Minőségbiztosítás, validálás

Mi a minőség? A termék sajátos tulajdonságainak összessége Mérhető Imateriális (pl. szolgáltatás, garancia) Elégítse ki a vevő igényeit Feleljen meg az Elvárásoknak Előírásoknak Specifikációnak CÉL: GYÓGYSZERBIZTONSÁG

A gyógyszergyártás és minőség QBD ISO /EN, MSz/ GMP TQM QA QC GLP Belső audit Külső audit Hatósági inspekció GMP: Good Manufacturing Practice helyes gyógyszergyártási gyakorlat QA: Quality Assurance minőségbiztosítás QC: Quality Control minőség-ellenőrzés TQM: Total Quality Management QBD: Quality by design

GLP konform projekt Vezetés Körülmények Személyzet Erőforrások Berendezések Műszerek (Pénz) QAU QCU SOP1 SOP2 SOP SOPn Felelős projekt vezető + irányít Eljárások kivitelezése kinevezés Ellenőrzés, auditálás biztosít Adatok Eredmények Dokumentálás, arhiválás

A minőség-ellenőrzés feladata A feladat meghatározása, a megfelelő eljárás kiválasztása Minőségi előiratok készítése (SOP) Mintavétel, minta előkészítés Vizsgálatok elvégzése Adatelemzés Dokumentáció, minősítés Felszabadítás Kívánalmak a minőség-ellenőrzési egységgel szemben: FÜGGETLENSÉG szervezeti ellenőrzési személyi

Mintavételezés Teljes minta Minta részletek Homogenizált minta részletek Alminta További alminta Minta az analízishez +???Content uniformity, dissolution test etc.?

Minta előkészítés Oldás, feltárás, kivonás Szeparálás Dúsítás v. higítás!!!!! MEGMARADJON A MINTÁRA JELLEMZŐ INTRINSIC INFORMÁCIÓ!!!!!

Mérés (a tényleges analitikai procedura) hogyan, mennyit? Fit for purpose - megfeleljen a céloknak A módszer megválasztásának szempontjai: A minta típusa (mátrix) és mennyisége Milyen adatokra van szükség (kvalitatív/kvantitatív) Mekkora a várható mennyiség Az elvárt pontosság és precizitás Várható zavaró hatások A minták száma és gyakorisága költség DE MINDENEK ELŐTT: VALIDÁLT LEGYEN!

Mit kell validálni? (és mikor?) MŰSZER (manapság már nem használatos, lásd következő dia) Térfogatmérő és tömeg mérő eszközök Elválasztástechnikai eszközök, műszerek Spektroszkópiás műszerek Elektrokémiai műszerek Számítógépek Szoftver Hardver MÓDSZER Validálás ~ megbízhatóság igazolása

Validálás (Validation) Dokumentált eljárás, amely nagyfokú biztosítékot nyújt arra, hogy egy adott folyamat, módszer vagy rendszer egyenletes megbízhatósággal szolgáltat az előre meghatározott elfogadhatósági követelményeknek megfelelő eredményt. Kvalifikálás (Qualification) Intézkedés annak bizonyítására és dokumentálására, hogy a berendezések vagy segédrendszerek összeszerelése megfelelő, előírásszerűen működnek, és ténylegesen a várt eredményeket szolgáltatják. A kvalifikálás a validálás része, de az egyedi kvalifikálási lépések önmagukban nem jelentenek folyamatvalidálást Kalibrálás Olyan műveletek összessége, amelyekkel előírt feltételek mellett megállapítható az összefüggés egy mérőeszköz vagy egy mérőeszköz értékmutatása vagy egy mérték által reprezentált érték és a mérendő mennyiség megfelelő értékei között. Kalibrálási eljárás Az az eljárás, amely részletesen meghatározza a kalibrálás folyamatát, valamint az azzal összefüggésben végrehajtandó műveleteket. Metrológiai konfirmálás Azon műveletek összessége, amelyek annak biztosításához szükségesek, hogy a mérőberendezés adott példánya a rendeltetésszerű használat követelményeinek megfelelő állapotban legyen. A metrológiai konfirmálás általában egyebek közt magában foglalja a kalibrálást, a szükséges beszabályozást és javítást, az azt követő újrakalibrálást, valamint az igényelt lezárást és címkézést.

Műszervalidálás (kvalifikálás, verifikálás, kalibrálás) elemei: Általában Előállító rendelkezik-e ISO vagy más egyéb bizonyítvánnyal? Szállítás és beüzemelés után bizonylat Gépkönyv (SOP); Önteszt; Kalibráció; Hibaelhárítás; Egyéb teendők javítás után revalidálás

HPLC rendszer validálása Pumpa Injektor Kolonna Detektor Egyenként az egységeket (moduláris validálás) A teljes rendszert (holisztikus validálás - rendszer alkalmassági teszt)

PUMPA A pumpa határozza meg az egyenletes oldószer áramlást, mely hatással van a retenciós adatokra (idő, csúcs alatti terület, reprodukálhatóság) 160 100 50 10 0 200 Time[sec] 400 600

INJEKTOR A legfontosabb jellemző az injektált térfogat pontossága és reprodukálhatósága

Kolonna (oszlop) Általános kromatográfiás paraméterek Retenciós adatok (t R ) reprodukálhatósága Felbontás (R s ) Szelektivitás (a) Elméleti tányérszám Szimmetria 10,00 Detektor I. jel és zaj Detektor II. jel és zaj Detektor Szelektivitás Érzékenység Linearitás Válaszidő 4,00-2,00 0 2 4 6 8 10

Spektrofotometria Hullámhossz (holmium perklorát) Abszorbancia (K 2 CrO 7 ) Szórt fény Alapvonal stabilitás

Titrimetria Térfogatmérő eszközök hitelesítése (kalibrálás) (mivel lehet elrontani?)

Módszer validálás Az analitikai eljárások, amelyeket validálni kell: Azonosítás /kémiai és műszeres/ Kvantitatív módszerek szennyezőkre félkvantitatív kvantitatív tartalmi meghatározás Szennyezésekre limit tesztek kizáró összehasonlító (szennyezési standardra) Egyéb eljárások oldódási vizsgálat részecske méret, stb

Módszer teljesítmény jellemzők (Validálási paraméterek) Torzítatlanság és Pontosság (accuracy, precision) Véletlen és rendszeres hibák (random-, systematic error) Eltérés és szórás (bias, variance) Ismételhetőség és reprodukálhatóság Intra day, inter day, inter laboratory Érzékenység (dx/dy) (sensitivity) Szelektivitás és specificitás (selectivity, specificity) Specificitás=100% szelektivitás Kimutathatósági és meghatározhatósági határ (LoD, QL) (fals negatív, fals pozitív) Linearitás, intervallum (linearity, range) Robosztusság (robustness) /amit mi elronthatunk/ Ruggedness /ami tőlünk függetlenül változhat/

ICH követelmények Mit akarunk csinálni? Azonosítás Szennyezés vizsgálat Tartalmi Kvanti Limit Torzítatlanság + + Precizitás + + Specificitás + + + + LoD (+) + - LoQ + - Linearitás + + Tartomány + +

Torzítatlanság és pontosság Várható érték

Válasz jel 200 180 160 Lineáris tartomány 140 120 100 80 60 LoQ 10*N LoD 3*N 40 20 0 Mérési tartomány (range) 0 5 10 15 20 koncentráció

Y Linearitás vizsgálata X Y 1 0,98 2 1,99 3 3 4 4,01 TM: -0,0022 St err: 0,0108 t:-0,205 P:0,8432 M: 1,0 St err: 0,0019 t: 519,6 P: 2,58E-17 R: 0,99997 (y=-0,0022+1*x) F:270000 10 8 5 5,02 6 6,01 7 7 6 4 8 7,99 9 8,98 2 0 0 2 4 6 8 10 X

Maradékok Maradékok (reziduum) vizsgálata 0,025 0,02 0,015 0,01 0,005 0-0,005-0,01-0,015-0,02 0 2 4 6 8 10 X

Maradékok Maradékok (reziduum) vizsgálata II X Y 1 0,99 2 2,02 3 3 4 3,96 5 5,05 6 6 7 7,06 8 7,93 9 9 TM: -0,0058 St err: 0,0314 t:-0,187 P:0,857 M: 1,0009 St err: 0,0056 t: 179,5 P: 4,4E-14 R: 0,9997 (y=-0,0058+1,0009*x) F:32214 0,08 0,06 0,04 0,02 0-0,02 0 2 4 6 8 10-0,04-0,06-0,08 X

Válasz Válasz Robosztusság Válaszjel optimum Válaszjel optimum D ~ 0 D Paraméter értékek Paraméter értékek P n P a P n P a

SPEKTROFOTOMETRIÁS MÉRÉS VALIDÁLÁSA Alapanyag Készítmény Specifikusság Linearitás más módszerrel igazolni hogy nincs zavaró komponens A dinamikus tartományban (75-125%) 7 oldat, 3 sorozat (Kiértékelés: grafikusan és lineáris regresszióval) Torzítatlanság Linearitási adatokból Spiked placebo (CRS) A dinamikus tartományban 5-7 mérés, 3 sorozat Pontosság (rendszer) Ismételhetőség I. Ismételhetőség II. CRS 100% 5-7-szeri mérés Legalább 6 független mérés Legalább 6 független mérés, 2 sorozat, más műszer, másik analitikus, más időpont.