Vakcináció. Az immunrendszer memóriája

Átírás

1 Vakcináció Prechl József Az immunrendszer memóriája Csak olyan inger következtében alakul ki amely az adaptív immunrendszer válaszát is kiváltja = limfociták szükségesek hozzá Sejtek fennmaradása: memória sejtek nyugvó vagy újra stimulált Antigén fennmaradása: - eredeti vagy keresztreagáló vagy idegen 1

2 Miért jó ha emlékszik az immunrendszer? Kórokozó gyorsan elpusztíthatónem tud betegséget okozni Az oltás tapasztalati alapja Egyes fertőző betegségeken ha valaki átesik, azt többé nem kapja el. Immunológiai magyarázat: Az első fertőzéskor kialakult memóriavédelmet biztosít. 2

3 Varioláció Varioláció: oltás feketehimlő varból származó porral (kórokozóval) > 1 2% halálozás szemben a természetes fertőzés esetén megfigyelt 30% halálozással Európai bevezetés:1723 Betiltás: 1840 Tudományos alapok: Vakcináció Tapasztalat: a tehénhimlővel fertőzött fejőnők védettek a himlővel szemben Benjamin Jesty 1774 titokban vakcinál Edward Jenner 1796 Nyíltan dokumentált kísérletes alátámasztás 14 napos reakció varioláció és vakcináció után. G. Kirtland, 1802; The Wellcome Lbrary, London 3

4 Legyengített kórokozók Mycobacterium tuberculosis var. Bovis Calmette- Guérin (BCG) orális poliovírus (OPV, Sabin csepp), kanyaró(morbilli), mumpsz, rózsahimlő(rubeola) bárányhimlő(varicella) vírusok influenza (spray) Veszély: kórokozó feléledhet Előny: másokat is beolthat (OPV) Kórokozó legyengítése nem emberi sejtekben való tenyésztéssel: Először emberi, majd más fajból származó sejttenyészetben szaporított vírus, mutációk vírus szaporodása emberi sejtekben nem szaporodik -oltóanyag 4

5 Kórokozó legyengítése rekombináns DNS technológiával Patogén vírus Virulencia gén izolálása Virulencia gén mutációja vagy eltávolítása Elölt/inaktivált kórokozók bordatella pertussis 2006 előtt salmonella typhi inaktivált poliovírus (Salk-vakcina) hepatitis A, influenza (teljes vírus vagy roncsolt) kullancsencephalitis vírusai 5

6 Kórokozó komponensek Alegység vakcinák Kórokozó eredetű fehérjék: hatástalanított toxinok = toxoidok diftéria toxoid tetanusz toxoid acelluláris pertussis Hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) influenza HA+NA Konjugált vakcinák Haemophilus Influenzae B, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae Agyhártyagyulladás, tüdőgyulladás, szepszis Szénhidrát burok - csak B-limfocitákat aktivál - nem alakul ki memória! Két éves kor alatt hiányzik a válaszképesség (TI válasz nincs) 6

7 Konjugált vakcinák poliszacharid tetanusz toxin B Poliszacharidot felismerő sejt B T T Tetanusz toxint felismerő sejt T-sejt független válasz nincs memória T-sejt függő válasz memória kialakulásával Hogyan készülnek a vakcinák mióta Stratégia példák? >> Tapasztalati út BCG, torokgyík, influenza, szamárköhögés, veszettség, himlő, tetanusz 1980 >> Rekombináns DNS Hepatitis B, HPV, apertussis 1990 >> Biokémiai módosítások (glükokonjugáció) Haemophilus influenzae B, meningococcus, pneumococcus 2000 >> Bioinformatikai tervezés (Reverz vakcinológia) Meningococcus B, Staphylococcus, clostridium difficile, E.coli 2010 >> Szintetikus biológia, szerkezeti biológia... 7

8 8

9 9

10 10

11 Hastífusz : csatornamunkások Kullancsencephalitis: erdészek Hepatitis B: egészségügyi dolgozók Sárgaláz, veszettség, hepatitis A, hastífusz, stb. Sikeres vakcinációs kampányok SSPE = szubakut szklerotizáló panencephalitis 11

12 Eradikáció: egy kórokozó kiirtása Védelem az egyénben >>> védelem a népességben 1980 WHO: himlőmentes a Föld Következő cél : járványos gyermekbénulás (poliomyelitis) vírus eradikáció A fekete himlő története 12

13 Oltások típusai Immunológiai memória = védőhatás Védőoltások gyógyító oltások Oltás: elsődleges emlékeztető posztexpozíciós passzív immunterápia Kórokozó bejutása betegség idő 13

14 Versenyfutás a kórokozóval: posztexpozíciós profilaxis Veszettség vírus 3mm/óra 5x Inaktivált vírus Vírust felismerő sejtek napok alatt felszaporodnak, ellenanyagok jelennek meg egy hét múltán Az immunitás átültetése Passzív immunizálás oltás Immunsavó oltóanyag ellenes antitestek Aktív immunitás Passzív immunitás (nincs memória) 14

15 Passzív immunizálás célpont példák Fertőző ágens Hepatitis A, B; kanyaró, veszettség Bakteriális toxin Tetanus, botulizmus kígyóméreg Polivalens (!?) drog digoxin << Előállítás, továbbfejlesztés, szállítás, tárolás << << fajlagosság << Élő kórokozó > elölt > tisztított komponensek > epitópok/dns >>> immunogenitás >>> adjuvánsok >>> emléknyom az adaptív immunitásban >>> 15

16 Emberi alkalmazásra Adjuvánsok MF59C.1 : olajos emulzió egy természetes membránalkotóból (squalene) AS03 : olajos emulzió squalene + tocopherol Alumínium foszfát, hidroxid (AlPO 4, Al(OH) 3 ) Állatkísérletekhez Teljes Freund adjuváns : olajos emulzió elölt M. tub. Baktériumokkal Inkomplett Freund adjuváns : olajos emulzió Adalékanyagok, hordozók Thiomersal : tartósítószer (25-50 μg/ adag) nátrium etilmercuri-tioszalicilát lebomlik > szerves és szervetlen forma > kiürül Például tojásfehérje : gyártásból eredő szennyeződés Sók, detergensek 16

17 Oltóanyagok hatásainak vizsgálata Szerológiai vizsgálatok - immunogenitás szeroprotekció szerokonverzió titer növekedés Sejtes vizsgálatok Klinikai-epidemiológiai vizsgálatok biztonságosság hatékonyság mellékhatások : rövid- és hosszútávú rizikó/haszon mérlegelése 17

18 Továbbfejlesztés tudományos alapon Élő legyengített kórokozó Elölt Alegység Epitóp (peptid) Mimotóp DNS Új T-sejt epitópok tervezése A vakcina hatékonyságának fokozása a szekvencia módosításával 18

19 ISCOM Immunstimuláló complex peptiddel Fúzió Peptid transzport az ER -be Peptid bemutatása az MHCI-en keresztül a T sejtek számára B-sejt epitópok azonosítása 19

20 Csupasz DNS vakcinák Sejtes immunválasz Alternatív bejuttatási módok 20

21 Gyógyító vakcinák Oltás: elsődleges emlékeztető posztexpozíciós passzív Immunterápia, Terápiás vakcina gyógyító Kórokozó bejutása betegség idő Elhúzódó fertőzések (HIV) Allergia Autoimmunitás Dohányzás, drogfogyasztás, elhízás,... Oltás daganatok ellen Megelőző oltások Hepatitis B vírus májrák Humán papillómavírus méhnyakrák Újabb oltások várhatóak elsősorban a vírus-asszociált daganatok esetén 21

22 Kihívások Tuberkulózis Influenza HIV Malária Nem tenyészthető kórokozók Változékony kórokozók Sejteken belül élő kórokozók Gyorsabb/hatékonyabb/olcsóbb termelésre volna szükség Daganatok 22

23 23