Fertőzések immunológiája. Influenza vírus okozta fertőzések

Átírás

1 Fertőzések immunológiája Influenza vírus okozta fertőzések Kacskovics Imre ELTE, TTK, Biológiai Intézet, Immunológiai Tanszék, Budapest

2 Az immunrendszer alapjai kórokozó Veleszületett immunitás hámsejtek B-limfociták Adaptív immunitás ellenanyagok fagociták T-limfociták effektor T-sejtek komplement NK-sejtek órák napok Fertőzéstől eltelt idő Forrás: Abbas és mtsai Cellular and molecular immunology

3 A vírusfertőzés alatt lezajló veleszületett és adaptív immunreakciók időkinetikája Forrás: Erdei és mtsai Immunológia

4 A vírusok elleni immunválasz Interferon Humorális immunválasz Celluláris immunválasz Extracellularis kórokozók Fertőzött sejtben osztódó intracelluláris kórokozók (pl. vírusok) B limfocita Szekretált ellenanyag T citotoxikus limfocita NK sejt fertőzött sejt Természetes immunitás a vírus semlegesítése Adaptív immunitás a fertőzött sejt elpusztítása

5 Az I. típusú interferonok (IFN-, IFN- ) hatásai Vírus fertőzött sejt I. típ. IFN termelése TLR Vírus nukleinsav Vírus RNS I. típ. IFN TLR szignáling Nem fertőzött sejt IFN receptor fertőzött sejt IFN receptor vírus Az IFN- transzkripciója vírus replikációt blokkoló enzimek expressziója: PKR16; 2, 5 oligoadenilát szintetáz; RNáz L18 Olyan molekulák expressziójának fokozása, amelyek a CTL ölést elősegítik: MHC-I az I. típ. IFN hatásai I. típ. IFN aktív STAT proteinek antivirális állapot A fertőzött sejt CTL mediált elpusztítása

6 a gátló receptor bekapcsolódik aktiváló szignál foszfátok eltávolítása és gátlás Az NK sejtek aktiválódása és antivirális hatása aktiváló receptor ligand az NK sejt számára gátló receptor MHC-I / saját peptid komplex inaktív NK sejt nincs ölés a gátló receptor nem kapcsolódik be a vírus gátolja az MHC-I kifejeződését vírus fertőzött sejt (MHC-I negatív) aktivált NK sejt a fertőzött sejt elpusztítása

7 Felismerés fázisa Az adaptív immunválasz fázisai Aktiválás fázisa Megvalósítás fázisa Letörési fázis (homeosztázis) Memória fázisa Ellenanyagot termelő sejt Aktivált T limfocita Az antigén kiküszöbölése Differenciálódás Humorális immunitás Antigén prezentáló sejt Sejtklónok gyarapodása Naiv T limfocita Celluláris immunitás Apoptózis Túlélő memória sejtek Naiv B limfocita Az antigéningertől eltelt napok

8 Influenza A

9 Mellkas felvételek Egészséges Beteg

10 Influenza A (H5N1) infekció a tüdőben Patient 5 Patient 7 Patient 9 Patient 8 day 5 Patient 8 day 7 Patient 8 day 10

11 Az influenzavírus fertőzés által kiváltott citokin vihar Osterholm et al NEJM

12 Az újinfluenza kitörése Mexikóban 2009 április 1.

13 Újinfluenza (AH1N1) által okozott halálos fertőzések (2009. október 16.)

14 Az újinfluenza kitörése Mexikóban 2009 április 1. Perez-Padilla et al. 361 (7): 680

15

16 Az influenza A vírus vázlatos felépítése (Orthomixoviridae család) Humorális immunválasz: haemagglutinin (HA) neuraminidáz (NA) ion-csatorna protein (M2) Celluláris immunválasz RNS polimeráz proteinek (PA, PB1, PB2) mátrix protein (M1) nem-strukturális protein (NS) nukleoprotein (NP) Subbarao and Joseph NRI

17 Influenza A vírusok szubtípusai és természetes gazdái HA and NA a hatékony humorális immunvédelem célpontjai, de az antigén-drift és antigén-shift révén folyamatosan változnak. Nicholson et al The Lancet

18 A múltbéli és a potenciális jövőbéli pandémiás influenza vírusok Palese 2004 Nature Medicine

19 Avian influenza A(H7N9) virus október (Kína) Courtesy of WHO Collaborating Centre for Reference and Research on Influenza, National Institute of Infectious Diseases, Japan Influenza A(H7N9) is one of a subgroup of influenza viruses that normally circulate among birds. Until recently, this virus had not been seen in people. However, human infections have now been detected. As yet, there is limited information about the scope of the disease the virus causes and about the source of exposure. The disease is of concern because most patients have been severely ill. There is no indication thus far that it can be transmitted between people, but both animal-to-human and human-to-human routes of transmission are being actively investigated.

20 Az influenzafertőzés Neuraminsav Receptor Hemagglutinin Neuraminidáz M2 Aggregált vírusok Termelődő vírus Respirációs kiválasztás Sokszorozódó vírusgenom Sokszorozódó vírusfehérje A gazdasejt magja Influenzavírus Vírusgenom Gazdasejtriboszóma

21 Az adaptív immunválasz szerepe influenzavírus fertőzés esetén Míg a HA specifikus neutralizációs ellenanyagok azonnali védőhatást jelentenek a vírusfertőzéssel szemben (az NA ill. M2 specifikus ellenanyagok csökkentik a fertőzés mértékét), addig a vírus szervezetből történő kiürülése leginkább a celluláris immunitástól függ (NP, PB2 és PA epitópok). A jelenlegi humán influenza elleni vakcinák a várt HA specifikus humorális immunválaszt indukálnak. Mivel a celluláris immunválasz a kevésbé változó strukturális proteinek ellen hat, szélesebb spektrumú lehet, megelőző hatásával kapcsolatban azonban kevés adat áll rendelkezésre. Előnye lehet azonban, hogy bár nem előzi meg a betegséget, de az kevésbe súlyos, vagy letális lefolyású lesz. Subbarao and Joseph NRI

22 an A/California/7/2009 (H1N1)pdm09-like virus; an A/Switzerland/ /2013 (H3N2)-like virus; a B/Phuket/3073/2013-like virus.

23 Az elemi reprodukciós szám (R 0 ) jelentősége influenza

24 Nyájimmunitás Nyájimmunitás kismértékű átoltottság Nyájimmunitás megfelelő átoltottság Nyájimmunitás megfelelő általános oltottság, oltatlan csoporttal

25 Állami Népegészségügyi és Tisztiorvosi Szolgálat

26 Influenza vakcinák Technician Working on Egg-Based Production of Influenza Vaccine. Aventis Pasteur MSD/Getty Images Cell-Culture Based Production of Influenza Vaccine. Microcarriers with Vero cells are shown before (top) and after (bottom) infection with influenzavirus. Baxter Vaccine. Osterholm 2005 NEJM

27 Jelenleg használt vakcinák - Video Újonnan bevezetett v. bevezetésre kész vakcinák Új eljárások Influenza vakcinák Inaktivált -csirkeembrióban tenyésztett (tojásban) előállítása 6-9 hónap (!) - inaktiválás: formaldehid, -propiolakton - a WHO által javasolt három vírustörzs: teljes vírusai, detergens révén feldarabolt termékei, vagy tisztított hemagglutinin vagy neuraminidáz felületi antigénjei - ajánlott évente időseknek és krónikus egyes betegségben szenvedőknek - kockázat: a teljes vírus preparátumok alkalmazása nem ajánlott, mert gyermekeknek mellékhatást okozhat. A vírus feldarabolt termékei ill. felületi antigének kockázatmentesen alkalmazhatók Alegység -rekombináns vakcinák / alegység vakcinák: rekombináns HA és NA proteinek termelése pl. baculovírus rendszerben -nem elég immunogén, adjuváns adása szükséges Adjuvánsok - alegység vakcina MF59 adjuvánssal szignifikánsan növeli a HA-gátló Ea szintet - viroszoma foszfolipid kettősmembránba (liposzóma) zárt vírus felületi proteinek - szignifikánsan növeli a HA-gátló Ea szintet Sejtkultúra - a vírustenyészet sejtkultúrán történik (MDCK, Vero) lényegesen felgyorsítja a reagálást egy járvány esetén, valamint elkerüli a fertőzött tojással kapcsolatos problémákat (pl. endotoxin) Hollandiában 2003-ban engedélyezett, de akkor még nem hozták forgalomba -Élő, legyengített vírus vakcina: hideghez szoktatott törzs jól szaporodik a felső légutakban (orr nyálkahártya), de nem szaporodik az alsóbb légutakban (tüdő); a természetes fertőzéshez hasonlít (humorális és celluláris immunválaszt vált ki) - Parenterális adjuváns: Iscoprep 703 gyorsabb Ea termelés, fokozottabb T-sejt válasz - reverz genetikai manipulációk a vírusokon jelentős hatása lehet - DNS vakcinák, amelyek a vírus kül. proteinjeit kódolják (gyengén immunogén) nem tudható, hogy milyen variáns okoz pandémiát, ezért vakcina könyvtárat kell létrehozni és tesztelni Nicholson et al The Lancet Subbarao and Joseph NRI

28 Influenza vakcinák hatására kialakuló humorális immunválasz átadása az utódnak - postnatalis placentán keresztül Anyai szérum IgG tej (föcstej) által IgA, IgM, IgG IgA, IgG, IgM immunglobulinok a tejben IgG, IgM, IgA Nyomokban (de helyi védelem!) IgG specifikus és elnyújtott felszívódás a bélből az újszülött keringésbe Makromolekulák, nagymértékű, csak ~16 órán át Butler alapján

29 Passzív immunizálás: anyai immuntranszport Forrás: Erdei és mtsai Immunológia

30 Az influenzavírus szaporodásának és fertőzőképességének gátlása Oseltamivir zanamivir Amantadine

31 Az influenzavírusok replikációs ciklusának gátlása antivirális szerekkel Star anise fruits (Illicium verum) - shikimic acid Oseltamivir/Tamiflu (Roche)

32 Az influenzavírus szaporodásának és fertőzőképességének gátlása Oseltamivir zanamivir Amantadine

33 Univerzális vakcina tervezés Kwong and Wilson 2009 Nature Immunology