Az immunológia alapjai (2018/2019. II. Félév)

Átírás

1 Az immunológia alapjai (2018/2019. II. Félév)

2 1. A veleszületett és az adaptív immunitás kialakulása, egymásra épülése 2. Patogének, antigének, haptének

3 Az immunrendszer kétélű kard Az immunrendszer legfontosabb feladata az, hogy megvédi a szervezetet a kórokozók támadásától, a szervezetünkben tumorossá fajuló sejteket időben felismeri és elpusztítja azokat. Azonban kétélű kardként is működhet, mivel a védelmet biztosító sokrétű és összetett mechanizmusok bizonyos körülmények között kóros folyamatokat is elindíthatnak, pl. az autoimmun betegségek vagy az allergiás reakciók esetében.

4 Anafilaxiás sokk: fulladás, verejtékezés, kiütések, duzzanat, ödéma arcon, légútakban, légzés leállása, szédülés, sápadtság, a vérnyomás drasztikus csökkenése, ami ájulásig fokozódhat, végső esetben a teljes keringés is leállhat.

5 IMMUNHOMEOSZTÁZIS Az élővilág evolúciója során a veleszületett immunitás jött létre először; az élet kialakulásával egyes elemei minden többsejtű élőlényben megjelentek. Az adaptív immunrendszer kb. 400 millió évvel ezelőtt fejlődött ki a porcos halak megjelenésével és jelen van a csontos halakban, kétéltűekben, hüllőkben, madarakban és emlősökben.

6 ALAPFOGALMAK Az immunológia a biológiának a szervezetben lejátszódó védekező folyamatokkal foglalkozó ága. Az immunrendszer alapfunkciója, hogy különbséget tud tenni a saját és nem saját, illetve veszélyes struktúrák között, és azokra eltérő módon reagál. Az immunrendszer felismerő, információt továbbító és effektor funkciókat ellátó rendszer. Antigének mindazok a struktúrák (sejtek, mikrobák, molekulák), amelyeket az immunrendszer felismer. A sajátként felismert struktúrákat az immunrendszer megtűri, azokra toleranciával válaszol. A nem sajátként felismert struktúrák immunválaszt váltanak ki, ami az antigén semlegesítéséhez, elpusztításához, a szervezetből való eltávolításához vezet. Veleszületett (natív) immunrendszer az ősibb védekező rendszer. Komponensei olyan struktúrákat, molekuláris mintázatokat ismernek fel, amelyek csak a kórokozókon jelennek meg, a magasabb rendű szervezet sejtjein nem. A szervezet első immunológiai védelmi vonala. Az adaptív (szerzett) immunrendszer a törzsfejlődés folyamán ráépült a veleszületettre, aktiválódása néhány napba telik, a nem saját struktúrákat nagy fajlagossággal ismeri fel és immunológiai memóriát biztosít.

7 A VELESZÜLETETT ÉS AZ ADAPTÍV IMMUNRENDSZER ÖSSZEFONÓDÁSA AZ IMMUNHOMEOSZTÁZIS FENNTARTÁSÁRA A veleszületett és az adaptív immunrendszer sejtes elemei és oldékony faktorai szorosan együttműködve, funkcióik egymásra épülése révén képesek a megfelelő hatékonyságú immunvédelem kialakítására.

8

9 A VELESZÜLETETT IMMUNITÁS Az első immunológiai védelmi vonal; a kórokozó a szervezetbe jutásakor a veleszületett immunrendszer elemeivel találkozik. Ez a védelem a T- és a B-limfocitáktól, vagyis az adaptív immunrendszertől független. (A külvilággal érintkező testfelületek fizikai és kémia akadályt jelentenek a kórokozók számára; bőr és a bél-, húgy-, ivar- és a légutakat bélelő epitélsejtek szorosan kapcsolódó (tight junction) rétege, a hörgők és a béltraktus mukociliáris rendszere, a béltraktus sav- és enzimtartalma (főként pepszin) valamint a szem- és orrváladék enzimjei (pl. lizozim)). (A nem patogén baktériumok jelenléte fontos, mert nem engednek teret a kórokozók számára; elhasználják a tápanyagot, és elfoglalják a káros mikrobák növekedéshez szükséges felületet. Fontos, hogy mindemellett antimikrobiális anyagok (pl. tejsav) termelésére is képesek. Az antibiotikumok nem kellő körültekintéssel való alkalmazása azért veszélyes, mert a normál bélflórát is elpusztíthatják, és így lehetőség nyílik a patogének elszaporodására.

10

11 AZ IMMUNVÁLASZ KIALAKULÁSA 1. A szervezetbe jutó kórokozók/antigének először a veleszületett immunrendszer sejtjeivel és humorális komponenseivel találkoznak (MF, DC, NK, granulociták és hízósejtek, a komplementrendszer és antimikrobiális peptidek), azonnal működésbe lépnek és hatástalanítják a káros anyagokat. 2. Az adaptív immunrendszer aktiválásához elengedhetetlen az antigén-bemutató sejtek szerepe. Ezek pl. a fagociták, a kórokozót annak szervezetbe jutása helyén bekebelezik, feldolgozzák, bemutatják a segítő T limfociták számára. 3. A B sejtek az antigén-determinánsokat feldolgozás nélkül is felismerik. A klonálisan aktivált B sejtekből kialakuló plazmasejtek antigénspecifikus ellenanyagot termelnek, melyek effektor funkciókat látnak el (komplementrendszer és fagociták aktiválásával az antigén eliminálása). 4. Az immunológiai memóriát is biztosító ellenanyagválasz kialakulásának feltétele, hogy ugyanazt az antigént a B-sejtek és a segítő T (Th) sejtek is felismerjék. A Th sejtek termékei, a citokinek részt vesznek a B-limfociták aktiválásában és ellenanyag-termelő sejtté való differenciálásában, valamint a citotoxikus T-sejtek effektor sejtté alakulásában is, de segítik a makrofágok funkcióit is. Az aktivált limfocitákból nem csak effektor sejtek, hanem memóriasejtek is keletkezik.

12 AZ IMMUNVÁLASZ SZAKASZAI

13

14

15 A VELESZÜLETETT ÉS AZ ADAPTÍV IMMUNRENDSZER RECEPTORAINAK JELLEMZŐI A veleszületett immunrendszer sejtjei a patogének molekuláris mintázatát (PAMP), az adaptív immunrendszer sejtjei elsősorban a fehérjék finomszerkezetét ismerik fel. A többféle sejten, változatlan formában megjelenő mintázatfelismerő receptorok (PRR) csíravonalban kódoltak, ezek specificitása korlátozott. A T és a B sejtek egyes klónjain megjelenő, más, más specificitású antigénfelismerő receptorok szomatikus rekombináció és mutáció révén alakulnak ki (hatalmas repertoár, nagyfokú fajlagosság).

16 Mintázatfelismerő receptorok kifejeződése a sejtmebránon és a sejten belül. Az egyes kórokozókra jellemző molekuláris mintázatot (Pathogen Asociated Molecular Pattern PAMP) a veleszületett immunrendszer sejtjei mintázatfelismerő receptoraik (Pattern Recognition Receptor PRR) révén ismerik fel. Ezek közé tartoznak a tollszerű receptorok (Toll Like Receptor TLR), a NOD-szerű receptorok (NOD-LikeReceptors NLR), a reténsavindukált gén I (RIG-I) terméke, a scavenger receptorok (SR) és a mannóz receptorok (MR).

17 MAKROFÁGOK KÓROKOZÓ ÁLTAL KIVÁLTOTT FUNKCIÓI (A MINTÁZATFELISMERŐ RECEPTOROK (PRR) SZEREPE) A mintázatfelismerő receptor által felvett kórokozó a fagolizoszómában degradálódik, és egyes peptidjei az MHC-molekulákon kerülnek bemutatásra a T-sejtek számára. Ugyanekkor a patogén kölcsönhatása a TLR4- CD14 komplexszel olyan jelátviteli utakat indít el, melyek citokingének átírását és a termékek szekrécióját eredményezik.

18 A LIMFOCITÁK AKTIVÁLÁSÁHOZ LEGALÁBB KÉT JELRE VAN SZÜKSÉG

19 AZ APC-K ÁLTAL KIFEJEZETT MINTÁZATFELISMERŐ RECEPTOROK, ILL. AZ ÁLTALUK FELISMERT KÓROKOZÓ MEGHATÁROZZA, HOGY CELLULÁRIS VAGY HUMORÁLIS IMMUNVÁLASZ JÖN-E LÉTRE A PPR-ok szerepe az adaptív immunválasz kialakításában. Az intracelluláris, ill. az extracelluláris patogének kölcsönhatása különböző PRR-ekkel eltérő kostimulátor molekulák kifejeződését indukálja az APC-n. Ezzel párhuzamosan a sejt által termelt citokinkoktél összetétele is különböző lesz, aminek hatására a nyugvó T-sejtekből vagy Th1-, vagy Th2-sejtek alakulnak ki.

20 AZ ADAPTÍV IMMUNRENDSZER JELLEMZŐI Önmagában nem képes immunvédelmet biztosítani a fagociták (elsősorban a DC-k és a makrofágok) előzőekben ismertetett funkciói nélkülözhetetlenek a T- és a B-limfociták aktiválásához. Az adaptív immunválaszt a T- és a B-limfociták közvetítik, melyek az antigén felismerését követően aktiválódnak; A T- és a B-sejtek jelen vannak a szervezetben, de a végrehajtó funkciók ellátására csak bizonyos idő elteltével válnak képessé, amikor a klonális expanzió eredményeként kellő számban felszaporodnak majd differenciálódnak; Az adaptív immunválasz fajlagos, az effektor funkciók csak az azokat kiváltó antigén ellen irányulnak; Az immunválasz adoptív, tehát a megfelelő sejtek, ill. ellenanyagok más szervezetbe történő átvitele a recipiens szervezetben fajlagos védettséget eredményez; Az adaptív immunrendszer emlékezik, ugyanazon antigén ismételten a szervezetbe jutva az elsődleges immunválasz kialakulásánál gyorsabban és nagyobb hatásfokkal indukálja a másodlagos választ.

21 A VELESZÜLETETT ÉS AZ ADAPTÍV IMMUNRENDSZER EGYÜTT- MŰKÖDÉSE A KÓROKOZÓ ELLEN KIALAKULÓ IMMUNVÁLASZ SORÁN

22 KLÓNSZELEKCIÓ Az adaptív immunválasz kulcsszereplőire, a limfocitákra jellemző, hogy érésük és differenciálódásuk során meghatározott stimulusra bizonyos klónjaik felszaporodnak. A pozitív klónszelekció során a nagy méretű repertoárból az a sejt szelektálódik ki, amelynek receptora nagy fajlagossággal ismeri fel az antigént. A proliferáció eredményeként azonos receptort kifejező sejtek sokasága klónja jön létre.

23 Klónhadsereg (Jango Fett fejvadász tökéletes klónjai, genetikailag azonosak.) vs. First Order stormtrooper, Finn (Az Új Remény cselekményében természetes úton született, sorozott emberek voltak többségben a klónok helyett.)

24 2. Patogének, antigének, haptének (alapfogalmak) A környezet, amelyben élünk, mikroorganizmusokban gazdag, és velük szervezetünk sokrétű kölcsönhatásban áll. Egy részük károsítja a szervezetet, kórokozó hatású, fertőzést, betegséget okozhat, amiért ezeket patogéneknek nevezzük (pl. vírusok, baktériumok, gombák, protozoonok, férgek). Az immunrendszert aktiváló és fajlagos immunválaszt indukáló patogének az adott szervezet számára egyben antigének is, de nem minden antigén patogén. Antigénnek nevezzük tágabb értelemben mindazokat a struktúrákat (sejteket, molekulákat), amelyeket az immunrendszer felismer (a kifejezés Detre Deutsch Lászlótól származik, az antiszomatogén szóból). Saját struktúra is lehet antigén... Haptén, olyan kis molekula, amely önmagában nem, de megfelelő hordozóhoz kötve képes immunválaszt kiváltani (pl. fluoreszcein, dinitro-fenol). Immunogenitás, az antigén immunválaszt kiváltó képessége, vagyis az a tulajdonsága, hogy megindítja az antigénnel fajlagosan reagálni képes effektor sejtek, illetve ellenanyagok képződését (immunogéneknek). Tolerogenitás, az antigén immunológiai válaszképtelenséget (toleranciát) kiváltó képessége. Az antigenitás az a tulajdonság, amely által az antigén fajlagosan reagál az ellenanyaggal, illetve az immunsejtekkel.

25 AZ ANTIGÉNEK FELÉPÍTÉSE Az antigének hordozóból (karrier) és antigén-determinánsokból (epitóp) állnak. A B- sejtreceptor, ill. az ellenanyag a B-sejt-epitópot az antigén felszínén és szolúbilis formában egyaránt felismeri. A T-sejtreceptor általában az antigén hordozórészéből származó peptideket ismeri fel, amelyeket az antigénbemutató sejtek MHC-molekuláikon prezentálnak. A T-sejt-epitópok az intakt antigénben rejtett állapotban vannak jelen, és csak az antigén feldolgozása eredményeként válnak hozzáférhetővé. Az antigén immunogenitásához a teljes antigénre szükség van.

26 AZ ANTIGÉN (HORDOZÓ ÉS HAPTÉN KOMPLEXE) TÖBBFÉLE SPECIFICITÁSÚ ELLENANYAG KÉPZŐDÉSÉT INDUKÁLJA Fehérjékhez (mint hordozókhoz) kis molekulákat kötve (például fluoreszcein, dinitro-fenol) megvizsgálhatjuk a felszíni determinánsok, illetve a hordozó szerepét az immunválaszban. Ezek a kis molekulák vagy haptének, önmagukban nem immunogének, csak a konjugált formában. A komplex felépítésű antigén poliklonális immunválaszt vált ki, amelynek eredményeképpen egy-egy epitópot felismerő hapténspecifikus, továbbá csak a hordozórésszel fajlagosan reagáló hordozóspecifikus antitestek képződnek. Megjelennek azonban olyan ellenanyagok is, amelyek a hordozó és a felületükön lévő haptének komplexét ismerik fel.

27 ADJUVÁNSOK (az immunválaszt segítő, erősítő anyagok) Az immunogenitást befolyásolja: a szervezetbe jutó antigén mennyisége (túl nagy/kicsi tolerancia indukció), a bejuttatás helye és módja (a táplálékkal (per os - po.), intravénásan (iv.), intradermálisan(id.), szubkután (sc.), intramuszkulárisan (im.) vagy intraperitoneálisan (ip.) ) Erősítő (booster) immunizálás alkalmazása mennyi ideig van jelen, és hogyan kerül kapcsolatba az immunrendszer sejtjeivel az antigén (adjuvánsok).

28 AZ ELLENANYAGOK KERESZTREAKTIVITÁSA A keresztreagáló ellenanyagok egy adott epitópot, vagyis egy meghatározott térszerkezetű molekularészletet ismernek fel fajlagosan, ami azonban nemcsak azon a molekulán alakulhat ki, amelyik ellen termelődött az ellenanyag, hanem más fehérjéken, szénhidrátokon is. Ez az alapja pl. az allergiás reakciók esetében megfigyelhető keresztreakciónak, amikor adott egyének nemcsak egy bizonyos pollenre reagálnak, hanem a szerkezeti hasonlóság miatt egy ételben jelenlévő antigénre is.

29 AZ AB0 VÉRCSOPORT RENDSZER

30 Rh negatív vérsejt Rh pozitív vérsejt Az Rh Inkompatibilitás Ellenanyag (IgG) Megelőzés és kezelés Rh 0 (D) immunglobulin formájában Rh-antitestet adnak be az Rh-negatív vércsoportú anyának az Rhpozitív vércsoportú gyermek születése utáni 72 órán belül. Ezzel a kezeléssel elpusztítják azokat a magzati sejteket, melyek szenzitizálhatnák (érzékenyítenék) az anya immunrendszerét, s így a későbbi terhességek magzatai nem lesznek veszélyeztetettek. Rh negatív vérsejt Ellenanyag (IgG) Rh pozitív vérsejt

31