!HU00000766T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 66 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 744942 (22) A bejelentés napja: 2006. 0. 1. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20060744942 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1883397 A2 2006. 11. 23. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1883397 B1 2009. 12. 16. (1) Int. Cl.: A61K 9/20 (2006.01) A61K 31/13 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 0612328 PCT/IB 06/0119 (30) Elsõbbségi adatok: PCT/EP200/00367 200. 0. 17. WO (72) Feltalálók: HOLMAN, Lovelace, CH-4144 Arlesheim (CH); TRENKTROG, Timm, CH-4102 Binningen (CH) (73) Jogosult: Actelion Pharmaceuticals Ltd., 4123 Allschwil (CH) (74) Képviselõ: Kerény Judit, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Diszpergálható bozertántabletta HU 007 66 T2 A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 1 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1 HU 007 66 T2 2 A jelen találmány tárgya 4¹terc-butil-N-[6¹(2¹hidroxi- etoxi)--(2¹metoxi-fenoxi)-2-(pirimidin-2¹il)-pirimidin- 4¹il]-benzolszulfonamid-vegyületet, a továbbiakban (I) képletû vegyületet tartalmazó diszpergálható tabletták. Az (I) vegyület képlete a következõ: (I) Az (I) képletû vegyület endotelin receptor inhibitor, és tüdõ arteriális magas vérnyomás kezelésére (PAH) alkalmazható. A vegyület és elõállításának leírása az EP 026708 A1 számú dokumentumban található. A bozentán (Tracleer ) a PAH orális kezelésére alkalmas (III¹as és IV¹es csoport az Egyesült Államokban és III¹as csoport Európában). A bozentán mind az endotelin ETA, mind az ETB receptorok iránt affinitással rendelkezõ kettõs endotelin receptor antagonista, amely ezáltal meggátolja az ET¹1 káros hatásait. A World Standard Drug Database adatbázisból ismeretes, hogy a kereskedelemben kapható készítmény összetétele a következõ: 12 vagy 62, mg bozentán, keményítõ, triacetin, magnézium-sztearát, talkum, vasoxid, povidon, titán-dioxid, etil-cellulóz, gliceril-behenát, hipromellóz és nátrium-keményítõ-glikolát. Ennek a leírásnak a keretében az (I) képletû vegyületre történõ bármilyen utalás azt jelenti, hogy egyben az (I) képletû vegyület gyógyászatilag elfogadható sóira vagy szolvátjaira is, többek között a hidrátokra is utalunk, továbbá idetartoznak a vegyületek morfológiai formái, és egyéb megjegyzés hiányában ahol megfelelõ ott egy segédanyag is. A diszpergálható tabletta olyan tabletta, amely vízben 1 22 C¹on nem több mint perc alatt és elõnyösen kevesebb mint 4 perc alatt szétesik, és a találmány egy további változata szerint a diszpergálható tabletták szétesési ideje 3 percnél kevesebb, elõnyösen 2 percnél és leginkább 1 percnél kevesebb (a European Pharmacopoeia, EP szerinti szétesési módszer szerint). Az (I) képletû gyógyszerterméket jelenleg PAH kezelésére szolgáló tablettaként forgalmazzák, a PAH kezeletlenül halálos betegség. A gyerekek nehezen tudják bevenni a tablettákat, és ezért a jelenleg forgalmazott tablettakészítmény nem alkalmas gyerekek számára. Kedvezõbb gyógyszerforma a gyerekek számára a szuszpenzió. A jelen találmány tehát olyan tabletta kifejlesztésére vonatkozik, amelyet vízben lehet diszpergálni, hogy adagolás elõtt szuszpenziót kapjunk. A diszpergálható tablettának vízben 1 22 C¹on percnél kevesebb idõ alatt vagy elõnyösen 4 percnél 10 1 20 2 30 3 40 4 0 60 kevesebb idõ alatt teljesen szét kell esni. Egy további találmány szerinti változat szerint a diszpergálható tabletták szétesési ideje kevesebb mint 3 perc, elõnyösen kevesebb mint 2 perc, és leginkább kevesebb mint 1 perc a European Pharmacopoeia szerint (EP szerinti szétesési módszerrel kimutatva). A gyermekgyógyászati készítmény további elõnyei a következõk: A speciális gyermekgyógyászati készítmény következtében jobb compliance. A gyermek pácienseknek lehetõvé válik optimalizált és individualizált testsúly szerinti adagolás. A gyerekgyógyászati készítmény pk¹adatok alapján felszívódást mutatott. A jelen találmány tehát olyan diszpergálható tablettát biztosít, amely gyermekek számára alkalmas, és összetétele a következõ: (a) (I) képletû vegyület és (b) gyógyászatilag elfogadható olyan segédanyagok, amelyek diszpergálható tabletták elõállítására alkalmasak. Az (I) képletû vegyület mennyisége a hatóanyag tömegében százalékosan kifejezve a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva 40%, elõnyösen 8 30%, különösen az (I) képletû vegyület mint hatóanyag mennyisége 10¹tõl 17%¹ig változhat. A találmány egyik elõnyös változata szerint a jelen találmány tárgya diszpergálható tabletta, ahol az (I) képletû vegyület monohidrát formájú. A diszpergálható tablettában található gyógyászatilag elfogadható segédanyagok például töltõanyagok (1.1), szétesést elõsegítõ szerek (1.2), csúszást elõsegítõ szerek (1.3), savanyítószerek (1.4), ízesítõszerek (1.), édesítõszerek (1.6) és síkosítószerek (1.7) lehetnek. Utalunk a tárgybani kiterjedt irodalomra, amelyben ezek és egyéb gyógyászatilag elfogadható segédanyagok és módszerek találhatók, lásd Handbook of Pharmaceutical Excipients, harmadik kiadás, szerk. Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington, USA és Pharmaceutical Press, London; és Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, szerk. H. P. Fiedler, 4. kiadás, Edito Cantor, Aulendorf és korábbi kiadványok. A találmány szerinti (1.1) töltõanyagok például lehetnek mikrokristályos cellulóz, dikalcium-foszfát, laktóz és elõgélesített keményítõ. A mikrokristályos cellulózt elõnyösen dikalcium-foszfáttal kombinálva használjuk. A találmány szerinti elõnyös (1.2) szétesést elõsegítõ szerek például lehetnek kroszkarmellóz-nátrium, nátrium-keményítõ-glikolát, kukoricakeményítõ, CMC¹Ca, CMC¹Na, mikrokristályos cellulóz, térhálós PVP, például a kereskedelemben is kapható ismert Crospovidone, Polyplasdone, amelyet az ISP cégtõl lehet beszerezni, vagy Kollidon XL, alginsav, nátriumalginát, elõgélesített keményítõ és guargumi, elõnyösen kroszkarmellóz-nátriumot, például Ac¹Di-Sol ¹t használunk. Az (1.3) csúszást elõsegítõ szerként említhetõ egy vagy több következõ anyag: szilícium-dioxid, kolloid szilícium-dioxid, például vízmentes kolloid szilícium-di- 2
1 HU 007 66 T2 2 oxid, például Aerosil 200, magnézium-triszilikát, porított cellulóz, keményítõ és talkum. Elõnyösen kolloid szilícium-dioxidot használunk. Az (1.4) savanyítószerek közé tartoznak például a borkõsav, citromsav, aszkorbinsav, tejsav és fumársav. Elõnyösen borkõsavat használunk. Az (1.) ízesítõszerekhez tartozik például a tuttifrutti, eper, banán és vanília. Elõnyösen tuttifruttit használunk. Megfelelõ (1.6) édesítõszerekhez tartozik a találmány szerint az aszpartám, aceszulfám-kálium, szacharin, szacharin-nátrium, nátrium-ciklamát, szukralóz. Elõnyös édesítõszerek például az aszpartám és aceszulfám-kálium. A fent említett hozzáadott édesítõ- és/vagy ízesítõszerek elõnye, hogy javítják a compliance¹t. (1.7) síkosítószerként a következõk közül egyet vagy többet használhatunk: magnézium¹, alumíniumvagy kalcium-sztearát, sztearinsav, nátrium-sztearil-fumarát, talkum, nátrium-benzoát, gliceril-monozsírsav, például 200 800 dalton molekulatömegû anyagok, például gliceril-monosztearát (például Danisco, UK), gliceril-dibehenát (például CompritolAT0888, Gattefossé, Franciaország), gliceril-palmitosztearinsav-észter (például Precirol, Gattefossé, Franciaország), polietilénglikol (PEG, BASF), hidrogénezett gyapotmagolaj (Lubitab, Edward Mendell Co. Inc.), ricinusmagolaj (Cutina HR, Henkel) és szacharóz-észterek (Surfhope SE, Mitsubishi-Kagaku Foods Co.). Elõnyösen magnéziumsztearátot használunk önmagában vagy gliceril-dibehenáttal kombinálva. Nyilvánvaló, hogy bármilyen megadott segédanyag több mint egy funkciót is elláthat, például lehet töltõanyag, szétesést elõsegítõ szer, kötõanyag, csúszást elõsegítõ szer és/vagy síkosítószer. Azt találtuk, hogy az (1.4) savanyítószer jelenléte csökkenti az (I) képletû vegyület oldékonyságát, és így megelõzi az (I) képletû vegyület keserû ízét, ha a tablettát vízben diszpergáljuk, például egy kanálban adagolás elõtt. Az (I) képletû vegyület keserû ízét kiküszöbölhetjük ízesítõszerek (1.) és/vagy édesítõszerek (1.6) alkalmazásával is. A jelen találmány szerint az (1.1) töltõanyag mennyisége 40 8%, különösen 63 78% között változhat a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva. Az (1.2) szétesést elõsegítõ szer mennyisége 0, 20%, például 1 1 tömeg% között változhat a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva. Az (1.3) csúszást elõsegítõ szer mennyisége 0,1 %, különösen 0,1 2,%, különösen 0, 1 tömeg% között változhat a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva. Az (1.4) savanyítószer mennyisége 0, 13, különösen 1 8 tömeg% között változhat a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva. Az (1.) ízesítõszer mennyisége 1 1, elõnyösen 2 10 tömeg% között változhat a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva. Az (1.6) édesítõszer mennyisége 0,1 10, elõnyösen 0,2 8% között változik. 10 1 20 2 30 3 40 4 0 60 Az (1.7) síkosítószer mennyisége 0,0 7, elõnyösen 0,1 3,0% között változhat. A diszpergálható tabletta a következõ gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat tartalmazza: egy vagy több (1.1) töltõanyag, összesen 40 8 tömeg%, elõnyösen 63 78% mennyiségben a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva, egy vagy több (1.2) szétesést elõsegítõ szer 0, 20, elõnyösen 1 1% összmennyiségben a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva, egy vagy több (1.3) csúszást elõsegítõ szer 0,1, elõnyösen 0, 1,0 tömeg% mennyiségben a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva, egy vagy több (1.4) savanyítószer 0, 13, elõnyösen 1 8 tömeg% mennyiségben a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva, egy vagy több (1.) ízesítõszer 1 1, elõnyösen 2 10 tömeg% mennyiségben a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva, egy vagy több (1.6) édesítõszer 0,1 10, elõnyösen 0,2 8 tömeg% mennyiségben a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva és egy vagy több (1.7) csúszást elõsegítõ szer 0,0 7, elõnyösen 0,1 3,0 tömeg% mennyiségben a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva. Az egyes gyógyászatilag elfogadható segédanyagok abszolút mennyiségei és az egyéb gyógyászatilag elfogadható segédanyagokhoz viszonyított mennyiségei függnek a diszpergálható tabletta kívánt tulajdonságaitól, és rutinkísérlettel választhatók meg. A találmány szerinti tabletták például vizes közegben, például vízben diszpergálhatók. Így a tablettákat diszpergálhatjuk adagolás elõtt például vízben, ami kényelmes a gyerekek számára történõ adagolásnál. Ez jobb páciens compliance-hez is vezet. A találmány szerinti diszpergálható tabletták szétesési ideje kevesebb mint perc, elõnyösen 4 perc, további változatok szerint a találmány szerinti diszpergálható tabletták szétesési ideje kevesebb mint 3 perc, elõnyösen kevesebb mint 2 perc és még elõnyösebben kevesebb mint 1 perc a European Pharmacopoeia módszerére alapítva. A találmány szerint a diszpergálható tabletta elõállításának elõnyös módszere abból áll, hogy a II¹es fázisú segédanyagokat (körülbelül 10 20 percig) összekeverjük, hozzáadjuk az l¹es fázishoz, és ugyanennyi ideig újra keverjük. A III¹as fázist ezután az l¹es és II¹es fázis porelegyéhez adjuk, és körülbelül 2 percig keverjük, és tablettákká préseljük. Az I¹es fázis (I) képletû vegyületet és egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaz, melyek több mint tömeg% koncentrációban vannak jelen a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva. A II¹es fázis gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat tartalmaz, amelyek kevesebb mint tömeg% koncentrációban vannak jelen a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva, kivéve a sztearát típusú síkosítóanyagokat. A III¹as fázis sztearát típusú síkosítószereket tartalmaz. Az alkalmazható eljárások vagy a szokásosak, vagy az irodalomból ismertek, vagy az ilyen eljáráso- 3
1 HU 007 66 T2 2 kon alapulnak, például lásd L. Lachman és társai, The Theory és Practice of Industrial Pharmacy, 3. kiadás, 1986; H. Sucker és társai, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991; Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4. kiadás (Springer Verlag, 1971) és Remington s Pharmaceutical Sciences, 13. kiadás, (Mack Publ., Co., 1970) vagy késõbbi kiadások. Minthogy az (I) képletû vegyület gyakorlatilag nem oldódik vízben, meglepõ volt, hogy az eddigi ismeretek ellenére, melyek szerint a közvetlen préselés (azaz megelõzõ nedvesgranulálás nélküli préselés) nem fokozza a kevéssé oldódó vegyületek oldékonyságát, az (I) képletû vegyület mégis jó oldódást mutat a közvetlen préseléssel kapott találmány szerinti diszpergálható tablettákból. Valójában a találmány szerinti diszpergálható tablettákból az (I) képletû vegyület oldódása olyan, hogy több mint 60%, különösen több mint 70 tömeg% (I) képletû vegyület oldódik fel 1 percen belül 900 ml foszfátpufferben vizsgálva (ph=6,8), amikor 0,1 tömeg/térf.% nátrium-lauril-szulfátot 37 C¹on melegítünk, és 100 rpm mellett keverünk a United States Pharmacopoeiában leírt módon egy lapáttal. A találmány egyik vonatkozása szerint egy vagy több síkosítóanyagot permetezhetünk a préselés elõtt az anyagra, amely érintkezik a préselõszerszámok felületével, például a tablettázógép lyukasztó- és/vagy sajtolószerszámának felületével. A diszpergálható tabletták fizikai és kémiai stabilitását ismert módon tesztelhetjük. Például mérhetjük az oldódást, súrlódást, szétesési idõt, vizsgálhatjuk az (I) képletû vegyület bomlástermékeit, megjelenését és/vagy mikroszkópiáját, például szobahõmérsékleten, azaz 2 C¹on 60% relatív nedvességtartalmú helyiségben történõ tárolás után és/vagy 40 C¹on 7%¹os relatív nedvességtartalom melletti tárolás után. Az oldódási arány idõvel stabil, és különbözõ tárolási körülmények között is stabil. Egy elõnyös változat szerint a tabletták oldódási aránya legalább 6 hónapig stabil, ha 2 C¹on 60% relatív nedvességtartalom mellett és 40 C¹on 7%¹os relatív nedvességtartalom mellett tároljuk. 1. példa 10 1 20 2 30 3 40 A diszpergálható tabletták formája változó lehet, és lehet például gömbölyû, ovális, hosszúkás, henger alakú, lóhere alakú vagy bármilyen más megfelelõ alakú. A találmány egyik elõnyös változata szerint a fent leírt préselési módszerrel elõállított diszpergálható tabletták lóhere alakúak vagy gömbölyûek. A diszpergálható tabletták szélei lehetnek lesarkítottak vagy gömbölyítettek. Leginkább a diszpergálható tabletták lesarkított szélû lóhere alakúak. A találmány szerinti diszpergálható tabletták lehetnek osztottak vagy vésettek. A találmány szerinti diszpergálható tabletta elõnyösen lóhere alakú, és lesarkított szélekkel négy részre van osztva. A diszpergálható tabletta átmérõje 8 és 1 mm, elõnyösen 9 11 mm közötti. Vastagsága 2, 4, mm, elõnyösen 2,9 3,9 mm közötti. A találmány szerinti diszpergálható tabletták hatóanyagként körülbelül 32 mg (I) képletû vegyületet tartalmaznak, és ennek keménysége körülbelül 0 120 N, elõnyösen 60 100 N közötti. A találmány szerinti diszpergálható tabletták színezve lehetnek, és/vagy meg lehetnek jelölve, hogy egyéni megjelenést kölcsönözzenek a tablettáknak, és hogy azonnal felismerhetõk legyenek. A festékek alkalmazása azt a célt szolgálja, hogy javítsa a diszpergálható tabletták megjelenését, valamint azonosítását. A gyógyászatban alkalmazható festékek közül említhetjük a karotinoidokat, a vas-oxidokat vagy a klorofillt. A találmány szerinti diszpergálható tablettákat egy bélyegzõkóddal lehet megjelölni. A találmány szerinti diszpergálható tabletták alkalmasak PAH kezelésére, és jó farmakokinetikai profillal rendelkeznek. A diszpergálható tablettákat adagolhatjuk például naponta kétszer, ahol az (I) képletû hatóanyag hatékony adagja 2 mg/kg/testsúly-kg-tól 4 mg/testsúly-kg¹ig terjed. A tabletták csomagolhatók bármilyen lehetséges irodalomból ismert bliszter formában, például alumíniumbliszterekbe. Ahogy látszik az 1. ábrából, a gyermekgyógyászati készítmény a pk¹adatok alapján felszívódást mutat. A következõ példák a találmányt szemléltetik. Tablettánkénti mennyiség (mg) I¹es fázis (I) képletû vegyület monohidrát formában, 33,04 11,39 mikronizált Mikrokristályos cellulóz (1.1) 116,26 40,09 Dikalcium-foszfát (1.1) 101,00 3,00 II¹es fázis Kroszkarmellóz-nátrium (1.2) 11,600 4,00 Kolloid szilícium-dioxid (1.3) 2,900 1,00 Borkõsav (1.4) 7,000 2,41 Tuttifrutti (1.) 9,000 3,10 Aszpartám (1.6) 3,700 1,28 Aceszulfám-kálium (1.6) 1,800 0,62 4
HU 007 66 T2 Táblázat (folytatás) Tablettánkénti mennyiség (mg) III¹as fázis Magnézium-sztearát (1.7) 3,190 1,1 Összesen 290 Tablettatulajdonságok Paraméterek Érték Átmérõ 10,mm Súrlódás <0,3% Szétesés 1 22 C¹on (EP) <40 másodperc Oldódás, 6 tabletta átlaga, lapát módszer, 100 rpm, foszfátpuffer, ph=6,8-nél több mint 7% 1 percen belül 0,1% nátrium-lauril-szulfát, 37 C 2. példa Tablettánkénti mennyiség (mg) I¹es fázis (I) képletû vegyület monohidrát 33,04 11,80 formájában Mikrokristályos cellulóz (1.1) 13,200 48,29 Dikalcium-foszfát (1.1) 70,000 2,00 II¹es fázis Kroszkarmellóz-nátrium (1.2) 11,200 4,00 Kolloid szilícium-dioxid (1.3) 2,800 1,00 Borkõsav (1.4) 6,20 2,23 Tuttifrutti (1.) 9,000 3,21 Aszpartám (1.6) 3,700 1,32 Aceszulfám-kálium (1.6) 1,800 0,64 Gliceril-dibehenát (1.7),600 2,00 III¹as fázis Magnézium-sztearát (1.7) 1 400 0,0 Összesen 280 Tablettatulajdonságok Paraméter Érték Átmérõ 10,mm Súrlódás <0,3% Szétesés 1 22 C között (EP) <40 másodperc Oldódás, 6 tabletta átlaga, lapátos módszer, 100 rpm, foszfátpuffer, ph=6,8-nél több mint 7% 1 percen belül 0,1% nátrium-lauril-szulfát, 37 C 3. példa Tablettánkénti mennyiség (mg) I¹es fázis (I) képletû vegyület monohidrát 33,04 1,74 formájában Mikrokristályos cellulóz (1.1) 79,76 37,98 Dikalcium-foszfát (1.1) 63,000 30,00
1 HU 007 66 T2 2 Táblázat (folytatás) Tablettánkénti mennyiség (mg) II¹es fázis Kroszkarmellóz-nátrium (1.2) 8,400 4,00 Kolloid szilícium-dioxid (1.3) 2,100 1,00 Borkõsav (1.4) 6,20 2,98 Eper (1.) 9,000 4,29 Aszpartám (1.6) 3,700 1,76 Aceszulfám-kálium (1.6) 1,800 0,86 III¹as fázis Magnézium-sztearát (1.7) 2,940 1,40 Összesen 210 Tablettatulajdonságok Paraméter Érték Átmérõ 9,mm Súrlódás <0,3% Szétesés 1 22 C¹on (EP) <40 másodperc Oldódás, 6 tabletta átlaga, lapát módszer, 100 rpm, foszfátpuffer, ph=6,8 0,1% több mint 7% 1 percen belül nátrium-lauril-szulfát, 37 C SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Diszpergálható tabletta, amely (I) képletû vegyületet (I) 30 3 40 4 0 60 vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját és gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat tartalmaz, ahol a gyógyászatilag elfogadható segédanyagok a következõk lehetnek: egy vagy több 40 8 tömeg% töltõanyag a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva, egy vagy több 0, 20 tömeg% szétesést elõsegítõ szer a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva, egy vagy több 0,1 tömeg% csúszást elõsegítõ szer a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva, egy vagy több 0, 13 tömeg% savanyítószer a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva, egy vagy több 1 1 tömeg% ízesítõanyag a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva, 0,1 10 tömeg% egy vagy több édesítõszer a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva, egy vagy több 0,0 7 tömeg% síkosítószer a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva, ahol a diszpergálható tabletta olyan tabletta, amely vízben 1 22 C¹on legfeljebb perc alatt teljesen szétesik. 2. Az 1. igénypont szerinti diszpergálható tabletta, amely a következõ gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat tartalmazza: egy vagy több összesen 63 78 tömeg% töltõanyag a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva, összesen 1 1 tömeg% egy vagy több szétesést elõsegítõ szer a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva, egy vagy több összesen 0, 1,0 tömeg% csúszást elõsegítõ szer a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva, összesen 1 8 tömeg% egy vagy több savanyítószer a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva, összesen 2 10 tömeg% egy vagy több ízesítõszer a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva, összesen 0,2 8 tömeg% egy vagy több édesítõszer a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva és összesen 0,1 3 tömeg% egy vagy több síkosítószer a diszpergálható tabletta össztömegére vonatkoztatva. 3. Az 1. igénypont szerinti diszpergálható tabletta, ahol a töltõanyag lehet mikrokristályos cellulóz, dikalcium-foszfát, laktóz vagy elõgélesített keményítõ; a szétesést elõsegítõ szer lehet kroszkarmellóz-nátrium, nátrium-keményítõ-glikolát, kukoricakeményítõ, CMC¹Ca, CMC¹Na, mikrokristályos cellulóz, térhálós PVP, alginsav, nátrium-alginát, elõgélesített keményítõ, guargumi; a csúszást elõsegítõ szer lehet szilíciumdioxid, kolloid szilícium-dioxid, magnézium-triszilikát, porított cellulóz, keményítõ vagy talkum; a savanyítószer lehet borkõsav, citromsav, aszkorbinsav, tejsav, fumársav; az ízesítõszer lehet tuttifrutti, eper, banán, vanília, az édesítõszer lehet aszpartám, aceszulfám- 6
1 HU 007 66 T2 2 kálium, szacharin, szacharin-nátrium, nátrium-ciklamát, szukralóz; a síkosítószer lehet Mg¹, Al¹ vagy kalcium-sztearát, sztearinsav, nátrium-sztearil-fumarát, talkum, nátrium-benzoát, gliceril-monozsírsav, polietilénglikol, hidrogénezett gyapotmagolaj, ricinusmagolaj vagy szacharóz-észterek. 4. Az 1 3. igénypontok bármelyike szerinti diszpergálható tabletta, amely 33,04 mg (I) képletû mikronizált vegyületet tartalmaz monohidrát formájában, továbbá tartalmaz 116,26 mg mikrokristályos cellulózt, 101, mg dikalcium-foszfátot, 11,6 mg kroszkarmellóznátriumot, 2,9 mg kolloid szilícium-dioxidot, 7,0 mg borkõsavat, 9,0 mg tuttifruttit, 3,7 mg aszpartámot, 1,8 mg aceszulfám-káliumot, 3,19 mg magnézium-sztearátot.. Az 1. igénypont szerinti diszpergálható tabletta, ahol az (I) képletû vegyület monohidrát formájában fordul elõ. 6. Az 1. és. igénypont szerinti diszpergálható tabletta, amelyet közvetlen préselés alkalmazásával állítunk elõ. 7. Az 1.,. és 6. igénypontok bármelyike szerinti diszpergálható tabletta gyógyszerként történõ alkalmazásra. 8. Az (I) képletû vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja alkalmazása az 1.,. és 6. 10 1 20 2 igénypontok bármelyike szerinti diszpergálható tabletta elõállítására tüdõ arteriális magas vérnyomás kezelésére történõ felhasználásra. 9. Eljárás (I) képletû vegyületet (I) vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját és gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat tartalmazó diszpergálható tabletta elõállítására, azzal jellemezve, hogy a tablettát közvetlen préseléssel állítjuk elõ, ahol a diszpergálható tabletta vízben 1 22 C¹on legfeljebb perc alatt teljesen szétesõ tabletta. 7
HU 007 66 T2 Int. Cl.: A61K 9/20 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest