szerzett tapasztalataink néhány eset kapcsán

Telkes Gábor 1. oldal 2008.02.02. A GastroIntestinalis Stroma Tumorok sebészi kezelésében szerzett tapasztalataink néhány eset kapcsán Our experiences with surgical treatment of gastrointestinal stromal tumors Telkes Gábor, Alföldy Ferenc, Perner Ferenc, Járay Jenő Semmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinika (ig.: Prof. Dr. Járay Jenő) Budapest, VIII. Baross. u.23. 1082 Levelezési cím: Dr. Telkes Gábor SE Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Bp. VIII. Baross u.23. 1082 Tel.: 267-6000, fax.: 317-0964, e-mail: telkes@trans.sote.hu

Telkes Gábor 2. oldal 2008.02.02. Absztrakt Bevezetés: A GIST ritka előfordulású daganat, amely azonban a gasztrointesztinális traktus leggyakoribb mesenchymális eredetű tumora. A betegek harmada-fele sebészeti sürgősség kapcsán kerül először orvoshoz. A GIST előfordulása kb. 10-20/millió/fő/év, GI tumorok közötti gyakorisága kb. 0,1-3% körüli, a vékonybél daganatai között azonban kb. 20% az aránya. A malignus viselkedés gyakoriságát 30-70% közöttire becsülik. Betegeink: GIST miatt 2003-ban klinikánkon operált/kezelt, 5 beteg (3 férfi, 2 nő, 55,8 év) kapcsán tekintjük át a sebészi kezeléssel szerzett tapasztalatainkat. Az 5 betegnek összesen 21 hasi műtétje történt. A diagnózis 3 esetben a műtét előtt ismert volt. Eredmények: Egy esetben sebésztechnikailag inoperábilis viszonyokat találtunk, egy esetben a sebészi operábilitás onkológiailag biztosan nem radikális, egy esetben számtalan műtét után jelenleg is ismert a recidíva, egy esetben pedig csak műtét alatt igazolt disszeminált stádium miatt léptünk vissza a megkezdett májtranszplantációtól. Így 5 betegünkből egyetlen esetben mondhatjuk csak el, hogy legalább látszólag kuratív műtétet végeztünk. A diagnózist a szövettani és immunhisztokémiai vizsgálat (CD117 pozitivitás) véglegesítette. Összefoglalás: A GIST tumorok kezelésének az alapja mai napig a radikális sebészi beavatkozás, ha van rá mód. A recidíva ennek ellenére rendkívül gyakori, mintegy 65-75%. Sürgősségi helyzetben, vagy ha nincs szövettani lelet műtét előtt, a sebész felelősége kiemelkedő a végleges diagnózis felállításában. A metastasisok sebészi kezelésének lehetősége behatárolt, az csaknem mindig palliatív, és haszna kérdéses. Tapasztalunk szerint érdemes elvégezni a műtétet, mert időnként meglepően hosszú túlélést is el lehet érni. Introduction: Stromal tumors of the gastrointestinal tract are rare neoplasms, but they are the most common ones of mesenchymal origin. In a large proportion of patients clinical onset is represented by surgical emergencies. Incidence of GIST is calculated to be 10-20 cases per million per year. GISTs account for 0,1-3% of all gastrointestinal tumors, up to 20% of small bowel malignancies. At least 30-70% of the cases are malignant. Patients. We summary our experiences of surgical treatment of GIST, apropos of five patients handled at our department in 2003. There were 3 male, 2 female, 55,8 y. This 5 patients had altogether 21 operations. Diagnosis was recognized before op. in three cases. Results: In one case the tumor was inoperable, in one other technical operable, but oncologically not complete. In an other case recurrence is known, and in one dissemination was observed during operation. There is only one case of fives, where we can hope, that a tumor free situation had been left. Diagnosis was confirmed in every case with CD117 strain. Summary: Surgery remains the standard treatment for GISTs. Disease recurrence is quite common, the rate is 65-75%, even when surgery is performed with intent to cure. In a surgical emergency or in the absence of a perioperative diagnosis, the surgeon is responsible for recognizing and treating these tumors. The benefit of surgical exeresis for recurrent disease is unclear. In our opinion it is worth operating these cases, because in some cases amazing survival can be available. Kulcsszavak: GIST, gastrointestinalis stroma tumor, c kit, májtranszplantáció Keywords: GIST, gastrointestinal stromal tumor, c kit, liver transplantation

Telkes Gábor 3. oldal 2008.02.02. Bevezetés, definíció 1983-ban Mazur és Clark vezette be az irodalomba [1] a GIST (gastrointestinalis stroma tumor) megnevezést, a gastrointestinalis traktus lágyrész tumorainak egy, a többitől különböző alcsoportjára. Ennek ellenére csak napjainkban került ismét a figyelem középpontjába ez a tumorféleség. Ennek oka, hogy a közelmúlt eredményeinek hatására sokkal egyértelműbb, és egységesebb lett a diagnosztikája, valamint új terápiás lehetőségek is elérhetővé váltak. Korábban számtalan elnevezéssel illették, illetve klasszifikációja körül nem volt egységes álláspont. Megjelenésétől függően leiomyoma, leiomyosarcoma, leiomyoblastoma elnevezéseket használtak. A GIST szövettani megjelenése rendkívül változatos, a sejtek kiindulása szerint lehetnek izom, ideg, ganglion eredetűek is, egy tumoron belül is keverten. Az immunhisztokémiai módszerek hoztak további pontosítást. Mára kiderült, hogy a GIST sejtjeinek felszínén megjelenik egy tirozin-kináz fehérje molekula, amely sejtfelszíni antigénként viselkedik. Ennek az elnevezése c-kit, vagy CD117 [2]. Immunhisztokémiai vizsgálatokhoz rendelkezésre áll anti-c-kit antitest, amellyel a c-kit pozitivitás egyértelműen igazolható. Ez a vizsgálat rutinszerűen csupán három éve áll rendelkezésre [3]. Ma a diagnózis véglegesen ezen immunhisztokémiai módszer elvégzésével, annak pozitivitása esetén állítható fel. A GIST tehát egy c-kit pozitív, mesenchymális eredetű daganat. Epidemiológia: A pontos gyakoriság nem ismert, mert valószínű, hogy megfelelő gyakorlat és tapasztalat hiányában nem mindig gondolnak rá, így elmaradnak diagnosztikus lépések. Standard diagnosztikus kritériumok sincsenek, így a becslések minden bizonnyal alacsonyabbak a valóságosnál. Korábban sok más gyűjtőfogalom alá tartozhattak, sok esetben csak most sorolnak át daganatokat ebbe a csoportba. A tipikus beteg 50-70 év közötti, előfordulásában sem lényeges földrajzi, sem etnikai, sem nembeli különbség nincs. Becsült előfordulása 10-

Telkes Gábor 4. oldal 2008.02.02. 20/millió/év lakosonként [4]. A gasztrointesztinális traktus tumorainak csak kevesebb, mint 1 %-a, az irodalmi adatok kb. 03,-1% közé teszik, a leggyakoribb azonban a mesenchymális eredetű tumorok között [5]. Az amúgy igen ritka vékonybél tumorok közötti gyakorisága azonban csaknem 20%. Az elváltozások legtöbbször a gyomorból (40-70%), a vékonybélből (20-40%) indulnak ki. Ritkább a vastagbél (5-15%), és a nyelőcső kiindulás (<5%). [6] Klinikum: A klinikai kép változatos. A betegek egy részének egyáltalán nincs tünete, véletlen leletként derül csak fény a GIST-re. Ilyen lehet a más okból végzett (szűrő-) vizsgálat, vagy műtét, pl. appendectomia. A tünetek közül leggyakoribb a fájdalom (44%), majd a tapintható hasi tumor (38%). Nem ritka, hogy valamilyen GI vérzés (31%) miatt kezdődik a vizsgálat [4], illetve előfordulhat ileus, icterus, dysphagia, perforáció (helytől, mérettől függően). A diagnosztikus teendők első lépésben ugyanazok, mint bármely más, hasi tumor gyanúja esetén: ultrahang, endoszkópia, esetleg endoszkópos ultrahang, kettős kontrasztos RTG vizsgálat. Ha mód van rá, már ekkor törekedni kell biopszia vételére, ez alól csak a nyelőcső benignusnak látszó tumorai a kivételek. A betegeknek alig 49%-ában ismert a szövettani diagnózis a műtét előtt. Következő lépésben kerülhet sor CT, MR, kapszulás endoszkópia, vagy PET vizsgálatokra. Ez utóbbi kapcsán az irodalom megemlíti, hogy igen érzékeny a kezelés eredményeinek értékelésében [7]. A végleges diagnózis a szövettani lelet birtokában születhet meg. Ez részben a hagyományos festési eljárásokat tartalmazza, ekkor derül ki, hogy nem a szokásos tumorféleséggel, pl. adenocarcinoma, állunk szemben. Az immunhisztokémiai módszerek ismertetése nem tárgya jelen munkánknak, mindenesetre perdöntő a már említett CD117, c-kit pozitivitás. Kezelés: A kezelés alapja egyértelműen a műtét. Ilyenkor kerülünk szemtől szembe ezzel a tumorral. Makroszkóposan gyakran nem kelti rosszindulatú elváltozás gyanúját. Sokszor van

Telkes Gábor 5. oldal 2008.02.02. vékony, tokszerű széle, és előfordul, hogy a környezetét nem infiltrálja, csak széttolja. A nyirokcsomó metastasisok gyakorisága kisebb, mint 10% [5;6], és a skip metastasis jelenségét sem észlelték még GIST esetén, így a szélesen az épben való resectio nem indokolt, de a könnyű enucleatio nem elegendő. Ugyanakkor csakis korai, agresszív, kiterjesztett műtéttől várható akárcsak átmeneti gyógyulás. Ez konkrétan valamennyi érintett szerv resectioját (vékony, és vastagbél, máj, omentum) esetleg totális kiirtását (gastrectomia) jelenti [4]. A metastatisáló esetekben 65%-ban érintett a máj, és a peritonealis szórás is gyakori, kb. 20 % [8]. Ez a tulajdonsága is megkülönbözteti pl. a valódi leiomyosarcomától. Ha technikailag lehetséges, indokolt lehet a metastasisok akár ismételt műtétje is. Nehezíti a sebész, és a beteg helyzetét, hogy gyakran van szükség újabb és újabb műtétre, melyeknél a kiinduló szituáció mindig egyre rosszabb. Prognózis: A már hivatkozott közleményekben 30-70 % közöttire becsülik a GIST malignitásának gyakoriságát, kivéve a nyelőcsövet, ahol csaknem mindig benignus. A primer tumor utáni recidíva nagyon gyakori, kb. 65-75%, 7 hó-2 év között [4]. Ez még tumormentesnek visszahagyott műtéti szituáció, szövettanilag tumormentes resectios végek esetén is igaz. A recidíva recidívája pedig 100% biztonsággal kialakul. Az átlag túlélés az első diagnózistól 53.3 hónap, metastatizáló, vagy recidív esetben 18.9 hónap. Jelen tudásunk szerint az első műtét után eltelt tünetmentes időszak az egyetlen hosszú távú prognosztikai faktor. Ismertek 20 évvel később kialakuló recidívák is. A klinikai gyakorlatban azonban a GIST-et a szóbeszéd kevésbé tartja malignus tumornak, mint az adenocarcinomát, és ennek talán az lehet az oka, hogy sebésztechnikailag ezek a (nem valódi) tokszerű hártyával burkolt tumorok meglepően könnyen eltávolíthatóak lehetnek, a legelső műtét kapcsán a tumor 70-80%-ban operábilis [8], és a többedik recidíva, metastasis is lehet sebésztechnikailag operábilis, mint azt egyik-másik betegünk sorsán látni. Ezen bizonytalanságok miatt a

Telkes Gábor 6. oldal 2008.02.02. benignus-malignus szópár helyett inkább az alacsony kockázatú, magas kockázatú terminológia terjed. A kockázat patológiai megbecsléséhez az irodalom táblázatokat ismertet (1. táblázat), amelyben a tumor mérete, és mikroszkóp alatt észlelhető mitosis szám alapján lehet csoportokat felállítani. Minden cm méretnövekedés, 5%-al csökkenti az ötéves túlélést [6]. Betegek és módszer: GIST miatt 2003-ban klinikánkon operált/kezelt, 5 beteg kapcsán tekintjük át a sebészi kezeléssel szerzett tapasztalatainkat. A betegek között 3 férfi, 2 nő, életkoruk jelenleg 55,8 (31-71) év, a tumor felfedezésekor 44,8 (26-67) év. Az 5 betegnek összesen 21 hasi műtétje történt (betegenként 2-7), amiből 17 hozható összefüggésbe a GIST-tel. A diagnózis 3 esetben volt ismert műtét előtt. 1. beteg: A most 57 éves férfinél 1993-ban appendectomia kapcsán véletlenül fedezték fel a vékonybél mesenchymális tumorát, resectio történt. Két évvel később, 1995-ben 10 cm-es májmetastasis miatt exploráció történt, ekkor az elváltozást sebészileg inoperábilisnak vélelmezték. Másutt azonban sem recidíva, sem metastasis nem igazolódott, így szóba került májátültetés lehetősége. 1995-ben megtörtént a májtranszplantáció, ekkor nem volt igazolható extrahepatikus manifesztáció. A postoperatív szakban Cytomegalovírus fertőzés lépett fel, majd ennek szövődményeként duodenum perforáció, amit sikerrel operáltunk meg. 1998 márciusában 8 cm-es metastasist észleltünk, és távolítottunk el a máj és gyomor közül. Novemberben hasonló elváltozást vettünk ki a máj és vese közül. Ezt követően kemoterápiában részesült, és egy újabb metastasisát percutan alkoholos infiltrációval kezelték. 2001-ben újabb műtét kapcsán több kisebb, és egy 27 cm-es tumort távolítottunk el. 2001 óta imatinib-et kap, 2002 óta ismert újabb recidíva, mely a

Telkes Gábor 7. oldal 2008.02.02. legutóbbi leletek szerint regrediál, 2004. május végén járt utoljára kontrollon, jó általános állapotban, jó májfunkciókkal. 2. beteg. 31 éves nő, 5 éve totál gastrectomia, és a májból metastasectomia történt, ekkor már igazolódott a főleg neurogén elemeket tartalmazó GIST. 3 évvel később újabb májmetastásisok miatt részleges resectio/enucleatio történt, 2002 óta imatinib-et kap. 2003-ban újabb műtét történt, ekkor a jobb tüdőben észleltek tumort, melynek a szövettana chondroma lett. Növekvő májmetastásisok miatt, és részben az előző beteg kedvező kimenetelét is figyelembe véve, felmerült a májtranszplantációs javallat, és a beteg várólistára is került. 2003. júniusban májtranszplantáció céljából exploráltuk, sajnos azonban az egyébként igen ritka nyirokcsomó áttétet igazoltuk, CD117 pozitivitással. Minden extrahepatikus tumoros propagatio a májátültetés ellenjavallata, emiatt a májtranszplantációtól el kellett állnunk. 3. beteg. Most 71 éves nőbetegnél 2000-ben cholecystectomia történt. Ezt követően végzett ERCP után akut pancreatitis alakult ki. 2000 óta ismert egy bal bordaív alatti terime, amelyet postacut pancreas pseudocystának véltek. Ez az utóbbi időben növekedésnek indult, felvételekor kb. 15 cm-es, tapintható, mozgatható terime volt észlelhető. 2003 novemberében operáltuk meg, melynek során 15 cm-es, szürkésfekete göbös, vékonybélből kiinduló tumort találtunk. Elvégeztük a vékonybélresectiot, de észleltük, hogy a tumor infiltrálja az artéria mesenterica superiort, innen nem lehetett maradéktalanul eltávolítani. A szövettan: GIST, c kit (CD117) pozitív, alacsony mitotikus index, átmenet benignus és malignus között, imatinib kezelését kezdték. 4. beteg. A 61 éves férfi családjában halmozottan fordultak elő a rákos megbetegedések. Édesanyjának, unokatestvérének, és azok gyermekeinek is volt colorectalis tumora. Neki magának először 24 évvel ezelőtt alakult ki sigma tumora, emiatt resectio történt.

Telkes Gábor 8. oldal 2008.02.02. 1987-ben FNH miatt májresectio történt. 1989-ben coecum tumor miatt jobb hemicolectomia, valamint inguinalis nyirokcsomóban megjelent metastasis miatt exstirpatio történt. Később seminoma miatt semicastratiot végeztek. 2003-ban ismét panaszos lett, emiatt colonoscopia történt, és ennek kapcsán egy lument szűkítő sigma adenocarcinoma igazolódott. Emiatt végeztünk műtétet 2003 decemberében. A műtétnél megtaláltuk a sigma rákot, mellette azonban a jejunum középső harmadában, egy kifelé növő 5 cm-es tumort is találtunk, ennek szövettana lett GIST, c kit pozitivitással. Imatinib kezelését kezdték, az anamnézis alapján biztonsággal nem kizárható metastaticus eredet alapján. 5. beteg. 49 éves férfit 2003-ban más intézetben operálták, már ekkor inoperábilis viszonyokat észleltek, a műtétnél gastrotomiából vett szövettan igazolta a GIST-et. Ezt követően imatinib kezelésben részesült, a képalkotók szerint regresszió volt észlelhető. Esetleges operábilissá válás reményében került sor 2004. februárban az ismételt explorációra, melynek során azonban azt észleltük, hogy a tumor a retroperitoneum felé terjed, a tr. coeliacust, az a. mesenterica superiort infiltrálja, így inoperábilis. Eredmények: Egy esetben sebésztechnikailag inoperábilis viszonyokat találtunk, egy esetben a sebészi operábilitás onkológiailag biztosan nem radikális, egy esetben számtalan műtét után jelenleg is ismert a recidíva, egy esetben pedig csak műtét alatt igazolt disszeminált stádium miatt léptünk vissza a megkezdett májtranszplantációtól. Így 5 betegünkből egyetlen esetben mondhatjuk csak el, hogy legalább látszólag kuratív műtétet végeztünk. Ez az egy eset is azonban egy malignus tumorokkal halmozottan sújtott beteg, a valódi onkológiai eredményesség erősen kérdéses, bár kórtörténete neki is több évtizedre nyúlik vissza. Májtranszplantált betegünk sorsa ugyanakkor arra hívja fel a figyelmünket, hogy ebben a

Telkes Gábor 9. oldal 2008.02.02. kórképben még ismételt recidívák mellett sem szabad feladni a kezelést. Immunszupresszió mellett is meglepően hosszú, és jó életminőséget lehetővé tevő túlélés érhető el esetenként. Összefoglalás: A GIST tumorok a leggyakoribb mesenchymális eredetű emésztőszervi daganatok. Jelenlegi definíciójuk szerint a CD 117 pozitivitás a diagnózis alapja. A sebész különös felelősségére hívja fel a figyelmet az a tény, hogy ezen betegek 30-50%-a sebészeti sürgősségi szituációban kerül először orvoshoz, és az esetek felében műtét előtt nincs pontos diagnózis [5]. Amennyiben adenocarcinoma, vagy lymphoma elvethető, mindig gondolni kell erre a lehetőségre, fontos, hogy a szövettani vizsgálat kérésekor már jusson eszünkbe. A GIST tumorok kezelésének az alapja mai napig a radikális sebészi beavatkozás, ha van rá mód. A recidíva ennek ellenére rendkívül gyakori, mintegy 65-75%, klinikai szempontból a tünetmentes időszak a hosszú távú túlélés egyetlen prognosztikai faktora. A metastasisok sebészi kezelésének lehetősége behatárolt, és az csaknem mindig palliatív, ennek ellenére érdemes elvégezni a műtétet(-eket), mert időnként meglepően hosszú túlélést is el lehet érni. A GIST a hagyományos kemo-, és radioterápiára rezisztens, az imatinib bevezetése, magyarországi hozzáférhetősége miatt azonban a betegek komplex onkológiai kezelése nélkülözhetetlen.

Telkes Gábor 10. oldal 2008.02.02. Irodalom 1. Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis. Am J Surg Pathol 7:507-19, 1983 2. Seidel T, Edvardsson H. Expression of c-kit (CD117) and Ki67 provides information about the possible cell of origin and clinical course of gastrointestinal stromal tumors. Histopathology 23:377-89, 1999 3. M. Schlemmer, V. Milani, K. Tschoep, W. Fahn, C.-M. Wendtner Gastrointestinale Stromatumoren. Deutsche Medizinische Wochenschrift Vol 128/No39, 2003 4. I. Pidhorecky, R.T. Cheney, W.G. Kraybill et al. Gastrointestinal stromal tumors: current diagnosis, biologic behavior, and managment. Annals of Surgical Oncology, 7(9):705-712, 2000 5. C.R. Rossi, S. Mocellin, R. Mencarelli et al. Gastrointestinal stromal tumors: from a surgical to a molecular approach. Int. J. Cancer:107, 171-176, 2003 6. Newsletter based on Nordic GIST symposium, Copenhagen, April 4, 2003 7. Novartis Onkológia GIST Klinikai monográfia p14, 2003. 8. P.J. Roberts and B. Eisenberg. Clinical presentation of gastrointestinal stromal tumors and treatment of operable disease. European Journal of Cancer Vol.38. Suppl. 5 S37-S38, 2002

Telkes Gábor 11. oldal 2008.02.02. Kockázat Méret Mitosis szám Nagyon alacsony <2 cm <5 per 50 HPF Alacsony 2-5 cm <5 per 50 HPF Közepes <5 cm 6-10 per 50 HPF 5-10 cm <5 per 50 HPF Magas >5 cm >5 pr 50 HPF >10 cm Bármely Bármely >10 per 50* HPF 1. táblázat A GIST malignitás kockázatának becslése a tumor mérete, és nagy nagyítás (HPF: high power per field) alatt látható osztódások száma alapján.