonatkozó felmérés nem áll rendelkezésünkre. Egyes szerzők szerint a kutyák cukorbetegsége az állatpopulációnak csak mindössze 1-2 ezrelékében fordul elő (42, 103, 106,), mások szerint viszont egy-két százalékban adható meg a cukorbeteg kutyák száma (9, 16, 55, 93). Vannak azonban szerzők, akik a kutya cukorbetegsége gyakoriságát akár 3 százalék felett adják meg (95). Egy szerző azt vallja, hogy a cukorbeteg kutyák száma az elmúlt ötven év óta folyamatosan emelkedik (42). Általában a szerzők nagyobb része abban egyetért, hogy a kutyák cukorbetegsége elterjedt endokrin betegségnek nevezhető. A nemek közti eloszlás megint csak vitatott kérdés, azonban mindegyik szerző megegyezik abban, hogy szukákban a betegség gyakrabban tapasztalható, mint kanokban. Egyes szerzők szerint a szukák 3-4 szer gyakrabban betegszenek meg, mint a kanok (95, 103, 106), mások szerint a szukákban csak kétszer olyan gyakori a cukorbetegség, mint a kanokban (16, 55). Egységes a vélemény abban a tekintetben, hogy ivartalanított szukákban ritkábban alakul ki a cukorbetegség, mint fertilisekben (93, 95, 103). Szintén egységes a vélemény abban, hogy a cukorbetegség elsősorban az 5-7 éves kutyákban alakul ki, a juvenilis forma csak igen ritkán diagnosztizálható (25, 61, 62, 106, 132,). A fajtadiszpozíció viszont nem tisztázott, a szerzők különböző véleményt képviselnek. Egyesek szerint a betegség gyakoribb a kistestű kutyákban (16), mások szerint elsősorban az uszkárok, és terrierek betegszenek meg (95). Mindebből kiderül, hogy a cukorbetegség vonatkozásában sem annak előfordulási gyakorisága, sem az ivari eloszlása, sem pedig a fajtadiszpozíció tekintetében nem alakult ki egységes vélemény, hiányoznak a nagyobb állatszámot felölelő felmérések. A cukorbetegség egyes típusainak megoszlását illetően ugyan ez a helyzet. Egyes megfigyelések szerint az IDDM (I. típus) fordul elő a leggyakrabban (1, 2, 6, 8, 14, 15, 16, Budapest, /12

13 17). Az NIDDM (II. típus) egyes szerzők véleménye szerint igen ritka (42, 93, 95, 106). Mások pedig azt a felfogást képviselik, miszerint az NIDDM a gyakoribb, csak hogy ez a forma a betegség előrehaladtával ß-sejtek kimerülése és pusztulása következtében az IDDM jellegét (endogén inzulinhiány) veszi fel a (60). A szekunder diabetes alá sorolt formák is fontos szerepet töltenek be a kutyaklinikum esetében, hisz gyakran más betegség következményeként (pl. Cushing-kór) állapítják meg a cukorbetegséget. A cukorbetegség diagnosztizálása esetén erre is gondolni kell (16, 42, 55, 60, 103, 106,) A cukorbetegség szövődményei A korai (akut) szövődmények A korai szövődményekre az a jellemző, hogy egy-két nap, vagy akár órák alatt is kialakulhatnak (34, 85). Kiváltó okuk a nagyfokú (relatív, vagy abszolút) inzulinhiány, amely miatt a szervezet anyagcsere állapota, illetve folyadékháztartása gyorsan felborul. Ez rendszerint még a nem diagnosztizált cukorbetegek esetében alakul ki, vagy olyan betegeknél, amelyeket már inzulinnal kezeltek és az inzulinadás valamilyen oknál fogva kimaradt (34, 106). Az abszolút inzulinhiány okai lehetnek: 1. Az IDDM manifesztációja. 2. IDDM-es beteg egyéb betegségei révén, pl. műtét, traumák, stb. 3. IDDM-es betegnél az inzulin adagolásának iatrogén, vagy a tulajdonos általi elhagyása. 4. Pancreatectomia. A nagymértékű relatív inzulinhiány okai lehetnek: 1. Kezeletlen NIDDM. 2. Egyéb betegségek, traumák, stb. NIDDM-es betegnél, pl. nemi hormon tumorok, Cushing-kór, ösztrogén, kortizol, diuretikum, gesztagén kezelés. 3. Gyógyszeres kezelés inzulinantagonista készítményekkel. Az akut szövődmények esetében kóros anyagcsere-állapot alakul ki, amely megnyilvánulhat ketoacidotikus, vagy laktacidotikus, vagy hiperozmotikus anyagcsere-állapot formájában (34, 43, 85). Budapest, /13

14 A ketoacidotikus anyagcsere-állapot akkor jön létre, ha a szervezetnek egyáltalán nincs már saját (endogén) inzulin-elválasztása és a külső inzulinadás teljesen elmarad. Ekkor a szervezet az energiaigényét nem tudja a szénhidrát-metabolizáció útján fedezni és a zsírraktárakból nagy mennyiségű zsírsavat mobilizál és a májsejtekben glükóz helyett a zsírsavak béta-oxidációja zajlik, ennek következtében azonban felszaporodik az acetil-koenzim-a, amelyből másodlagosan béta-hidroxivajsav, illetve aceton keletkezik (ketontestek). A vér ph-ja savas irányba tolódik el ez az ún. metabolikus acidózis. Ha ez az állapot hosszabb ideig fennáll, akkor az állat kómába esik és kezelés nélkül el is pusztulhat (34, 48, 85, 96, 97). A laktacidotikus anyagcsere-állapot akkor alakul ki, ha a májsejtek mitokondriumainak működése súlyosan károsodik (pl. inzulinhiány és oxigénhiány, vagy membránkárosodás miatt). Ebben az esetben kialakulhat anaerob glikolízis is, aminek következtében először piroszőlősav, majd annak redukálásával tejsav képződik. A kórlefolyás hasonló az előbbihez, feltűnő azonban, hogy a vércukorszint majden fiziológiás értékek között mozog (43, 50, 125). A hiperozmotikus anyagcsere-állapot kialakulásánál viszont a szervezet még képes éppen annyi inzulint termelni, hogy a ketoacidosis kialakulásához vezető folyamatokat még kivédje, a szervek, ha csökkenten is, de elég szénhidráthoz jutnak, de az inzulin mennyisége ahhoz már nem elegendő, hogy képes legyen csökkenteni a vércukorszintet. A vérben oly nagy koncentrációban halmozódik fel a glükóz, hogy a vesék kiválasztási kapacitását is többszörösen felülmúlja, és tartós glycosuria figyelhető meg. Ennek következtében a vércukorérték elérheti az mmol/l értéket is és hyperosmotikus állapotot okozva megfigyelhető az intracelluláris-extracelluláris irányú folyadékáramlás. Ennek a folyamatnak köszönhetően a szervezet kiszárad, a sejtekben megindul az ún. idiogenic osmol-ok (hőstressz fehérjék) (50) termelése, ami a folyadéknak a sejtekbe történő áramlását eredményezi. Az ilyen mértékű intracelluláris ozmogenezis miatt jóval több folyadék jut a sejtekbe, mint ahogy ez fiziológiásan kívánatos lenne. Mindez sejtödémához vezet. Az agyvelő szövetében kialakuló ödéma elősegíti a hyperosmosisos coma (coma diabeticum) kialakulását (50, 89, 96, 97) A késői (krónikus) szövődmények Budapest, /14

15 Az akut szövődmények a gyakorlatban ritkán fordulnak elő. Nagyobb jelentőséggel bírnak a késői szövődmények, amelyek lassú, olykor megállíthatatlan progressziója előbb-utóbb az állat pusztulásához vezetnek. Ha a cukorbeteg állat vércukorértékét normoglykaemiás tartományban sikerül tartani, akkor vagy nem alakulnak ki a késői szövődmények, illetve minél jobban közelít az állat egyébként emelkedett vércukorértéke a fiziológiás vércukortartomány felső határértékéhez, annál később alakulnak ki a cukorbetegségre jellemző késői szövődmények (79, 130). A késői szövődmények kialakulásában, számos tényező vesz részt, amelyek fellépéséért viszont egyfelől a magas vércukorszint, másfelől pedig - a II. típus, valamint endocrinopathiákhoz társuló forma korai fázisában emelkedett inzulinszint a felelős (50, 60, 61, 69, 130). A késői szövődmények kialakulását befolyásoló, illetve elősegítő folyamatok 1. A szövetek, a struktúrfehérjék, a vér egyes alkotóelemeinek nem enzimatikus glikációja: a glikoproteinek A tartósan magas vércukorszint a szervezet fehérjéinek nem enzimatikus, posztszintetikus glikációját (glükózzal való kapcsolódását) eredményezi (14). Ennek következtében nemcsak az adott fehérje struktúrája, hanem annak funkciója is megváltozik (35, 92, 99). A glikáció eredményeként két végtermékcsoportot lehet megkülönböztetni: egyrészt a korai (early glication end products; EGE) - másrészt a késői glikációs végtermék (advanced glication end products; AGE). Maga a glikáció kétlépcsős folyamat, az első lépés gyors reverzibilis (aldimin képződés), a második lépés pedig lassú és irreverzibilis (stabil végtermék, ketoamin alakul ki) (100). A glikáció számos funkciót és szöveti működést hátrányosan befolyásol, lásd 2. táblázat. (4, 35, 92, 99) Budapest, /15

16 Early glication end products (EGE) Protein Glikáció következménye Hemoglobin (HbA 1c ) Oxigén affinitás csökkenés Albumin, fibrinogén, IgG, IgM Transzkapilláris diffúzió nő Lipoprotein (LDL) Szintje nő, atherogenesis fokozódik Inzulin Bioaktivitás csökken Advanced glication end products (AGE) Protein Glikáció következménye Vörösvértest membrán Rugalmassága csökken, adhéziója nő Glomeruláris alaphártya Filtráció csökken Kollagén Oldhatósága csökken, kicsapódás nő Aorta, coronaria, kapilláris Macro-, microangiopathia Perifériás ideg (myelin, tubulin) Degeneráció, vezetőképesség károsodás (neuropathia) Szemlencse krisztallin Cataracta lentis diabetica 2. táblázat. A glikáció és következményei 2. A polyol anyagcsereút Tartós hyperglykaemia esetében a glükóz metabolizmusa a polyol (szorbit) anyagcsereútra terelődik. Ebben az esetben a glükóz az aldóz reduktáz révén szorbittá, ez pedig NAD felhasználása mellett a szorbitol-dehidrogenáz enzim révén fruktózzá alakul át. Az egyes termékek a sejtben felhalmozódva ozmotikus hatásuk révén károsítják azokat. Ennek a folyamatnak a neuropathia, valamint nephropathia kialakulásában tulajdonítanak szerepet (36, 37, 68, 104). 3. Szabad gyökök, az oxidatív stressz A hyperglykaemia miatt fokozódik a glükóz oxidációja, ennek következtében viszont a keletkezett reaktív intermedierek miatt jelentősen nő a szabadgyök-képződés mértéke. A microvasculáris (microangiopathiás) szövődmények kialakulása elsősorban az intracelluláris oxidatív stressz növekedésének eredménye. A szabadgyökök befolyásolják az intracelluláris fehérjeműködést, keresztkötések kialakulását eredményezik és károsítják a sejtműködést, ezt saját vizsgálataink is alátámasztják (38, 39, 74, 75, 113, 120). Budapest, /16

17 4. Hemoreológiai (véráramlási) eltérések A cukorbetegséggel összefüggésben két fontos hemosztatikus rendszert kell megemlíteni. Az egyik a plazma fibrinogénszintet meghatározó trombinképződés, a másik a thrombocytaendothel rendszer (26, 50). A fibrinogénszintézissel kapcsolatosan megállapították, hogy mind a fehérjét kódoló gén, mind maga a kész fehérje szerkezetileg eltérést mutatnak cukorbeteg egyedekben; ez a magas vércukorszintnek a glikáló, másrészt az oxidatív hatására vezethető vissza. Ugyanakkor kimutatták, hogy cukorbetegeknél a trombinkinetika gyakran fokozott. Az antitrombin-iii szint jóval magasabb, a molekula biológiai aktivitása viszont kisebb, mint egészségesekben (13, 50, 131). A primer haemostasis, vagyis thrombocyta-endothel kapcsolat diabeteses egyedeknél a következőképpen alakul: A magas vércukorszint hatására kialakulnak az ún. AGE termékek, aminek következtében a subendothelialis régióhoz kovalensen LDL (low density lipoprotein) és immunglobulin kötődik (50). Megbontódnak a kollagénstruktúra keresztkötései, így rendezetlen, fokozott thrombogen felszín alakul ki. A szabadgyökös reakciók felgyorsulnak, zavart szenved az endogén heparanok kötődése, az intima IGF-1 (insulin like growth factor 1) receptoriális zavar miatt fokozódik annak proliferációs készsége, fokozódik a plazminogénaktivátor-inhibitor elválasztás és ezáltal csökken a lokális fibrinolízis, és végezetül fokozódik az endothel TF (thrombin factor) szintézis, ami a véralvadás fontos tényezője (26, 101, 131). 5. Mitogénaktivált proteinkinázok, valamint a proteinkináz-c szerepe Hiperozmózisos környezetben szerin- illetve treonin specifikus kinázok az ún. mitogénaktivált kinázok (MAP) aktiválódnak. E kinázok révén olyan fehérjeszintézis indul meg, amelyek ozmoprotektív hatással rendelkeznek. A fokozott MAP tevékenységnek kifejezett káros hatása van az erekre és az egyes szövetekre (50, 64, 110, 117, 121). Ismert, hogy hyperglykaemiában a fokozódik a glomerulus- és endothelsejtek proteinkináz-c aktivitása. Ennek hatására nő a vascularis endothelialis növekedési faktor elválasztása, valamint a prosztanon és nitrogén-oxid elválasztása, ami kedvezőtlen hemodinamikai következményekkel jár (50, 110, 133). Budapest, /17

18 6. A vérérbeli elváltozások, a micro- és macroangiopathiás szövődmények: Az előbb felsorolt tényezők következtében alakulnak ki a vérérbeli elváltozások, a micro- és macroangiopathiás szövődmények: Microangiopathia: A mikrocirkuláció erei (beleértve a kapillárisokat is) károsodásának következménye a retinopathia, a nephropathia, a neuropathia és a paradentosis (50, 91). Az érfalak intimájában, valamint izomrétegében regresszív elváltozások alakulnak ki. Az érfal elvékonyodik, magába az intimába kolloidanyagok rakódnak le, microaneurysma képződés is megfigyelhető, illetve az érfal megreped és mikrovérzések jöhetnek létre (14, 46, 50, 115, 134). Macroangiopathia: A nagy erekben kezdetben intima plakkok kialakulásában, majd mészsólerakodásában nyilvánul meg (atherosclerosis) (116). Cukorbeteg kutyákban a nagy vérerek elmeszedése kétszer gyakrabban fordul elő, mint egészséges egyedeknél (50, 54, 60, 116). Itt a magas szérum-inzulinszint indítja meg a folyamatokat, amely egyébként az exogén inzulinbevitelre is kialakul, ilyenkor a perifériás vérben tízszer nagyobb az inzulinkoncentráció, mint fiziológiás körülmények között. A folyamat elején a simaizomsejtek és fibroblastok burjánzása, valamint a fibrinolízis gátlása áll (50, 116). Ez elősegíti az érfali thrombusok kialakulását, amelyek fokozzák a makrofág tevékenységet és az endothelsejtek proliferációját. Ez viszont elősegíti a koleszterin, illetve LDL-koleszterin lerakódást, vagyis az atherosclerotikus plakkok kialakulását. Az atherosclerotikus folyamatok következményeképpen alakulnak ki a szívben, az agyvelőben, a végtagok izmaiban és a bőrben az ischaemiás folyamatok (50, 116). Az angiopathiák és a kialakulásukhoz vezető folyamatok a különféle szervekben a kezdeti kapilláris átáramlás növekedését, az érfalak permeabilitását fokozzák (116). Később azonban megváltoznak a reologiai viszonyok, nő a plazmaviszkozitás (54, 116). A glikáció eredményeképpen csökken a vörösvérsejtmembrán rugalmassága, a legújabb kutatási eredmények értelmében viszont az emberrel és a macskával ellentétben a kutyában az oxidatív stressz, a magasabb inzulinszint nem okozza a vörösvértestek komoly anyagcsere forgalmi zavarát és nem befolyásolja lényegesen a vörösvértestek élettartalmát sem (19). Viszont fokozódik a vérlemezke-aggregáció, szénhidrát tartalmú plazmafehérjék rakódnak le a kis- és nagyerek falában. Az extracelluláris mátrix mennyisége az egyes vérerek falában és a Budapest, /18

19 veseglomerulus ereinek bazális membránjában megnő, ennek folytán a vérérfal és a bazális membrán megvastagszik. Általában az érfal kollagéntartalma megnövekszik, kialakul az endothel-, a mesangium- és a kisartériák simaizomsejtjeinek hipertrófiája és hiperpláziája (54, 116). A vérérfalbeli folyamatok vezetnek más szervekben létrejövő elváltozásokhoz: A szembeli elváltozások Az elváltozások vagy extrabulbarisan vagy intraocularisan jelentkeznek. Extrabulbaris elváltozások: Szemhéj: szemhéjgyulladás (blepharitis) (16, 54, 60). Kötőhártya: kötőhártya-gyulladás során az erezetes belövelltség és a bulbaris részen nagyítóval olykor kapilláris aneurisma figyelhető meg (16, 60). Intrabulbaris elváltozások: A szemcsarnokvízben, illetve az üvegtestben mért cukorkoncentráció követi a vércukorértéket (50). Cornea: a corneában szövettanilag az állományának fellazulása figyelhető meg. Írisz: az íriszben gyakran a subepithelialis terület vakuolizációja, illetve a sejtek elfajulása (iridopathiája) mutatkozik (81, 91). Szemlencse: a szemlencsében alakul ki a legszembetűnőbb elváltozás, amely egyben az egyik leghamarabb (2-3 hét alatt) kialakuló szövődmény (111). A lencse teljes egészében elhomályosodik, szerkezetének felbomlásának és a lencsetok alatti részek vakuolizációjának, az ún. Wedel-féle ballonsejtek (81) kialakulásának következtében. Retina: a retinában gyakran figyelhető meg ödémás beszűrődés, vakuolizáció, az idegsejtek elfajulása, pusztulása (16, 60, 81, 91). Budapest, /19

20 Májbeli elváltozások A cukorbeteg kutya májában patológiás zsíros infiltráció alakul ki (6, 16, 21, 60). A megnagyobbodott máj vagy diffúzan sárgásbarna színű, burka sima, metszéslapja zsíros fényű, állománya könnyen szakítható, vagy centrolobulárisan jön létre a zsíros infiltráció. Olykor megfigyelhető az epeutak, valamint az epehólyag idült gyulladása is (60). Megfigyelhető a máj szerkezeti egységének (májsejtsoroknak) a felbomlása, a májsejtek vakuolizációja. A vakuolumokat zsír tölti ki, amely a májsejtek zsíros degenerációja folyamán a sejtekben raktározódott; fagyasztott metszetben zsírfestékkel festve vörös színben tűnik elő. Jellemző a máj glükogénkészletének kiürülése is. Az artériák falában PAS pozitív anyag lerakódása figyelhető meg. Vesebeli elváltozások A cukorbetegség következményeként elsősorban a glükózuria és ennek következtében a glükogénnek a tubulushámsejtekben való lerakódása miatt a vese folyamatos károsodása figyelhető meg (16, 60, 91, 105). A további károsodás oka a microangiopathiás folyamatok miatt kialakuló ischaemia, az AGE termékek lerakódása (91). A folyamat súlyosbodása következtében az idő előrehaladtával fehérjeürítés is kialakul (71). A veseműködés teljes beszűkülése miatt végül anuria és uraemia alakul ki. A cukorbeteg kutya veséje makroszkóposan nem mutat jellegzetes elváltozást. Mikroszkóposan azonban megfigyelhető a tubulushámsejtek károsodása, a tubulonephrosis, ami a lipidanyag-, valamint a glükogén lerakódása következtében jön létre. Egyúttal a glomerulosclerosis is kialakul. Nem ritka a glomerulus hialinos elfajulása, vagy annak amyloidosisa sem (18, 60). A hialinos elfajuláskor a mátrixállomány megszaporodása kifejezett lehet. Nagyon gyakran figyelhető meg a glomerulusok kapillárisai falának, a bazális membránnak a megvastagodása, a mesangialis mátrixállomány megszaporodása. A vese alaphártyájának megvastagodása annak glikációja miatt jön létre (51) Budapest, /20