A veleszületett és az adaptív immunválasz áttekintése

Átírás

1 A veleszületett és az adaptív immunválasz áttekintése Erdei Anna ELTE, TTK Biológiai Intézet Immunológiai Tanszék Biológiai Intézet Immunológiai Tanszék ORFI Klinikai immunológia tanfolyam, február 25.

2 tartalom/tamop425/2011_0001_524_ Immunologia/adatok.html Medicina Kiadó

3 MTA Tudomány Napja - film

4 A veleszületett immunitás nélkülözhetetlen a magasabb rendű szervezetek védelmében veleszületett immunrendszer nélkül (IFNγ ΚΟ) a kórokozók száma adaptív immunrendszer nélkül (RAG KO) egészséges egerek Charles A. Janeway Jr. ( ) 1 hét 2 hét a fertőzés időtartama

5 Az immunválasz kialakulása; a veleszületett és az adaptív immunrendszer együttműködése

6 A veleszületett immunrendszer elemei makrofágok IFN TNF citokinek IL Komplementrendszer dendritikus sejt (DC) anti-bakteriális peptidek granulociták NK sejtek hízósejt

7 T- és B-limfociták T-sejt alpopulációk limfociták T c V TCR V T h TCR V T reg BCR Y B T c T h T reg Y B Y Y Y Y Y Y sejtpusztító molekulák aktiváló, szabályozó limfokinek gátló, szabályozó limfokinek Y ellenanyagok

8 A veleszületett és az adaptív immunitás jellemzői Mindkét rendszer képes felismerni az idegent Veleszületett immunitás Evolúciósan ősibb Azonnal aktiválódik Korlátozott mértékű fajlagosság Szénhidrát, lipid, sziálsav felismerés Nincs memória Nem vihető át másik egyedbe Adaptív immunitás Gerincesekkel alakult ki (RAG) 1-2 hét alatt alakul ki Korlátlan mértékű fajlagosság Fehérje felismerés Memóriát biztosít Átvihető másik egyedbe

9 A veleszületett és az adaptív immunrendszer együttműködése a kórokozók leküzdésére

10 Az immunválasz kialakulása és lezajlása patogén hatására

11 A sejtközötti térben élő és szaporodó kórokozók ellen kialakuló védekezési mechanizmusok

12 A sejten belül élő és szaporodó kórokozók ellen kialakuló védekezési mechanizmusok

13 A veleszületett és az adaptív immunválasz szerepe vírusfertőzés során

14 A veleszületett immunitás humorális tényezői

15

16 Defenzinek - antimikrobiális peptidek - kis méretű ( as), kationos peptidek; - konzervált ciszteinek (6-8) jellegzetes szerkezet; - pórust-formálnak a mikroba felszínén; - hatékonyak baktériumok, gombák, egyes vírusok ellen; - antibiotikum-szerű hatásuk miatt gyakorlati hasznuk lehet

17 Emlősök defenzin molekulái α-defenzinek: - elsősorban neutrofilek és NK-sejtek szekretálják; - egyes T-sejt alpopulációkban, Paneth-sejtekben is kifejeződnek; - a bélüreg mikrobiális egyensúlyát biztosítják β-defenzinek: leggyakoribbak - epithelsejtek, neutrofil granulociták szekretálják - nyelv, bőr, vese, tüdő, légutak etc. védelmében fontosak; - az anyatejben is jelen van. Lineáris szerkezet: 3D szerkezet:

18 Defenzinek hasonló harmadlagos szerkezete növény Figure rovar 15-2 emlős Raphanus sativus Drosophila Homo sapiens

19

20 Pentraxinok a gyulladás biomarkerei, - akut fázis fehérjék Rövid pentraxinok: - C-reaktív protein (CRP) - Serum Amyloid P (SAP) Hosszú pentraxin - PTX3

21 Pentraxinok opszonizálás, komplement aktiválás (elpusztult sejtek, részecskék, etc. eliminálása) májban termelődik gyulladás helyén szisztémásan - vérben lokálisan - szövetekben rövid pentraxinok: CRP, SAP hosszú pentraxin: PTX3 Martine Szyper Kravitz and Yehuda Shoenfeld Nature Clinical Practice Rheumatology (2006) 2,

22

23 Kollektinek MBL (Mannose Binding Lectin) HIV St. aureus Str. Pneumoniae C.Albicans HSV-1 fikolin Gram+ baktériumok Salmonella typhimurium Escherichia coli Fujita, 2002, Nat.Rev.

24

25 Komplementrendszer

26 A komplementfehérjék mindenhol jelen vannak a szervezetben Komplement Számos ágens aktiválhatja - nem csak a testnedvekben, (vér, nyirok) A lokálisan termelt komplementfehérjék fontos szerepet játszanak Pl. a CNS-ben, a synoviumban, a nyirokcsomóban etc. Számos sejtféleség termeli: makrofágok, DC-k, endothelial sejtek, limfociták etc.

27 Baktérium, vírussal fertőzött sejt lízise komplement által Komplement aktiválás Kórokozó, fertőzött sejt pusztulása

28 A komplementrendszer aktiválása

29 A komplementrendszer aktiválódása vírusfertőzés során a veleszületett és az adaptív immunválasz során mannóz-függő és alternatív út klasszikus út

30 Betegségek, klinikai rendellenességek/komplikációk, melyekben a komplementrendszernek szerepe van Idegrendszerrel kapcsolatos Ricklin, Lambris, Complement Therapeutics, 2013

31 Citokinek

32 A veleszületett immunrendszer citokinjei A veleszületett immunitásban és gyulladásos folyamatokban résztvevő citokinek IFNα, IFNβ, IFNγ, TNFα, TNFβ, IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-10, IL-12, MIF, kemokinek

33 Az interferonok forrása és antivirális hatása IFNα/β (I-es típusú, virális) IFNγ (II-es típusú, immun) bármely vírussal fertőzött sejt termelheti főként NK-sejtek és T-limfociták termelik

34 Az IL-1 autokrin, parakrin és endokrin hatása

35 Gyulladási citokinek kaszkádja Gram-negatív bakteriális fertőzést követően

36 A veleszületett és az adaptív immunrendszer felismerő receptorai

37 Az immunológiai felismerés két szinten történik Veleszületett immunrendszer 1. pl. baktérium durvább felismerés A kórokozó molekuláris mintázatai (cukor, lipid, sziálsav alapján) Mintázatfelismerő receptorok - falósejteken fagociták Adaptív immunrendszer 2. finomra hangolt felismerés A kórokozó finom molekuláris részletei alapján Fehérjekonformációt ill. peptideket felismerő receptorok limfocitákon Y v B- sejt T- sejt

38 A veleszületett és az adaptív immunrendszer receptorainak jellemzői

39 A veleszületett és az adaptív immunrendszer receptorainak jellemzői

40 A veleszületett és az adaptív immunrendszer receptorainak jellemzői

41 A veleszületett immunitás sejtmembrán receptorai Mintázatfelismerő receptorok: PRR (Pathogen Recognition Receptors)

42 Felismerő és felismert struktúrák mintázatfelismerés a sejt felszínén: PRR: Pathogen Recognition Receptors fagocita a felismert molekuláris mintázat a patogén felszínén: PAMP: Pathogen Associated Molecular Pattern baktérium PRR PAMP

43 Mintázatfelismerő és fagocitótikus receptorok kifejeződése fagocitákon

44

45 Toll Like Receptorok (TLR) (jelátvitel, NFκB akt., gyulladási citokinek) NFκB - transzkripciós faktor NFκB aktiválás kulcsfontosságú, univerzális számos védelmi rendszer aktiválását indítja el

46 Mintázatfelismerő receptorok (PRR)kifejeződése a sejtmembránon és a sejten belül

47 A TLR-ek, NLR-ek klinikai szerepe -Túlzott aktiválás TLR-okon keresztül szerepet játszik számos autoimmun betegség kórfejlődésében, - TLR-aktiválás fokozza az autoantitestek termelését, - túlzott / szisztémás TLR-szignalizáció (LPS TLR4) döntő szerepű a szepszis kórélettani folyamatában, - NLR inflammaszóma gyulladás létrejötte

48 Gyulladás - inflammaszóma

49 Patogénnel asszociált molekuláris mintázatok (PAMP) szerepe a gyulladás kialakításában

50 Az inflammaszóma a kaszpáz-1 aktiválása révén segíti a gyulladási citokinek szekrécióját Inflammaszóma - molekuláris állványzat a kaszpáz-1 aktiválásához - Az NLR nekrotizált sejteket, idegen anyagokat (pl. ureát kristály) ismernek fel; gyulladás-keltés. A gyulladási citokinek termeléséhez 2 jel szükséges - a gyulladás véletlenszerű kialakulásának megelőzésére - Egyes komponenseinek mutációja az öröklött auto-inflammatórikus szindrómát okozza (láz,bőr-elváltozás, etc.) kontrollálatlan IL-1 termelés; IL-1 agonista hatékony

51 Az inflammaszóma aktiválódása gyakori gyulladásos betegségek során Köszvény, álköszvény; Ureát kistályok felsmerése; IL-1 mediált akut gyulladás Metabolikus szindróma; Lipidek és szabad zsírsavak felismerése; IL-1 termelés, inzulin rezisztencia 2-es típusú diabetes? Koleszterolkristályok felismerése; gyulladás szerepe az atherosclerosis kialakulásában? Abnormális fehérje-depozitumok felismerése; Alzheimer-kór? Terápia: a gyulladás gátlása és a - limfocita aktiválás megakadályozása Abbas, A. nyomán 2013.

52

53 2. Mannóz receptorok (MR) (fagocitózis)

54 C-típusú lektin receptorok makrofágokon, dendritikus sejteken A patogének szénhidrátmintázatát ismerik fel Carbohydrate Recognition Domain

55 3. Scavenger-receptorok (SR) (fagocitózis)

56 Scavenger receptorok (SR) makrofágokon, dendritikus sejteken, epitélsejteken, etc.. Ligandumok: LTA LPS Gram+bact. Gram- bact. Bacterial DNA Cystein-rich E.coli S.aureus C-type lectin E.coli S.aureus collagenous α-helix E.coli S.aureus SCR E.coli S.aureus apoptotikus sejtek, megváltozott saját molekulák felvétele, eliminálása Részt vesznek a sejtek lipid-metabolizmusában, modifikált LDL-t kötnek Receptor neve SR-A SR-A? SR-C SR-E (Peiser and Gordon, 2002)

57 A PRR-ek döntő szerepe az adaptív immunválasz kialakításában

58 Mintázatfelismerő receptorok (PRR) szerepe fagociták aktiválásában, az adaptív válasz elindításában

59 A PRR-ok szerepe az adaptív immunválasz kialakításában Intracelluláris patogén Extracelluláris patogén Celluláris immunválasz Humorális immunválasz

60 Az adaptív immunválasz kulcsszereplői: a B- és a T-limfociták

61 Az adaptív immunválasz folyamata antigénfelismerés, bemutatás T- és B-sejtek aktiválása antigén elimináció kontrakció (homeosztázis) memória antigén-specifikus limfociták relatív mennyisége nyirokcsomó patogén APC dendritikus sejt naív CD4+ T-sejt CD4+ T-sejt CD4+ T-sejt Ig-termelő plazmasejt effektor T-sejt differenciáció klonális expanzió B-sejt B-sejt humorális celluláris CTL apoptózis T mem B mem naív B-sejt napok száma a fertőzést követően

62 A Th és Tc sejtek kialakulása

63 naív CD4+ T-sejt APC dendritikus sejt naív CD8+ T-sejt CD4+ T-sejt IL-2 IL-2 CD8+ T-sejt aktiváció klonális expanzió CD4+ T-sejt CD4+ T-sejt CD4+ T-sejt CD8+ T-sejt CD8+ T-sejt CD8+ T-sejt antigén- bemutatás differenciáció CD4+ T-sejt CD4+ T-sejt CD8+ T-sejt CD8+ T-sejt memória effektor memória effektor más sejtek aktiválása, gátlása fertőzött, tumor-sejtek elpusztítása patogén MHCII MHCI

64 A naív T-sejtek aktiválásához három jel szükséges (aktivációs, túlélési, differenciációs) dendritikus sejt a citokinek által közvetített jel meghatározza a CD4+ T-sejtek további differenciációját

65 A CD4+ T-sejtek citokinek hatására kialakuló funkcionális heterogenitása IFNγ IL-2 makrofág DC TGFβ IL-10 Treg + citokinek TGFβ naív T-sejt (Th0) IL-6 Tfh IL-21, ICOS IL-12 IFNγ IL-4 Th1 TGFβ IL-6 Th2 Th17 IL-4 IL-5 IL-13 eoz IL-17 IL-22 neu B IgE gátlás T-sejt B aff. érés, izotíp. váltás (IgG)

66 Csak akkor alakul ki hatékony B-sejt válasz, ha a T- és a B-sejt közötti kapcsolatot ugyanaz az antigén váltja ki ( cognate cooperation ) APC Ig-termelő plazmasejt help citokinek Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012.

67 Az adaptív immunrendszer működésének alapja a klónszelekció negatív szelekció autoreaktív sejtek eliminálása pozitív szelekció antigénfelismerő sejtek aktiválása

68 A limfocita-repertoár fenntartása dinamikus

69 Az antigén-specifikus B-sejt klón szelekciójának eredménye: antigén-specifikus ellenanyag termelődése Y ag Y BCR B Y B Y Y Y YY Y Y YY Y ag ag Y Bm ag repertoár ag ag a kórokozót felismerő ellenanyagok

70 A veleszületett immunrendszer részvétele (DC, TLR) nélkül nem aktiválódik az adaptív immunrendszer (T- és B-sejtek) baktérium mannóz receptor Y Y Y Y Y Ig-termelő plazmasejt B sejt TLR antigénbemutató sejt (DC) Th limfocita MHC + peptid B sejt B sejt Th limfocita Th limfocita Th limfocita Th limfocita Th limfocita citokinek citokinek

71 Klónszelekció, specificitás poliklonális válasz Repertoár: baktérium Poliklonális válasz

72 Az immunválasz kialakulása; a veleszületett és az adaptív immunrendszer együttműködése

73 Köszönöm a figyelmet!