Budapest, 2015.10.26 A daganat ellenes gyógyszeres kezelés elvei: kemoterápia, célzott kezelés - Az emlőrák korszerű kezelése napjainkban Dr. Tőkés Tímea SE I.sz. Belgyógyászati Klinika, Onkológiai Részleg
Epidemiológia Világszerte minden évben több, mint 1 millió esetet diagnosztizálnak Minden 7. nőnél kialakul!!! Mo.-n évi 7500 új, halálozás 2300 Incidenciája a kor előrehaladtával nő Férfiemlőrák közel 1%
Emlőrák magyarországi szűrése 45-65 éves nők 2 évente rtg mammográfia 5-7% visszahívás 1-2% malignus daganat Nagyrészt DCIS Korai stádium! De csak 40-45 %-os megjelenés 70%-os megjelenés 30%-al csökkentené a mortalitást!!
Ráksejtek száma Tumor növekedés és észlelhetőség 10 12 10 9 Diagnosztikus küszöb (1cm) idő Nem detektálható Detektálható de már áttétet képez!!! Klinikai észlelhetőség Halálos tömeg
Stádiumok
Korai vs. metasztatikus emlőrák Korai Metasztatikus 5-éves túlélési ráta: Kezeléssel >80% A kezelés célja: Daganatot eltávolítani Kiírtani a mikrometasztázisokat Megelőzni a kiújulást... vagyis lehetőség szerint meggyógyítani a beteget 5-éves túlélési ráta: Kezeléssel 15% A kezelés célja: Progressziómentes időszak nyújtása Túlélés meghosszabbítása Tüneti kezelés (palliáció) Életminőség fenntartása
Klinikai onkológus Sugár terapeuta Sebész Patológus A BETEG Radiológus Klinikai pszichológus Intervenciós radiológus Nukleáris medicina szakorvos
Mire alapozza döntését az onkoteam? Képalkotó diagnosztika Tumor BIOLÓGIAI viselkedése Patológiai lelet Molekuláris patológiai adatok Beteg teljesítménystátusa Kísérő betegségek betegpreferencia Bizonyítékokon alapuló orvoslás Guideline-ok Költséghatékonyság Finanszírozási kérdések Dank, 2007
-primer tumor ellátása -axilláris nyirokcsomó -metastasectomia Sentinel vs. ABD Sebészeti ellátás Gyógyszeres kezelés - Szisztémás kontroll - PST/Adjuváns/Palliatív Irradiáció - lokoregionális kontroll - adjuváns - palliatív besugárzás
Szisztémás terápia célja Neoadjuváns kezelés Down-staging, szervmegtartó műtétek elősegítése In vivo teszt Adjuváns kezelés Mikrometasztázisok pusztítása OS, RFS, PFS növelése Palliatív ellátás Életmentés, Minőségi túlélés
Gyógyszeres kezelés Kemoterápia ún. klasszikus ellátás Hormonterápia Célzott kezelések előfutára Hormonérzékeny daganatok tartós, évekig tartó kezelésére Célzott kezelések Individuális, személyre szabott terápia bázisa: célzott molekuláris diagnosztika patológia diagnosztika fejlődése tette lehetővé
Kemoterápia története I. DeVita, V. T. et al. Cancer Res 2008;68:8643-8653
Kemoterápia története II. DeVita, V. T. et al. Cancer Res 2008;68:8643-8653
Citotoxikus szerek Előny: közvetlenül a sejtproliferációra, az osztódó sejtekre hatnak, Hátrány: nem szelektívek a daganatsejtekre A kezelés során maximálisan tűrt adagokban juttatják őket a szervezetbe, ezért alacsony terápiás indexük miatt [toxikus dózis (LD50)/terápiás, effektív dózis (ED50)] gyakran fejlődnek ki súlyos mellékhatások a szervezet folyamatosan megújuló sejtpopulációiban (csontvelő, gastrointestinalis rendszer). Mivel a folyamatos gyógyszeradagolás halálos csontvelőkárosodáshoz vezet, ezért intermittáló kezelést alkalmaznak, kellő időt adva a gazdaszervezet gyorsan osztódó szöveteinek a regenerálódáshoz.
Citotoxikus szerek támadáspontja Antimetabolitok szerkezetileg nagyon hasonlítanak a normál anyagcsere metabolitokhoz, a sejtanyagcsere valamelyik pontján kifejtett gátlás révén fejtik ki daganatellenes hatásukat DNS szintézis DNS Az alkilezőszerek kovalens kötéssel kapcsolódnak a DNS-hez, annak nukleofil jellegű csoportjaihoz a guanin, citozin, valamint adenin nukleotidokon. Alkiláló szerek transzkripció Duplikáció Komplexképző antibiotikumok Sejt szint Interkaláció Mitózis Topoizomeráz gátlók: a DNS-hez interkaláció útján kötődnek, stabilizálják a DNS-topoizomeráz komplexet, Osztódási orsó gátlói illetve gátolják magát a topoizomeráz enzim működését a DNS fragmentálódik Lehetetlenné teszik a mitotikus orsó szabályos felépülését, megállítják a proliferáló sejtet a
Sejtproliferáció szabályozását módosító gyógyszerek Célpont: a malignitást fenntartó molekuláris mechanizmusok Nem okoznak közvetlen sejtkárosodást A rosszindulatú növekedéshez szükséges folyamatokat gátolják A terápia molekuláris célpontja pontosan meghatározott a tumorok növekedését a sejtosztódás gátlásával vagy közvetve, a tumor környezetének befolyásolásával akadályozzák. Mellékhatás spektrum eltérő! - bőrtünetek, hasmenés, immunszuppresszió A gyógyszer és a célmolekula között a kötés reverzibilis, ezért általában a terápiás gyógyszerszint folyamatos fenntartása szükséges, és alkalmazható is, a gazdaszervezet kisfokú károsítása miatt. A kumulálódó enyhe toxicitás esetenként súlyos tünetekhez vezethet. Hormonterápia Monoklonális antitest terápia Tirozinkináz inhibitorok
Pillanatnyilag több mint 1000 célzott terápiára alkalmas szer ismert. Legalább négyféle mechanizmus Receptorok Angiogenesis inhibitorok Immunoterápiák vakcinák Szignál transzdukció inhibitorok jelátviteli utak
Biomarkerek szükségessége predikció monitorozás prognosztika De a tumor heterogén Primer és metasztatikus eltérő is lehet
Prognosztikai faktorok? Tumor jellemzők Biológiai markerek Pozitív axillaris nycs.-k száma Tumor mérete Limfatikus és vaszkuláris invázió Hisztológiai tumor típus Hisztológiai grade Ösztrogén/progesteron receptorok HER2 overexpresszió
Prediktív és prognosztikus markerek Várható terápiás válasz: hormonreceptor expresszió ER és PR, HER-2, Ki-67, claudin Várható klinikai kimenetel: TNM, axilla, hisztológiai csoport, differenciáltság, HER-2, mutáns p53, proliferációs markerek pl. Ki-67, claudin, E-cadherin, CK 5/6
Molekuláris szubtípusok SZUBTÍPUS ER PR Her2 Ki-67 Luminal A + magas - alacsony Luminal B/ proliferatív + alacsony - magas Luminal B/ Her2-pozitív + bármely + bármely HER2-pozitív (non-luminal) - - + bármely Tripla negatív - - - bármely Sandhu et al., Microarray-Based Gene Expression Profiling For Molecular Classification of Breast Cancer and Identification of New Targets for Therapy
50 éve töretlenül fejlődő hormonterápia Antiösztrogén terápia Aromatázinhibitorok Korszerű GNRH analógók Egyszerű naponta per os Vagy havi és háromhavi injekciózás Mellékhatások csökkentése
Nem szteroid: tamoxifen, toremifen Szteroid: fulvestran Antiösztrogének Tamoxifen Az antiösztrogének sikervegyülete Szelektív ösztrogénreceptor gátló (SERM). A SERM típusú vegyületek (tamoxifen, toremifen, droloxifen, idoxifen) jellegzetessége, hogy szemben a tiszta antiösztrogénekkel (fulvestran), nem csupán ösztrogén ellenes, hanem szerv-, szövet- és receptortípustól függően ösztrogénhatással is rendelkeznek. a tamoxifen az emlőszövetben az ER-n keresztül csökkenti a növekedési faktorok, és az angiogén faktorok termelődését. A csont, endometrium és a máj szöveteiben a tamoxifen ösztrogénszerű hatásokkal rendelkezik, így nem okoz osteoporosist, mint a fulvestran, de számolnunk kell az endometrium hypoplasia, és a carcinoma veszélyével. A lipidprofilt kedvezően befolyásolja, a cardiovascularis megbetegedéseket csökkenti (bár hosszabb adagolás után növeli a thromboemboliás epizódok számát).
Aromatázgátlók nem szteroid, reverzibilis letrozol, anastrozol szteroid, irreverzibilis exemestan Hatásmechanizmus: az ösztrogén bioszintézis gátlása Szöveti szinten: ovarium granulosasejtjei, posztmenopauzában a zsírszövetre + blokkolják a daganatban a lokális ösztrogénszintézis is. A szteroid szerkezetű aromatázgátlók (I-es típus) irreverzibilisen kötődnek az enzim szubsztrátkötő helyéhez, a kötődés specifikus és hosszan tartó. A nem szteroid típusú enzimgátlók (II-es típus) reverzibilisen gátolják az aromatáz enzimkomplexbe tartozó citokróm P450-et. Ma már az aromatázgátlók harmadik generációja van forgalomban. Az aromatázgátlókat sikerrel alkalmazzák emlőrák adjuváns kezelésében, mivel hatékonyságuk a tamoxifennel vetekszik, metasztatikus emlőrák kezelésében pedig eredményesebbnek is bizonyultak a tamoxifennél (ATAC Trial)
GnRH analógok goserelin, leuprorelin A GnRH (LHRH)-agonisták alkalmazása az ovarium gátlása révén szintén az emlőrák progressziója ellen hat. ER-pozitív daganatokban ugyanolyan hatásosnak bizonyultak, mint a sebészi ovariumablatio, azonban az ovarium gátlásának irreverzibilitása általa kiküszöbölhető. A tamoxifennel együtt : maximális ösztrogéndepléció érhető el terápiás válasz és a tünetmentes túlélés is szignifikánsan nő.
1970 1980 1990 2005 CMF (Bonadonna) cyclophosphamid, methotrexat, fluorouracil Antracyclinek doxorubicin, epirubicin Taxánok paclitaxel, docetaxel HER-2 ellenes célzott terápia
Az emlődaganatok 25%-a HER-2 pozitív
Pathológiai diagnosztika Overexpresszió (protein) Génamplifikáció (DNS) IHC FISH
A klinikai vizsgálatoktól a klinikai gyakorlatig... US törzskönyv: HER2-pozitív MBC 1 1998 EU/US törzskönyv: HER2-pozitív EBC 3 EMA törzskönyv: Konkurrens Herceptin + CT EBC 5 Herceptin SC HannaH publikációk 7,8 EMA törzskönyv: Herceptin SC EBC/MBC 5 2000 2006 2010 2011 2012 2013 EU törzskönyv: HER2-pozitív MBC 2 EU/US törzskönyv: HER2-pozitív MGC 4 EMA törzskönyv: Neoadjuváns-adjuváns Herceptin EBC 6 EBC, early breast cancer MBC, metastatic breast cancer MGC, metastatic gastric cancer 1. Slamon DJ, et al. 2001; 2. Marty M, et al. 2005; 3. Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005 4. Bang Y-J, et al. 2010; 5. Perez EA, et al. 2011; 6. Gianni L, et al. 2010 7. Jackisch C, et al. 2012; 8. Ismael G, et al. 2012
HER2 ellenes célzott terápia 1. Áttétes emlőrák kezelése - addig míg hatásos, illetve mellékhatások is határt szabhatnak. Túlélés drasztikus növekedése! 2. Korai emlőrák adjuváns kezelése egy évig 3. Neoadjuváns trasztuzumab pcr arány nő! Mellékhatások: szívizom károsodás Szív UH kontroll
Új trastuzumab indikáció: neoadjuváns kezelés Új alkalmazás: szubkután trastuzumab HER2-ellenes antitest terápia újdonságai Új hatóanyag és hatásmechanizmus: pertuzumab Új entitás és hatásmechanizmus: T-DM1
Műtét 18 ciklus 1 év Követés: 24 hónap Randomizált, nyílt, fázis III-as, non-inferiority vizsgálat az SC és IV Herceptin farmakokinetikájának, hatásosságának és biztonságosságosságának összehasonlítására HER2-pozitív ebc (neo)adjuváns kezelésében HER2-pozitív ebc (N = 596) R 1:1 SC Herceptin Klinikai stádium: Ic - IIIc (közte IBC is) IV Herceptin Neoadjuváns pcr Adjuváns Docetaxel FEC 75 mg/m 2 500/75/500 Herceptin IV 6 mg/kg q3w (8 mg/kg bev. dózis) Herceptin SC 600 mg/5 ml q3w (fix dózis) Elsődleges végpontok: Az Herceptin SC non-inferioritásának igazolása a Herceptin IV-vel szemben... Farmakokinetika: a 8. ciklust megelőző (műtét előtti) legalacsonyabb Herceptin szérum koncentráció (C trough ) Hatásosság: patológiai komplett remisszió = pcr az emlőben C trough = legalacsonyabb se. koncentráció IBC = inflammatory breast cancer, pcr =pathological complete response Ismael G, et al. Lancet Oncol 2012; 13:869 878; Jackisch C, et al. EBCC 2012
Injekció helye humán rekombináns hialurinidázzal és anélkül Injeckció rhuph20 nélkül Injekció + rhuph20 2000 U/mL Beadás előtt Azonnal a beadás után Beadás előtt Azonnal a beadás után
HannaH: Grade 3 mellékhatás profil: Hasonló SC vs. IV incidenciák Herceptin IV n=298 N (%) Herceptin SC n=297 N (%) Betegek száma: legalább egy mellékhatással 155 (52.0) 154 (51.9) Összes mellékhatás száma 266 242 Hematológiai mellékhatások 110 (36.9) 105 (35.4) Emésztőrendszeri mellékhatások 19 (6.4) 17 (5.7) Infekciók 15 (5.0) 20 (6.7) Nemi szervi és emlő elváltozások 12 (4.0) 12 (4.0) Általános tünetek és alkalmzás helyi reakciók 11 (3.7) 8 (2.7) Bőr és szubkután szöveti elváltozások 12 (4.0) 7 (2.4) Vascularis mellékhatások 6 (2.0) 11 (3.7) Vizsgálatok 7 (2.3) 5 (1.7) Csont és izomrendszeri, kötőszöveti mellékhatások 6 (2.0) 6 (2.0) Sérülés, mérgezés, és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények 8 (2.7) 3 (1.0) Anyagcsere és táplálkozási zavarok 8 (2.7) 3 (1.0) Idegrendszeri tünetek 6 (2.0) 4 (1.3) Csak >2%-os incidenciák! 1. Ismael G, et al. Lancet Oncol 2012; 13:869 878; 2. Jackisch C, et al. EBCC 2012;
HannaH: Átlagos IV. és SC. alkalmazási időtartamok 90,5/42,9 perc vs. 3,3 perc! A Herceptin SC várhatóan optimalizálja, de akár csökkentheti is az egészségügyi források felhasználását. Pivot X. et al. ESMO 2012, 272P
A szubkután kezelés következő állomása Betegközpontú! QoL! Egyszer használatos injekciós eszköz Néhány (kb. 5) perces injekciós időtartam Alkalmas öninjekciózásra
Betegközpontú innováció! Nem kell branül / port Felhasználásra kész, nem kell a dózist testsúlyhoz igazítani, nincs telítődózis Időt takarít meg a beteg számára és jelentősen fokozza a kényelmet Szubkután adagolásra alkalmas injekció, amelyet kb. 5 perc alatt kell a bőr alatti szövettérbe juttatni (vs. intravénás infúzió, ami 30-90 percet igényel) Optimalizálja az egészségügyi forrásfelhasználást (kevesebb intézetben töltött idő, infúziós eszközhasználat, gyógyszerész- és nővér-idő, stb.) Megnyílik a jövőbeli öninjekciózás lehetősége, ami még nagyobb szabadságot nyújthat a betegnek (klinikai vizsgálatok folyamatban)
Pertuzumab - az első HER2 dimerizáció gátló A HER2/HER3 dimerizáció jelentősége EMA törzskönyv: 2013. március 13.! A HER2/HER3 dimerizáció gátlása pertuzumabbal Kettős gátlás trastuzumabbal + pertuzumabbal Ahn ER, 2012
Pertuzumab - az első HER2 dimerizáció gátló Áttétes vagy helyileg előrehaladott emlődaganatos betegek A hagyományos HER-2 ellenes terápiával és a kemoterápiával együtt hatékonyabb kettős gátlás! Növelte a túlélést és betegségmentesen eltöltött időt Kardiális mellékhatás nem rosszabb
A Perjeta a Herceptin bevezetése után újra megváltoztatja a HER2-pozitív metasztatikus emlőrák kezelésének gyakorlatát 11 12,4 2,3,4 18,5 4 Újabb 6 hónapos PFS növekedés! 4,6 1 Herceptin + Kemoterápia Kemoterápia PERJETA + Herceptin + Kemoterápia Progressziómentes túlélés (hónap) 1998 előtt 1998-tól napjainkig 2013-tól 1. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;344:783-92; 2. Marty et al, J Clin Oncol 2005; 3. Valero V, L Clin Oncol 2011;29:149-56; 4. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012
Antibody-drug conjugate (ADC) trastuzumab-emtansine A kemoterápiát célzottan visszük be a daganatos sejtbe, kevesebb mellékhatás ADC Célzott treápia mab linker Citotoxikus ágens mab Citotoxikus linker Trasztuzumab gátolja a daganatos sejt növekedését, terjedését, az emtansin tubulinhoz kötödik ADC, antibody drug conjugate; mab, monoclonal antibody. Gerber HP, et al. MAbs 2009; 1:247 253.
A TNBC az emlőrák sejtek specifikus receptorainak hiányával jellemezhető A TNBC egy ER, PgR, HER2 emlőrák SZUBTÍPUS ER PR Her2 Ki-67 Luminal A + magas - alacsony Luminal B/ proliferatív + alacsony - magas Luminal B/ Her2-pozitív + bármely + bármely HER2-pozitív (non-luminal) - - + bármely Tripla negatív - - - bármely
Angiogenezis Kis tumor (1-2 mm) Avaszkuláris Rejtett Nagyobb tumor Vaszkularizált Metasztatikus potenciál Angiogén switch Mediátor a VEGF
A VEGF a tumorfejlődés korai szakaszában predomináns proangiogenetikus faktor Premalignitás Malignus tumor Tumor növekedés Vascularis invázió Mikrometasztázisok Metasztázis növekedés Angiogén switch Secunder angiogenesis Daganatfejlődési stádiumok, melyekben az angiogenesisnek kulcsszerep jut Poon et al 2001
Bevacizumab VEGF gátló Elsővonalban paclitaxellel kombinálva OS növekedés Her2 negatív emlőrákban Magyarországon hatályos EU törzskönyv alapján alkalmazható Mellékhatásprofil! Hypertonia!
További támadáspontok Biszfoszfonátok gátolják a csontállomány felszívódását az osteoclastok gátlásával tumor elleni immunmechanizmusokat is serkentenek, apoptózis indukálnak a tumorsejtekben és gátolják azok vándorlását. A csontáttétek progresszióját késleltető pamidronát, zolendronát vagy ibandronát terápia nagy előrehaladást jelentett a metasztatikus emlőrák terápiájában
Kombinációs kezelések célja Életmínőség!!!! Hatékonyság Biztonság Különböző támadáspontok Különböző rezisztencia mechanizmusok Elviselhető mellékhatások
Mellékhatások Mucositis Alopecia Nausea/vomiting Diarrhea Cystitis Sterility Myalgia Neuropathy Pulmonal fibrosis Cardiotoxicity Local reaction Renal failure Myelosuppression Phlebitis
Szupportáció Citoprotektív készítmények Hányáscsillapítók Fájdalomcsillapítás Életminőséget javító szerek csoportja A kialakuló mellékhatások - mind az alapbetegség, mind a kezelés okozta tünetek - kezelésére, illetve azok megelőzésére
A trasztuzumab-okozta kardiális mellékhatások eltérőek az antraciklin kezelés mellett megfigyeltekhez képest I. Típus (pl. doxorubicin) Elsősorban cellularis destrukció Biopsziában strukturális változások Kumulatív/ dózissal összefüggő Tartós szívizomkárosodás II. Típus (pl. trasztuzumab) Celluláris diszfunkció Nincs strukturális változás a biopsziás anyagokban Nem kumulatív és dózistól nem függ Többnyire reverzibilis Ewer & Ewer 2008
Hormonterápia Hőhullámok, menopauza szerű tünetek Izületi panaszok Tamoxifen endometrium!!! Bevacizumab Hipertonia! Általános gyengeség, fáradtság, hasmenés thrombozis, sebgyógyulási problémák, orrvérzések Bélperforáció, sipoly
A kezelés célja Metasztatikus betegség: mi alapján kezelünk? Tünetek mérséklése, lehetőleg megtartott életminőség Túlélés javításának reménye Legyen jó tumorválasz Döntő a korábbi terápia típusa Döntő a tumor biológiai viselkedése, prognosztikus faktorok Komorbiditás, általános állapot, performansz státus A beteg hozzáállása: akarom, elviselem a kezelést? Compliance és a terápia kivitelezésének képessége ( pl. a beteg képes két hetente kezelésre utazni) Mellékhatások, toxicitások mennyire befolyásolják a mindennapokat Életmínőség!!!!
Köszönöm a figyelmet