A máj primer és áttéti daganatai neoadjuvans kezelésének hatása a sebészi stratégiára

A máj primer és áttéti daganatai neoadjuvans kezelésének hatása a sebészi stratégiára Dr. Jakab Ferenc Fovárosi Önkormányzat Uzsoki utcai Kórház, Budapest Bevezetés Amáj elsõdleges és áttéti daganatainak sebészi kezelése az elmúlt 30 év során a bizonyítékokon és a hoszszútávú túlélés eredményein alapulva széleskörû klinikai elfogadottságot nyert. A máj primer daganatainak sebészetén részint a reszekció és a transzplantáció osztozik, a milánói, majd újabban a san franciscoi kritériumok alapján. Az áttéti daganatok vonatkozásában a CRC eredetû áttétek sebészi eltávolítását 1 A szintû evidenciák igazolják. A májdaganatok sebészi kezelését illetõ óriási fejlõdés napjainkban is folyamatos, a szemlélet állandóan változik. Az ezredforduló után általánossá vált az onkológia térhódítása, és a multidiszciplináris megközelítés (9). A szûrõprogramok és a protokoll szerint végzett betegkövetés rendszerében igazolt tény, hogy a vastag és végbélrákos betegek 50%-ában észlelhetõ májáttét a kezelés folyamán. A metasztázis R0 sebészi reszekciója az egyetlen kuratív értékû, hosszú távú túlélést biztosító lehetõség. Ez a beavatkozás a közelmúltig azonban a betegek mindössze 10%-ában (!) volt sikerrel elvégezhetõ. Az új évezredben az irreszekábilis áttéti májdaganatok komplex kezelésének homlokterébe a downstaging elérése és az így már sikerrel elvégezhetõ R0 sebészi reszekciók arányának növelését biztosító új lehetõségek kutatása és sikeres alkalmazása került. A szinkron vagy aszinkron májáttéttel kísért colorectalis carcinoma betegség (CRC) természetes lefolyásának ismerete feltétlen szükséges ahhoz, hogy megértsük az onkosebészeti intervenció szükségességét. Nem kezelt esetben a túlélés 6-12 hónap, a csak kemoterápiával kezelt reszponderek maximális túlélése 24 hónap. A májáttét(ek) jelenlegi kezelésének terápiás végpontja a sebészi R0 reszekció. Rövidítésjegyzék LV = Leukovorin CRC = Colorectalis carcinoma FA = Fólsav VEGF = Vascular Endothelial Growth Factor EGFR = Epidermal Growth Factor Receptor OAS = Over All Survival Májsebészeti alapelvek és az R0 reszekció A hacsak lehet reszekálj posztulátuma mikroszkopikusan minden irányban tumormentes szabad széllel végzett R0 reszekció érdekében kiegészült a hacsak tudod, tedd reszekabilissá (downstaging, downsizing) és annyiszor reszekálj, ahányszor csak lehet elvével és gyakorlatával, miután az evidenciák meggyõzõen igazolták ezen elvek helyességét döntõen és alapvetõen a hosszútávú (>5, >10, >15 év) túlélés eredményeiben. A teljes tumor clearing -re törekvés radikális szemlélete szerint az áttéti májdaganatok R0 reszekciójának önmagában nem formális kontraindikációja a primer tumor eltávolítható recidivája, vagy olyan jelenlévõ extrahepaticus áttét(ek) (tüdõ, aortocavalis, artéria hepatica melletti nyirokcsomó) amely(ek) radikálisan eltávolítható(ak). Az így bizonyítható 5 éves túlélés (OAS) 12%-37%. A reszekabilitás növelését szolgálja számos új eszköz és módszer: a fejlett 3D képalkotók (intraoperatív UH, FDG-PET, MR, CT) segítségével pontosan leképezhetõ és lokalizálható az elváltozás- (ok), és a volumen meghatározás a funkcionális vizsgálatokkal együtt lehetõséget nyújt a máj megmaradó ép volumene nagyságának és a funkció meghatározására (4). A 3D képalkotás, a májfunkcionális rezerv kapacitásának megítélésére alkalmas volumetriás vizsgálatok, a kellõen mérlegelt betegkiválasztás, a multimodális citotoxikus és biológiailag aktív szereket alkalmazó neoadjuvans kezeléssel elért downstaging, és az egyre kiteljesedõ sebészeti technika (laparoscopos eszköztár, UH), valamint a módosuló szemlélet (two-stage, multiple repeat és a multivisceralis beavatkozások, kiegészítõ ablatív technikák) az áttéti májdaganatok R0 reszekciójának arányát 20%-ra növelne az öt éves öszszesített túlélést (OAS) 60%-hoz közelíti. Ezzel az elmúlt 10 évben az áttéti májdaganatok sebészi kezelésének eredményessége csaknem megkétszerezõdött. Tumor megkisebbítés (downstaging downsizing) Az új kemoterápiás és biológiai válaszmódosító szerek alkalmazásával elérhetõ ténnyé vált a tumor megkisebbítés (downstaging, downsizing), amely új kérdéseket vetett fel a reszekabilitás, és a staging vonatkozásában a májsebészetnek (9). A reszekabilitás növelésének alapvetõ kérdései a multimodális onkológiai kezelés tükrében: 1

MOTESZ magazin 1. A neoadjuvans kezelés az egyetlen lehetõség a downstaging elérésére? 2. Hogyan minõsíthetõ vagy mérhetõ a downstaging? 3. Melyek a downstaging alkalmával bekövetkezett változások sebészi vonatkozásai? Az irreszekábilis metasztatikus májtumoros betegek kezelésében korábban alkalmazott fluorouracil és leucovorin alapú neoadjuvans kemoterápia alig a betegek 20%- ában fejtett ki hatást, azzal, hogy 8 hónapról, mindössze 12 hónapra növelte az átlagos túlélést. Ezen terápiás környezetben érthetõ, hogy az American Joint Committee on Cancer megítélése szerint a primer tumor regionális nyirokcsomóiban kimutatható áttéte a betegség IV. stádiumát jelentette. A múlt ezen morfológiai kritériumokon nyugvó megítélése az elmúlt 10 évben megváltozott. A primer CRC eltávolítását követõen a metasztázist hordozó máj kuratív céllal történõ sikeres reszekciója ma azt jelenti, hogy a sebész mikroszkópikusan tumormentes, szabad széllel végez R0 kimetszést úgy, hogy a maradvány daganatmentes, mûködõképes, ép májszövet a teljes májvolumen minimum 20%-a. Új onkológiai és sebészeti eszközök kerülnek bevetésre az áttéti CRC májdaganatok kezelésében a terápiás végpontot jelentõ R0 reszekció kivitelezése tétele érdekében (4) (1. ábra). Az 5FU és folsav adásával kombinált Oxaliplatin és/ vagy Irinotecan alapú kombinált kezelés 10%-30% pozitív válaszadást mutatott az irreszekábilis áttéti CRC májtumorok esetében (1, 2, 3. táblázat). Amennyiben a citotoxikus drogok adminisztrációját kiegészítjük más, biológiailag aktív szer (Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) ellenes rekombináns humán antitest és az Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) blokkoló monoklonális antitest) adásával, akkor a bevacizumab és cetuximag additív hatásával a CRC 1. ábra. R0 reszekció 1. táblázat. Neoadjuvans kemotherápia. Oxaliplatin 5FU / FA Szerzõ Betegszám Protokoll Pre-op CT ideje Reszekciós 5 éves (hónapok) betegszám túlélés Bismuth 88-94 330 L-OHP 5FU-/FA 8 53 (16%) 40% Giacchetti 88-94 384 L-OHP 5FU-/FA 5,5 77 (20%) 50% Adam 86-96 700 L-OHP 5FU-/FA 10,66 95 (14%) 39% Rivoire 96-97 131 L-OHP 5FU-/FA 4 57 (43%) 37% 4-11 14-3% 37-50% 2. táblázat. Neoadjuvans kemotherápia Irinotecan 5FU / FA Vizsgálat Betegszám CPT11 Reszekció Pozzo et al. 40 180 33% Ducreux et al. Asco 2003#1278 55 260 31% Slater et al. 32 180 34% Clavero-Fabri Asco 2003#1365 46 71% Piedbois et al. 31 180 35% Comella et al. 1095/15 33% Adam AFC 2003 274 51 81% 3. táblázat. Neoadjuvans kemotherápia: 3-as kombináció: Oxaliplatin Irinotecan -5FU/FA Vizsgálat Betegszám CPT11 Oxaliplatin 5FU/FA RR Reszekció Túlélés Falcone 02 42/42 175 100 3800/200 71% 26% 26 hónap Comella 02 40/46 175 110 800-250 50% * * Ychou 02 13/16 180 85 400+2400/400 80% 69% * * Vizsgálat folyamatban 2

eredetû, irreszekábilis metasztatikus májtumort hordozó betegek 20%-a él 4 év múltán. A terápiás válaszadás (response rate) 70%, és a korábban irreszekábilis májmetasztázissal bíró betegek 12,5%-ában a máj metasztatikus daganata reszekábilissá válik az elért downstaging eredményeként (5,6,10). A neoadjuvans onkoterápia hatására bekövetkezõ downstaging-re és az ezt követõen elvégezhetõ R0 reszekcióra vonatkozó 6-60%-os eredményességet mutató irodalmi adatok széles sávú ingadozást mutatnak. Ennek oka a vizsgálati protokoll eltérõ szempontrendszerében keresendõ. Az azonban bizonyított és nyilvánvaló, hogy a neoadjuvans kezelésre adott terápiás válaszadás arány a reszekábilitással mérhetõ, és az így elérhetõ túlélési mutatók közelítenek a primeren R0 reszekciót követõ túlélési adatokhoz. Egyes intézetekbõl származó közlemények (single institute report) 7% radiológiailag komplett válaszadásról tesznek említést, mely eredmények a továbbiakban újraértékelést kívánnak. Saját anyagunkban 1995 és 2006 között 617 CRC eredetû májmetasztázisban szenvedõ beteg között 42 betegen történt kiértékelésre alkalmas, tudományos igénnyel, komplett képalkotó vizsgálatokkal, mûtéti staginggel és mértékadó szövettani vizsgálatokkal (immunhisztokémia, Multidrog Resistencia és lymphatic mapping) nyomonkövetett beteg neoadjuvans kezelésre (4. táblázat) 10 betegen pozitív válasz (képalkotó, radiológiai) volt észlelhetõ. Reszekabilissá 4 beteg (nem egészen a kezelt betegek 10%-a!!!) vált, míg 13 betegen onkológiai progresszió volt bizonyítható. Az új sebészeti szemlélet gyakorlati alkalmazása további lehetõség a reszekábilitás növelésére. A tumort hordozó máj szegmentumokat ellátó, ipsilaterális véna portae ág preoperatív embolizációja (PVE) (vagy mûtéti ligatúrája) a kontralaterális máj szegmentumok kompenzatórikus hipertrófiáját okozza (2a,b, 3a,b ábra). Ezzel növeli a máj funkcionális rezerv kapacitását és lehetõvé teszi a két lépésben történõ (two-stage resection) R0 reszekciót (5. táblázat). Lygidakis közlése szerint a CRC eredetû májáttétek lokoregionális kemoimmunoterápiára adott válasza 75%-ban pozitív, szemben a szisztémás kezelésre adott 52%-os pozitív válaszszal (8). 4. táblázat. Neoadjuvans kemotherápia IV. stádiumu CRC-ben Uzsoki u. Kórház 1995-2006. (617 eset) 1. LV 5 FU + oxaliplatin 10 2. LV 5 FU + irinotecan 16 3. LV 5 FU majd LV 5 FU + CPT11 12 4. LV 5 FU + CPT11 majd LV 5 FU + oxaliplatin 3 5. LV 5 FU + oxaliplatin majd LV 5 FU + CPT 11 1 Stabilizáció 19 Downstaging (+válasz) 10 Reszekálható 4 Onkológiai progresszió: 13 Összes 42 2/a ábra. CRC májmetasztázis a IV., V., VI., VII., VIII. szegmentumban 2/b ábra. Volumenmeghatározás Tumor: 1376 cm 3, Ép májszövet: 795 cm 3 Downstaging és v. portae fõág lekötés v. embolizáció (PVE) 3/a ábra. u. a. beteg: Véna portae jobb ág lekötés után 6 héttel 3/b ábra. Volumenmeghatározás véna portae jobb ág lekötése után 6 héttel Tumor: 1389 cm 3, Ép májszövet: 1059 cm 3 R0 reszekcó történt, eseménytelen mûtét utáni idõszak 3

MOTESZ magazin Ismételt májreszekció Izolált, recidiv májáttét esetén 10-40%-ban végezhetõ ismételt reszekció. Az ismételt reszekciókkal szemben támasztott elvárások a primer mûtét követelményeivel azonosak. A beteg kora önmagában a komorbiditás gondos mérlegelése mellett nem képez mûtéti ellenjavallatot. Az ismételt májmûtétek eredményeinek statisztikai analízise a primer R0 reszekciókkal összevethetõ eredményességet mutat. 5 éves OAS 32%, betegségmentes túlélés (Disease Free Survival DFS) 1.-2.-3. évben 60±16%, 60±16, 45±17%. A downstaging mértékének, illetve a reszekábilitás lehetõségének megítélése komplex tevékenység. A preoperatív képalkotó vizsgálatok (UH, CT, angio MRI, PET CT) és a máj funkcionális rezerv kapacitásának megítélése (komorbiditás, a rezidualis máj parenchima funkcionális állapota) kiegészül a kontroll tumor marker vizsgálatokkal. A végsõ döntést ( second thought ) az obligát intraoperativ UH vizsgálattal kiegészített mûtéti staging-, restaging hozza. Downstaging szövõdményei 5. táblázat. Downstaging (downsizing) és reszekálhatóság véna portae fõág ligaturát követõen Szerzõ N Ligatúra és reszekciós Reszekció % közötti idõ (nap) De Baere et al. 1996 22 32 77 Azoulay et al. 2000 30 63 63 Kokudo et al. 2001 18 24 100 Elias et al. 2002 68 30 88 4. ábra. Chemotherapy Associated Steato Hepatitis szöveti képe (CASH) A kemoterápia májkárosító hatásának ténye (peri sinusoidalis fibrosis, fibrosis okozta vénás occlusio) ismert, mérlegelendõ ennek klinikai hatása: fokozza-e a szövõdményt, változtat-e a kezelési elképzeléseken. A CASH (Chemotherapy Associated Steato Hepatitis) a resectios aktivitást feltétlenül korlátozza (4. ábra). Az EORTC 40983 számú 2005-ös vizsgálat adatai szerint 5FU, leukovorin és oxaliplatin 6 szériában történt pre- és posztoperatív adását követõen a májmûtétek preoperatív mortalitása 1% alatti, és a reverzibilis szövõdményráta elfogadható. Steatohepatosist a betegek 20%- ában észleltek. Tudjuk tehát, hogy a neoadjuvans kemoterápiának van nem kívánatos következménye. Ennek megfelelõen: a neoadjuvans kezelés és az azt követõ mûtét idõzítése gondos mérlegelést igényel! Nem szabad vállalni az elhúzódó kemoterápia esetleges negatív, a reszekciós mûtét elvégezhetõségét negatívan befolyásoló hatását, hanem eredményes downstaging esetén elektíven operálni kell! (7) A biológiai választ módosító szerek adása megváltoztatja az elõrehaladott CRC betegek kezelését. A VEGF ellenes rekombináns humán antitest Bevacizumab mellékhatásként fokozza az üreges hasi szervek perforációjának veszélyét, a mûtét parenchymás vérzést és adagolásával párhuzamosan csökkent sebgyógyulási hajlamot figyeltek meg. A kiújuló májáttét A primer májreszekciót követõen a recidiv áttéti májtumor megjelenésének gyakorisága a 12-18 hónapban mutat emelkedést (25-35%). Ennek oka lehet a betegség biológiai viselkedése, illetve a korábbi mûtétnél nem észlelt, de már meglévõ mikrometasztázis növekedése, vagy az a tény, hogy a korábbi reszekciós szél nem volt tumormentes. Az ablatív sebészi technikák (kemoabláció, RFA) fokozzák a radikalitást és additiv jelleggel növelik a túlélést. Prospektív vizsgálat keretében, multivariáns analízissel összehasonlítva a neoadjuvans kezelés nélkül (I. csoport) és a neoadjuvans kezelést követõen operált (II. csoport) CRC eredetû metasztatikus májbetegek perioperatív mortalitásra, túlélésre és a betegség kiújulására vonatkozó paramétereit megállapítható: 1. kórházi halálozás nulla 2. 3 éves OAS nem különbözik szignifikánsan (p=0.232) 3. 3 éves betegségmentes túlélés I. csoport: 55,5%, II. csoport: 21% (p=0.001) 4. intrahepaticus recidiva arány I. csoport: 66,4%, II. csoport 94%!! (p=0.001) 5. extrahepaticus áttét I. csoport: 55%, II. csoport 78% (p=0.016) 6. betegségmentes túlélést befolyásoló független tényezõ. R0 reszekció (RR:0.2, p<0.001) 4

Downstaging és recidiva A neoadjuvans kezeléssel elõkészített betegek esetében észlelt rendkívül magas recidíva arány megerõsíti azt a koncepciót, hogy az arra alkalmas legkorábbi idõpontban R0 reszekciót (repeat-, multiple repeat beavatkozás, pluri-, multisegmentectomia, haránt hepatectomia) kell végezni (2). Felvetõdik a kérdés, hogy értelmezzük a neoadjuvans kemoterápiára ideális válaszként bekövetkezõ teljes radiológiai remiszsziót. Nordlinger ezen kérdés vizsgálatakor felhívja a figyelmet arra, hogy 31 komplett remissziót mutató CRC májáttétes beteg 1 éves követése alkalmával 23 esetben észlelt in situ recidívát, valamint arra, hogy 66 radiológiai remissziót mutató beteg esetében 55-nél (83%) volt bizonyított in situ recidíva (1). Korábbi állásfoglalásunk érvényes e vonatkozásban is: tedd reszekábilissá a tumort és annyiszor reszekáld a májat, ahányszor csak lehet! Komplett radiológiai válaszadás nem jelent teljes gyógyulást. R0 reszekció, a tumormentes szabadszéllel végzett reszekció a cél. Megfogalmazható mindennek ellenére az új stratégiai cél: a neoadjuvans terápia végpontjának reszekabilitás (R0 reszekció) elérésének kell lennie (3). Nemzetközi együttmûködés Az Európai Unióban felmerült az az igény a European Colorectal Metastases Treatment Group részérõl, hogy paneurópai konszenzus szükséges a májmetasztázisok kezelésére éppen az elõzõekben taglalt új tényezõk és bizonyítékok alapján. A konszenzus kialakításához ajánlások készültek. Közülük kiemelendõ az új staging rendszer szükségessége és egységessége. Jelentõs fordulatra utal a munkacsoport azon ajánlása, hogy a neoadjuvans kezelés új klinikai végpontja a reszekabilitás elérése legyen. A korábbiakban elemzettek alapján a reszekció értelemszerûen R0 reszekció lehet csak. Figyelemreméltó ajánlás az ú.n. synchron májmetasztázisok (a primer CRC reszekciójával egyidõben észlelt májmetasztázisok > 1 év/6 hónap) kemoterápiás kezelésének szerepe. További vizsgálandó terület, hogy van-e szerepe a neoadjuvans kezelésnek a reszekabilis májmetasztázisok mûtéti elõkészítésében. Meghatározandó, hogy a cytoxikus és célzott, biológiai válaszmódosító kezelések befolyásolják-e a reszekabilitási arányt. Végezetül a genetikus válaszmódosítók kutatása fontos a jövõre vonatkozóan (3). Összefoglalás A CRC eredetû áttéti májdaganatok kezelésére vonatkozó határozott, evidenciákon alapuló állásfoglalásunk mellett maradnak nyitott kérdések: 1. Mi a lehetséges teendõ a kezelésre nem reagáló (non responder) betegekkel? (további molekular genetikai kutatások hordozzák a válaszadás reményét) 2. Mi a lehetséges teendõ a CRC áttéttel bíró, cirrhoticus páciens esetében, ha a máj funkcionális rezerv kapacitása nem elégséges az R0 reszekció biztonságos elvégzéséhez? 3. Hogyan értékeljük a neoadjuvans kemoterápia szerepét a primeren reszekábilis CRC májáttét kezelésében? 4. Elfogadható-e wait and see stratégia a downstaginget mutató májáttétek kezelésében? Napjainkban a CRC eredetû májmetasztázisos betegek kezelésének sokszínû és gyorsan változó elmélete és gyakorlata miatt a kérdések multidiszciplináris megközelítése és a vizsgálati eredmények sokrétû, bizonyítékokon nyugvó, folyamatos értékelése a korábbiaknál is fontosabb. A jól választott és jól idõzített neoadjuvans kezelésre jó radiológiai, patológiai és klinikai választ adó reszponderek csoportjában észlelt downstaging nem jelent terápiás végpontot csak lehetõséget az R0 reszekció elvégzésére. R0 reszekció jelenleg az egyetlen, hosszú távú túlélést biztosító eszköz a CRC májmetasztázis kezelésében. A jövõ eredményeit javítják majd a jelen molekulár genetikai és radio-immuno vezérelt beavatkozásokra irányuló kutatásai. Mindenesetre a downstaging célú neoadjuvans kezelés új és modern szemléletû végpontja a sebészi R0 reszekció elérése. Irodalom 1. Benoist S., Rougier P., Nordlinger B. és mtsai: Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: Does it mean cure? J. Clin. Oncol. 2006, 24, 3939-394. 2. Capussotti L., Muratore A., Mula M. és mtsai: Neoadjuvant chemotherapy and resection for initially irresectable colorectal liver metastases Br. J. Surg. 2006, 93, 1001-1006. 3. Eric Van Cutsem és mtsai: Towards a pan- European consensus on the treatment of patients with colorectal liver metastases Eur. J. Canc. 2006 42, 2212-2221. 4. Fusai G., Davidson B. R.: Strategies to increase the resectability of liver metastases from colorectal cancer. Dig. Surg. 2003, 20, 481-496. 5. Gruenberger T., J. Clin. Oncol: 2006, 24. 2592-2593. 6. Grunenberger T. et al: Presented at WCGC 2006. (abstract P-033) 7. Karoui M., P. Rougier, P. Nordlinger: Influence of preoperative chemotherapy on the risk of major hepatectomy for colorectal liver metastases Ann. Surg. 2006, 243 1-7. 8. Lygidakis N. J., Sgourakis G., Dedemadi G., és mtsai: Regional chemoimmunotherapy for nonresectable metastatic liver disease of colorectal of origin. A prospective randomized study 2001, 48. 1085-1087. 9. Poston G., Adam R., Vauthey J. N. és mtsai: Clinical Oncology 2006, 24. 2702. 10.Zelek J., Piedbois S., és mtsai: Multimodal therapy with iv. biweekly leucovorin, (LV) 5-FU and irinotecan combined with HAI pirarubicin (5F-Fluoro-2 deoxyuridine=fudr) in non-resectable hepatic metastases from CRC (a European Association for Research in Oncology trial) Ann. of Surg. 2003. 14. 1537-1542. Levelezési cím: Dr. Jakab Ferenc egyetemi tanár, osztályvezetõ fõorvos Fõvárosi Önkormányzat Uzsoki utcai Kórház Sebészeti Érsebészeti Osztály 1145 Budapest, Uzsoki u. 29. Tel/Fax: 220-99-50 E-mail: jakab@uzsoki.hu 5