Az immunológia alapjai (2018/2019. II. Félév)

Átírás

1 Az immunológia alapjai (2018/2019. II. Félév)

2 A CELLULÁRIS IMMUNVÁLASZ ÉS EFFEKTOR FOLYAMATAI

3 Az adaptív immunválasz során a B- limfocitákból plazmasejtek keletkeznek, melyek az aktiváló antigénnel fajlagosan reagáló, az adott sejt BCR-ával azonos specificitású ellenanyagot termelnek. Ehhez az esetek többségében szükség van az ugyanazon antigénből származó peptiddel stimulált T H -sejtekből felszabaduló limfokinekre is. A kialakuló immunkomplexek egyrészt a komplementrendszer aktiválása útján, másrészt pedig az ellenanyaggal ill. komplement eredetű fragmentumokkal opszonizált antigének fagocitózisa révén eliminálódnak. Az immunválasznak ez a formája a humorális immunválasz, mely elsősorban az extracelluláris kórokozók leküzdésében alapvető fontosságú.

4 A celluláris immunválasz főként intracelluláris patogének elpusztítására irányul, melynek a fertőzött, ill. megtámadott sejt is áldozatul esik. E folyamat végrehajtó sejtjei elsősorban aktivált T-limfociták és makrofágok. A T-limfociták két fő szubpopulációja, a Th- és a Tc-sejtek a feldolgozott antigénből származó peptideket csak abban az esetben ismerik fel, ha azok az APC-k, ill. a célsejtek MHC-molekuláihoz kötődve prezentálódnak

5 A T limfociták MHC által korlátozott antigén-felismerő képességét, azaz az MHC restrikció jelenségét elsőként Zinkernagel és Doherty 1974-ben igazolta; felfedezésüket 1996-ban Nobel-díjjal ismerték el. Kísérleteikben ismert MHC-géneket hordozó homozigóta beltenyésztett egerek vizsgálatával megállapították, hogy vírusfertőzés hatására T-sejtközvetített immunválasz alakul ki, és a vírussal fertőzött állatokból izolált citotoxikus T-limfociták csak a fertőzést okozó vírussal előkezelt sejteket pusztítják el, vagyis működésük vírus-specifikus. Ha ugyanazzal a vírussal az MHC-gének tekintetében eltérő beltenyésztett egértörzsből származó sejteket fertőztek meg, akkor a citolitikus hatás elmaradt, mert a vírusspecifikus T-limfociták csak olyan vírussal fertőzött sejteket pusztítottak el, amelyek a T-sejtekkel azonos MHC-molekulákat hordoznak. Így a vírusspecifikus T-sejtek működése az antigénspecificitás mellett MHC-specifikusnak is bizonyult. E megfigyelésekből arra következtettek, hogy a vírusantigének T-sejtek általi felismerésében a saját, vagy kompatibilis MHC-molekulák is részt vesznek. A T-limfociták ún. kettős specificitásának, vagyis a vírusantigén és a saját MHC együttes felismerésének molekuláris hátterét csak jóval később sikerült felderíteni.

6 Antigén-felismerés B- és T-limfociták által Alapvető különbség van a B- és a T-sejtek által történő felismerés között: míg az előbbiek az antigén natív formájával reagálnak, addig az utóbbiak csak az APC-k által átalakított, és azok MHC-molekuláin bemutatott peptideket ismerik fel. A TCR az antigén fajlagos felismerése során kettős funkcióval rendelkezik: egyidejűleg ismeri fel a genetikailag meghatározott sajátot, valamint a szervezetbe bejutó vagy ott képződő idegen fehérjékből származó fragmentumokat.

7 A naiv antigén-specifikus T-limfociták in vivo aktivációja térben és időben jól szervezett, egymást követő folyamatok sorozata, melynek fő lépései a következők: 1. az antigén bejutása fertőzés, sérülés vagy gyulladás révén; 2. a leukociták kemokinek általi toborzása az antigén bejutási helyére; 3. a szöveti APC-k elsősorban a DC-k aktivációja és migrációja a helyi nyirokszervekbe; 4. a cirkuláló, naiv, antigén-specifikus T-limfociták toborzása és csapdába ejtése a nyirokszervekbe vándorló DC-k által bemutatott MHC-peptid-komplexek és adhéziós molekulák révén; 5. a T-limfociták polarizációja és az immunológiai szinapszis kialakulása; 6. a DC-k és a T-limfociták kétirányú kölcsönhatásától függő T-sejt-aktiváció és differenciáció; 6. az effektor T-sejtek kialakulása és migrációja.

8 Az aktivált DC-k és a naiv T-limfociták kölcsönhatása a perifériás nyirokszervekben 1. A szervezetbe kerülő antigéneket és/vagy patogéneket a konvencionális szöveti DC-k kebelezik be. 2. A fertőzés és/vagy gyulladás hatására a veleszületett immunitás sejtjei (neutrofil granulociták, makrofágok, NK-, NKT-, γδ-t-sejtek) feldúsulnak az érintett szövetben, gyorsan aktiválódnak, közvetlen kapcsolatot teremtenek a DC-kel, és citokineket/kemokineket termelnek. 3. Ezek a szöveti változások aktiválják a DC-ket, aminek hatására a sejtfelszínen nő a kostimuláló molekulák és a kemokinreceptorok kifejeződése. Az aktivált DC-k a felvett antigéneket a közeli perifériás nyirokszervekbe szállítják, miközben a sejten belüli vezikuláris rendszer átrendeződik és fokozódik az antigén-prezentáció. 4. Így a T-sejtes területeken letelepedő érett DC-k jó hatásfokkal és folyamatosan mutatják be a perifériás szövetekben felvett antigénből származó peptideket, miközben adhéziós molekuláik segítségével kapcsolatot létesítenek a naiv T-sejtekkel.

9 Az adaptív immunválasz sejtjeinek aktiválódását több jel együttes hatása váltja ki 1. A T-limfocita aktiválásához szükséges első jelet a specifikus peptid-mhc komplex TCRhoz való kötődése váltja ki. Egyetlen TCR stimulálása azonban nem vezet T-sejt aktiváláshoz és az átmeneti APC-T-sejt kapcsolatok válaszképtelenséget (anergiát) indukálnak. A naiv T-sejtek aktivációja a két sejt hosszú ideig (akár 30 órán át) tartó kontaktusát igényli. 2. Ennek kialakulásához és fenntartásához második jel is szükséges, amit az aktivált hivatásos APC-k felszínén kifejeződő adhéziós és kostimuláló molekulák közvetítenek. 3. Az aktivált APC és a T-limfocita stabil kölcsönhatása mindkét sejtben citokinek termelését váltja ki, ami harmadik jelként tovább erősíti a T-sejt-aktiváció hatékonyságát. Ezeknek a kölcsönhatásoknak az eredményeként a T-sejtek túlélését, osztódását és differenciálódását biztosító új gének átírása indul el.

10 Az APC-T-sejt immunológiai szinapszis kialakulása Az APC és a T-limfocita membránjának érintkező részét, ahol a stabilizált raftok és a már aktiválódott TCRek gyűlnek össze, immunológiai szinapszisnak (IS) vagy szupramolekuláris aktivációs komplexnek (SMAC SupraMulecular Activation Complex) nevezzük. Az IS térben és időben koordinált, reakciókinetikai szempontból igen előnyös felületet biztosít a kapcsolódó sejtek közötti információcsere és a jelátvitel számára. A T-sejt-aktivációt mintegy 60 percig tartó emelkedett intracelluláris Ca 2+ -szint jellemzi, ami az NF-AT transzkripciós faktor aktivációját, majd óra elteltével az IL-2 citokin termelését váltja ki.

11 A kostimuláció és az IL-2-termelés szerepe a T-sejt-aktivációban A TCR pmhc kapcsolat kialakulása önmagában nem elegendő feltétele a T-sejtek aktivációjának. A B-limfocitákhoz hasonlóan az antigénfelismerő receptor által közvetített jel mellett a T-sejtek aktiválásához is szükséges a megfelelő kostimuláló molekulák részvétele. A T-sejt-aktiváció legfontosabb kostimuláló receptora a nyugvó T-sejteken is kifejeződő CD28 receptor, melynek ligandumai az aktivált APC-eken kifejeződő B7-1/CD80 és B7-2/CD86 molekulák. Kölcsönhatásuk elősegíti a T-sejtek osztódását és az IL-2 citokin szekrécióját; hiányában anergia vagy apoptózis indukálódik. A CD28-általi jelátvitel a nyugvó sejteket osztódásra készteti, kromatin-átrendeződést, a DNS-metiláció változását, a nagy affinitású IL-2 receptor sejtfelszíni megjelenését és IL-2 termelését idézi elő (autokrin hatás).

12 A kostimuláló molekulák együttműködése. A hivatásos APC-k konstitutívan fejezik ki a CD40 kostimuláló molekulát. Az aktivált T-sejtek felszínén indukálódó CD40L kostimulációs jelet továbbít az APC-nek, és fokozza a B7 kostimuláló molekulák sejtfelszíni kifejeződését. A naiv T-sejteken konstitutívan kifejeződő CD28-molekula a B7-molekulával való kölcsönhatás eredményeként kostimuláló jelet továbbít a T-sejt felé.

13 A CD4 + T-limfociták szerepe az adaptív immunválasz kiváltásában A vérben és a szövetekben legnagyobb számban az αβ T-sejt-receptorral rendelkező T- limfociták vannak jelen. Fiziológiás körülmények között ezek mintegy kétharmada CD4 + -segítő (helper) T-sejt, míg egyharmada CD8 + citotoxikus T-limfocita. A CD4 + és CD8 + T-limfociták aránya a vérben állandó (CD4/CD8 = ~ 1,6), de egyes kórképekben, mint pl. a humán immundeficiencia vírus (HIV) által kiváltott szerzett immunhiányos állapotban jelentősen megváltozik. A tímuszban kialakuló CD4+ és CD8+ αβ TCR-rel rendelkező T-limfociták a sejtközvetített adaptív immunitás legfontosabb, funkcionálisan jelentősen eltérő sejttípusai. Fiatal korban a perifériás T-sejt-készlet jelentős részét a tímuszból kikerülő naiv, érett CD4 + és CD8 + T-limfociták alkotják, serdülőkor után azonban arányuk folyamatosan csökken, és a perifériás T-sejtek zömét a memória sejtek teszik ki. A tímuszból a perifériára jutó érett, naiv T-limfociták a véráram útján jutnak el a másodlagos nyirokszervekbe, ahol az arteriolák körül, a B-sejtes tüszőktől elkülönülve telepednek le. További sorsukat a szöveti sejtekkel és a hivatásos APC-vel való találkozás következményei határozzák meg.

14 A T limfociták az APC-kkel való kapcsolódást követően eltérő citokinreceptorokat, transzkripciós faktorokat és citokineket kifejező effektor T-limfocitákká differenciálódhatnak. A naiv CD4 + -sejtek Th1-, Th2- vagy Th17-effektor sejtekké, míg a naiv CD8 + T- limfociták sejtpusztító képességgel rendelkező végrehajtó sejtekké fejlődnek (Tc). Az αβ TCR-rel rendelkező CD4 + T-sejtek fontos típusát képviselik a szabályozó funkcióval rendelkező, a tímuszban fejlődő természetes, valamint az antigéninger által indukált reguláló T-sejtek (Treg). A naiv CD4 + Th-limfociták elsődleges, antigén-specifikus aktivációja elősegíti a B- limfociták aktiválódását és funkcióit, szükséges a CD8 + Tc-sejtek kialakulásához, részt vesz a perifériás tolerancia fenntartásában és a gyulladási reakciók féken tartásában. Így a Th-sejtek központi szerepet játszanak az adaptív immunválasz kiváltásában, irányításában és koordinálásában.

15 Amennyiben az érett T-sejtek olyan nem aktivált APC-kel kerülnek gyenge, átmeneti kapcsolatba, melyek az MHC-molekuláikon saját fehérjékből származó peptideket mutatnak be, a T-sejtek funkcionálisan inaktív állapotba kerülnek (anergia), és egy idő után passzív sejthalál révén elpusztulnak. Amennyiben a naiv T-limfociták antigéneredetű peptideket bemutató és kostimuláló molekulákat is kifejező, aktivált hivatásos APC-kkel találkoznak, aktiválódnak, klonálisan osztódnak, és különböző funkcionális sajátságokkal rendelkező effektor sejtekké fejlődnek. Magas antigén-koncentráció és erős kostimuláció hatására a T-limfociták aktivációindukált apoptózis (AICD) révén elpusztulnak.

16 A B és a T-limfociták effektor funkciói Az adaptív immunválasz létrejöttében központi szerepet játszanak a segítő T-sejtek (Th), melyek antigénreceptora az MHC-II-peptidkomplexet ismeri fel az APC-n, és aktiválódásukat követően citokineket termelnek. Ezek a citokinek elősegítik: a B-sejtek ellenanyag-termelő plazmasejtté érését és a citotoxikus T-sejtek (Tc) pusztító aktivitásának kialakulását. A Tc-sejtek a célsejten az MHC-Ipeptidkomplexet ismerik fel. Szintén a stimulált Thsejtekből származó citokinek járulnak hozzá a gyulladás kialakulásához azáltal, hogy makrofágokat aktiválnak.

17 A citotoxikus T-limfociták elsődleges aktiválásához ( priming ) a Thsejtek közreműködése szükséges Licence to kill A naiv Tc-sejtek aktivációja összetett folyamat, mivel a pusztító képességű effektor sejtek képződéséhez három sejt együttműködésére van szükség. Az aktivált hivatásos APC-k MHC-I- és MHC-II-molekuláik révén képesek mind a Tc-, mind a Th-sejtek számára bemutatni peptideket. A Tc-sejtek számára a megfelelő kostimuláció biztosításához azonban szükséges az APC-k Th-sejtek általi felkészítése és az ölő funkció jogosultságának engedélyezése (license), ami egyúttal a Tc-sejtek proliferációját és differenciálódását elősegítő citokinkörnyezetet is biztosítja. Az így kialakult citotoxikus effektor Tc-sejtek a memóriaválasz során már nem igénylik a hivatásos APC-k részvételét, hanem bármely szöveti sejt felszínén képesek a pmhc-i komplexeket felismerni, és a célsejteket elpusztítani.

18 A CD4 + effektor T-sejtek differenciálódása A nyugvó, naiv Th-sejtek aktivációja sejtosztódáshoz és az utódsejtek különböző típusú effektor sejtekké történő differenciálódásához vezet. Az elsődleges immunválasz kiváltása és az effektor sejtek képződése mellett a memóriasejtek kialakulása az adaptív celluláris immunválasz legjelentősebb folyamata, ami hosszan tartó védő mechanizmusokat biztosít az intracelluláris baktériumok, vírusok, valamint az egy- és többsejtes paraziták ellen. Az effektor Th-sejtek differenciálódása az alábbi jól elkülöníthető fázisokra tagolható: A naiv CD4+ T limfociták antigén-specifikus aktiválódása; Az osztódó Th0-sejtek Th1, Th2 vagy Th17 irányú differenciálódása; A helper funkció közvetítése az antigén-specifikus B- és Tc-sejtek felé és további direkt és indirekt sejtkölcsönhatások kiváltása. A naiv T-limfociták az aktiváció időtartamától és a kostimulációs jelektől függően válaszolnak az antigén-specifikus aktivációra, aminek eredményeként klonális osztódás indul el; számos utódsejt jön létre, sejtvonal-specifikus transzkripciós faktorok aktiválódnak, citokinreceptorok jelennek meg és tűnnek el, továbbá jellegzetes citokinek szecernálódnak.

19 Th1-, Th2- és Th17-limfociták effektor sejtté történő differenciálódása Antigén-specifikus stimuláció hatására az érett, naiv CD4 + T- sejtekből először aktivált Th0-sejtek képződnek, melyek mikrokörnyezeti hatásoktól, elsősorban a hozzáférhető citokinek mennyiségétől függően többféle irányba differenciálódhatnak végül Th1, Th2 vagy Th17 effektor T- sejtekké alakulhatnak. Ezek a végrehajtó sejtek különböző citokinek termelésére válnak képessé, és egyéb sejttípusok toborzását segítik elő. A T-sejt-aktiváció eredményeként a rövid életű effektor sejtek differenciálódása mellett hosszú életű, antigén-specifikus memóriasejtek is kialakulnak, amelyek ismételt antigéninger hatására gyorsan és hatékonyan aktiválódnak.

20 Th1 effektor sejtek E sejtek fő funkciója a gyulladást keltő citokinek termelése, a DC-k aktiválása és a makrofágok effektor funkcióinak beindítása. Szerepük alapvető fontosságú az intracelluláris kórokozók (vírusok, intracelluláris baktériumok) elleni hatékony immunválasz kialakulásában. Th2 effektor sejtek A Th2-sejtek legfontosabb funkciója a CD40-CD40L kölcsönhatás kialakítása az antigénspecifikus B-sejtekkel, a gyulladásos immunválasz gátlása és az IL-4 és IL-5 szekréciója révén az izotípusváltás elősegítése. A neutralizáló ellenanyagok képződése, a Th2-sejtek által gátolt ADCC és a komplementrendszer aktiválódása kedvez a mukózális felszínek védelmében fontos szerepet játszó neutralizáló ellenanyagok képződésének. Th17 sejtek Az erős pro-inflammatórikus hatással rendelkező IL-17 sejtek legnagyobb számban a bélcsatorna lamina propria rétegében találhatók. Legfontosabb funkciójuk a helyi gyulladási folyamatok felerősítése. Az IL-17A és IL-17F alapvető szerepet játszik a neutrofil granulociták toborzásában, aktiválásában és migrációjában és így jelentős szerepe van a Gram- baktériumok és a gombák elleni immunológiai védelemben. A szervezet saját fehérjéit felismerő Th17 effektor sejtek gyulladást keltő képességük miatt súlyos autoimmun kórképek kiváltói lehetnek.

21 A Th-sejtek differenciálódása eltérő funkcionális aktivitással rendelkező effektor sejtek kialakulásához vezet. A Th1, a Th2, a Th17 és a Treg effektor sejtek funkcionális aktivitásuknak megfelelően különböző patogénekkel szemben működnek hatásosan, illetve különböző effektor folyamatokban vesznek részt.

22 A Th-sejtek szerepe az immunválasz szabályozásában Egészséges szervezetben a három, különböző citokineket termelő és eltérő effektorfunkciójú Th-sejttípus Th1, Th2, Th17 aránya kiegyensúlyozott, de bizonyos betegségek esetében jelentős eltolódás történhet. A vírusok és az intracelluláris baktériumok elleni immunválasz kezdeti szakaszában általában dominálnak a Th1 effektor sejtek, az extracelluláris baktériumokkal szemben kialakuló immunválaszra jellemző a Th17 effektorok képződése, míg a többsejtes parazitafertőzésekkel szemben a leghatékonyabb végrehajtó sejtek a Th2 irányba differenciálódott limfociták. Az allograft elleni immunválaszt a Th1-sejtek közvetítik, allergiás betegekben a Th2- és a Th17-sejtek jelenlétét, a terhesség során a Th2-sejtek magzatot védő hatását, míg a gyulladással járó autoimmun kórképekben a Th1 és Th17 effektor limfociták patogén hatását igazolták. A különböző irányultságú effektor Th-sejtek relatív aránya a T-sejt-válasz során is változhat, ahogy ezt vírusfertőzések (HIV, kanyaró) esetében igazolták, amikor a kezdeti Th1- választ később az ellenanyag-termelést elősegítő Th2-dominancia váltja fel. Az immunválasz irányultságát az adott egyed genetikai sajátságai is befolyásolják, de a sejtes immunválasz jellege függhet az immunrendszer aktuális állapotától is.

23 Egyes kórokozókkal szemben, mint pl. a Mycobacterium leprae, különböző tünetegyüttesekkel járó ún. spektrális betegség alakul ki, melynek megjelenését a különböző egyedekben eltérő Th1/Th2-arány határozza meg. Ennek hátterében az áll, hogy a makrofágok vezikulumaiban rejtőzködő intracelluláris kórokozók a Th1-limfociták aktiválódásának hiányában korlátlanul szaporodhatnak, ezért súlyos tünetekkel járó kórkép alakul ki. Amennyiben az antigén-specifikus Th1- sejtek hiperaktiválják a makrofágokat, fokozódik a makrofágok antimikrobiális aktivitása, ami elősegíti a fertőző ágens hatékony eliminálását, de súlyos szövetkárosodáshoz is vezet.

24 A lepra vagy Hansen-betegség (régi magyar nevén bélpoklosság) egy idült, fertőző betegség. A Mycobacterium leprae okozza, amely a TBC kórokozójához hasonlít. Lappangási ideje változó, pár hónaptól akár 40 évig is terjedhet. A betegség klinikai formái sokrétűek, legismertebb a viszonylag jóindulatú, lassú lefolyású tuberkuloid lepra, melyre a bőr foltos elszíneződése és érzéketlenné válása, perifériás idegrendszeri bénulások, szövetelhalások, a végtagok, az arc megcsonkulása a jellemző. A tuberculoid formában a kórokozó a beteg váladékaiban ritkán mutatható ki. És van a gyors lefolyású, erősen fertőző lepromatózus lepra, amely a bőrben, nyálkahártyákon, zsigerekben képződő daganatszerű sejtszaporulatok (ún. granulomák, lepromák) jellemeznek. A beteg váladékaival nagy számban ürítheti a kórokozókat, járványügyi szempontból ezért ez a forma a legjelentősebb. A kutatók szerint Kelet-Afrikából terjedt el a világ többi részeire. Európában már az ókorban is létezett és a keresztes háborúk idején tömegesen jelent meg a pestissel együtt, majd megjelenése fokozatosan szórványossá vált, de több fellángolása volt. A 19. században például egyedül az akkor Svédországhoz tartozó norvég területen kétmillióan betegedtek meg leprában. A Mycobacterium leprae-t 1873-ban Gerhard Hansen norvég orvos izolálta. A betegség 1982 óta gyógyszerkombinációval gyógyítható, de a kezelés hosszadalmas és költséges.

25 Az extracelluláris sejtpusztítás sejtjei, mechanizmusai Az extracelluláris sejtpusztítás elsődleges effektor sejtjei: a CD8 + citotoxikus T-limfociták (CTL Cytotoxic T-Lymphocyte) és a természetes ölősejtek (NK Natural Killer) A közös limfoid progenitorból alakulnak ki, az előalakok a csontvelőből a tímuszba történő migrációt követően többnyire a tímusz mikrokörnyezetében érnek hatékony ölősejtekké.

26 A CD8 + T-sejtek (CTL) főbb jellegzetességei, aktiválódásuk A CD8 + T-limfociták az MHC-I molekulákkal asszociált, főként endogén eredetű fehérjékből származó peptideket ismerik fel. Legfontosabb funkciójuk a vírussal fertőzött és a tumorosan elfajult sejtek elpusztítása. Fontos szerepet játszanak az akut allograft-kilökődési reakcióban. A tímuszból kijutó, adott specificitású TCR-rel rendelkező naiv CD8 + T-sejtek még nem citotoxikusak. Hatékony effektor sejtté differenciálódásukhoz szükség van a célsejttel való kapcsolatra, vagyis a TCR specificitásának megfelelő MHC-peptid komplexeket és a megfelelő kostimuláló molekulákat (pl. B7 fehérjecsalád) kifejező, hatékony, hivatásos antigén-bemutató sejtekre, továbbá limfokinek jelenlétére. Bár differenciálódásuk a Th1-sejtektől függően vagy azoktól függetlenül is megtörténhet, a DC-k ún. kondicionálása révén a Th1-sejtek nagymértékben elősegítik ezt a folyamatot. A Th1-sejteken megjelenő CD40L és a DC membránján lévő CD40 kapcsolata ugyanis mindkét sejtben citokintermelést, a DC-n pedig az antigénbemutatást elősegítő sejtfelszíni molekulák megjelenését és egyéb intracelluláris változásokat idéz elő.

27 A CTL-ek fő effektor funkciója a sejthalál (lízis/apoptózis) előidézése az peptid-mhci-tcr kapcsolat alapján fajlagosan felismert célsejteken. Az effektor sejtté történő differenciálódás során a CTL citoplazmájában kialakuló, sejtpusztító hatású makromolekulák segítségével, amelyek közül a legjelentősebbek: a membránt kilyukasztó perforin, amely szerkezetét tekintve a komplementrendszer C9 komponenséhez hasonló fehérje, és oligomerizálódva pórust képez a célsejt membránjában; az ún. granzimek, melyek fehérjebontásra képes szerin-észteráz enzimek; fehérjetermészetű toxinok, mint pl. a limfotoxin (LT).

28 Az NK-sejtek jellemző tulajdonságai A természetes ölősejtek (Natural Killer NK) a B- és T-limfocitáknál nagyobb méretű, citoplazmájukban granulumokat tartalmazó sejtek (erre utal másik elnevezésük: Large Granular Lymphocyte LGL), amelyek a periférián és a nyirokszervekben (elsősorban a lépben) is megtalálhatók. Az NK-sejtek képesek bizonyos tumoros és vírussal fertőzött sejtek hatékony elpusztítására. Lényeges különbség a CTL-ek és az NK-sejtek citotoxikus reakciója között, hogy az NK-sejtek nem antigén-specifikusak, így ezért a veleszületett immunitás résztvevőinek tekinthetők. Ezek a sejtek nem rendelkeznek sem αβ, sem γδ T-sejt-receptorral.

29 Az NK-sejtek számos, más limfoid sejten is megtalálható receptort és adhéziós molekulát fejeznek ki (pl. CD2, a kis affinitású FcγRIII (CD16) molekula). az NK-sejtek azokat a sejteket veszik észre, amelyek az egészséges sejteknél kevesebb MHC-I-molekulát, vagy azok megváltozott mintázatát hordozzák a felszínükön, különbséget tesznek a fertőzött vagy transzformált és a jól működő egészséges sejtek között. Az NK-sejteket a legtöbb saját sejten jelenlévő molekula aktiválhatja, de a lítikus program beindulását a különböző gátló receptorokon (pl.: Killer Inhibitor Receptor KIR) keresztül érkező negatívan szabályozó jelek megakadályozzák. A gátló receptorok az MHC-I-molekulák felismerésére képesek, és ezáltal az egészséges, MHC-I-molekulákat nagy számban hordozó sejtek védettek maradnak az NKsejtek pusztításával szemben. Az MHC-I-molekulák számának csökkenése vagy a saját peptidek helyettesítése, pl. virális vagy tumorspecifikus fehérjékből származó peptidekkel, azonban elegendő lehet ahhoz, hogy megváltoztassa, és ezáltal csökkentse a gátló receptorok felől érkező jeleket, és utat nyisson az NK-sejtek aktiváló receptora (Killer Activating Receptor, KAR) által közvetített sejtlízisnek.

30 Az ellenanyagfüggő sejtes citotoxicitás (ADCC) Az NK-sejtek funkcióiban fontos szerepet játszanak az immunglobulinok kötésére alkalmas FcγRIII (CD16) molekulák, melyek az IgG-vel opszonizált sejtek (vírussal fertőzött vagy tumorossá fajult sejtek) megkötését is lehetővé teszik. A kölcsönhatás aktiválja az NK-sejtet, ami a granulumok átrendeződését és tartalmuk szekrécióját eredményezi. Igy tehát az NK-sejtek képesek az ellenanyag közvetítésével megkötött target elpusztítására is. Ezt a folyamatot nevezzük ellenanyagfüggő sejtes citotoxicitás-nak (Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity ADCC). Az ADCC-reakcióban tehát másodlagos a szerepe az MHCI-molekuláknak és az NKreceptoroknak (pl. KIR vagy KAR), mivel a megfelelő ellenanyag-molekulákkal megjelölt célsejteknek az NK-sejttel való kölcsönhatása váltja ki a citotoxikus reakciót.

31 Az antigén-specifikus naiv, effektor és memória-t limfociták kialakulása A naiv T-limfociták antigénspecifikus aktivációjának hatására képződő gyorsan osztódó, de rövid életű effektor T-sejtek az antigén bejutásának helyére vándorolnak, illetve jelentős részük AICD (Activation Induced CellDeath) révén elpusztul. Az elsődleges immunválasz lecsengése után életben maradt antigénspecifikus T-limfociták hosszú életű memória T-sejtekké alakulnak, melyek gyors aktivációja és osztódása hatékony másodlagos effektor sejtek kialakulásához vezet

32 A naiv és memória T-limfociták relatív aránya a kor függvényében

33 A memória-t-limfociták vándorlása és letelepedése a szövetekben A naiv T-limfocitákból differenciálódó effektor T-sejtek függetlenül az antigénnel való első találkozás helyétől bármely gyulladt szövetbe eljuthatnak, és így a fertőzés terjedését is képesek követni. A kórokozó sikeres eliminálása után azonban csökken az antigén-specifikus végrehajtó T- sejtek bevándorlása a perifériás szövetekbe. Ennek egyik oka az, hogy a gyulladás lecsengésével csökken a sejtfelszíni, viszont nő az oldott kemokinreceptorok koncentrációja, ami gátolja az antigén-specifikus T-sejtek toborzását. A másik fontos szabályozó folyamat során a hosszan tartó és ismételt antigén-specifikus stimuláció hatására a FasL-ot kifejező effektor T-sejtek AICD révén elpusztulnak, így biztosítva az immunválasz kellő időben történő leállítását. Az antigénkoncentráció csökkenésével a TCR-közvetített aktiváció már nem vált ki sejthalált, hanem hosszú életű memóriasejtek képződését eredményezi. A memória-t-limfociták szövetspecifikus dúsulását bizonyos szervekben, így a bőrben, a bélben és a tüdőben a memória-t-sejtek irányított vándorlása és letelepedése biztosítja. A memória-t-sejtek felgyülemlése az ismétlődő fertőzéseknek kitett mukózális felszínek közelében ezen limfociták gyors osztódási és differenciálódási képessége révén fontos első védelmi vonalat jelent az újonnan behatoló patogénekkel szemben.

34

35 A szabályozó T-limfociták vagy Treg-sejtek A szabályozó T-limfociták az effektor T-sejtek funkcióinak gátlására képesek, és így alapvető szerepet játszanak a perifériás tolerancia fenntartásában, a kóros autoimmun folyamatok megelőzésében, a gyulladási folyamatok (asztma, gyulladásos bélbetegségek) korlátozásában, DE ugyanakkor gátolják a fertőző mikroorganizmusok eltávolítását és a tumorellenes immunitás hatékonyságát is. A Treg kutatások mérföldkövét a forkhead box P3 (FoxP3) transzkripciós faktor leírása jelentette, amely kulcsszerepet játszik a természetes Tregsejtek képződésében és szupresszív funkcióinak fenntartásában is. A FoxP3-gén kiütése egérben hiperreaktív CD4+ T-limfociták képződését eredményez.