Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Hasonló dokumentumok
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Humán genom variációk single nucleotide polymorphism (SNP)

Molekuláris terápiák

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

ADATBÁNYÁSZAT I. ÉS OMICS

In Situ Hibridizáció a pathologiai diagnosztikában és ami mögötte van.

Többgénes jellegek. 1. Klasszikus (poligénes) mennyiségi jellegek. 2.Szinte minden jelleg több gén irányítása alatt áll

Roche Personalised Healthcare Megfelelő kezelést az egyénnek 2009 szeptember 9

Egyénre szabott terápiás választás myeloma multiplexben

Dr. Máthéné Dr. Szigeti Zsuzsanna és munkatársai

Norvég Finanszírozási Mechanizmus által támogatott projekt HU-0115/NA/2008-3/ÖP-9 ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK AZONOSÍTÁSA GENOMIKAI MÓDSZEREKKEL

Engedélyszám: /2011-EAHUF Verziószám: Humángenetikai vizsgálatok követelménymodul szóbeli vizsgafeladatai

Molekuláris genetikai vizsgáló. módszerek az immundefektusok. diagnosztikájában

XIII./5. fejezet: Terápia

SZEMÉLYRE SZABOTT ORVOSLÁS II.

A PET szerepe a gyógyszerfejlesztésben. Berecz Roland DE KK Pszichiátriai Tanszék

Kappelmayer János. Malignus hematológiai megbetegedések molekuláris háttere. MOLSZE IX. Nagygyűlése. Bük, 2005 szeptember

Emlőtumor agyi áttéteinek korszerű kezelése: a tumorválasz és extracraniális progresszió

Orvosi Genomtudomány 2014 Medical Genomics Április 8 Május 22 8th April 22nd May

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

HAPMAP Nemzetközi HapMap Projekt. SNP GWA Haplotípus: egy kromoszóma szegmensen lévő SNP mintázat

ALK+ tüdőrák a klinikai gyakorlatban. Dr. Ostoros Gyula Országos Korányi Pulmonológiai Intézet Budapest

Biológiai módszerek alkalmazása környezeti hatások okozta terhelések kimutatására

Új utak az antipszichotikus gyógyszerek fejlesztésében

MUTÁCIÓK. A mutáció az örökítő anyag spontán, maradandó megváltozása, amelynek során új genetikai tulajdonság keletkezik.

Válasz Dr. Balázs Margit, az MTA doktora bírálatára

Pathologiai lelet értéke a tüdőrákok kezelésének megválasztásában. Nagy Tünde Országos Onkológiai Intézet B belosztály

Nemzeti Onkológiai Kutatás-Fejlesztési Konzorcium a daganatos halálozás csökkentésére

Genomikai Medicina és Ritka Betegségek Intézete Semmelweis Egyetem

Bírálat Dr. Igaz Péter című MTA doktori értekezéséről

A preventív vakcináció lényege :

A genomikai oktatás helyzete a Debreceni Egyetemen

Melanoma progresszióval összefüggı genetikai és génexpressziós változások. Rákosy Zsuzsa

Epigenetikai mintázatok biomarkerként történő felhasználási lehetőségei a toxikológiában

Genomiális eltérések és génexpressszió közötti kapcsolat vizsgálata, melanomák metasztázisképzésére jellemző genetikai markerek kutatása

Lymphoma sejtvonalak és gyerekkori leukémia (ALL) sejtek mikro RNS (mir) profiljának vizsgálata

NÖVÉNYGENETIKA. Az Agrármérnöki MSc szak tananyagfejlesztése TÁMOP /1/A

A genetikai lelet értelmezése monogénes betegségekben

Válasz Dr. Szalai Csaba, az MTA doktora bírálatára

Metasztatikus HER2+ emlőrák kezelése: pertuzumab-trasztuzumab és docetaxel kombinációval szerzett tapasztalataink esetismertetés kapcsán

A BIOLÓGIAI GYÓGY- SZEREK FEJLESZTÉSÉNEK FINANSZÍROZÁSA ÉS TERÁPIÁS CÉLTERÜLETEI

ÚJDONSÁGOK ELŐREHALADOTT NEM KISSEJTES TÜDŐRÁK KOMPLEX ONKOLÓGIAI KEZELÉSÉBEN

A krónikus myeloid leukémia kezelésének finanszírozási protokollja (eljárásrend)

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Diagnosztikai célú molekuláris biológiai vizsgálatok

Tumorprogresszió és előrejelzése. Statisztikák. Statisztika - USA Megbetegedés / 10 leggyakoribb (2012)

EGYETEMI DOKTORI (Ph.D) TÉZISEK

A tumor-markerek alkalmazásának irányelvei BOKOR KÁROLY klinikai biokémikus Dr. Romics László Egészségügyi Intézmény

The nontrivial extraction of implicit, previously unknown, and potentially useful information from data.

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Hátterükben egyetlen gén áll, melynek általában számottevő a viselkedésre gyakorolt hatása, öröklési mintázata jellegzetes.

Klinikai Genomika Központ Biobankok

2. SZ. SZAKMAI ÖSSZEFOGLALÓ PIR 2

Eredményes temozolamid kezelés 2 esete glioblasztómás betegeknél

TNBC ÚJDONSÁGOK. Dr Kocsis Judit

Biomolekuláris nanotechnológia. Vonderviszt Ferenc PE MÜKKI Bio-Nanorendszerek Laboratórium

Tüdő adenocarcinomásbetegek agyi áttéteiben jelenlévő immunsejtek, valamint a PD-L1 és PD-1 fehérjék túlélésre gyakorolt hatása

Doktori disszertációk védései és Habilitációs eljárások Ph.D fokozatszerzés

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

XV. DOWN SZIMPÓZIUM Korszakváltás a klinikai genetikában

ZÁRÓJELENTÉS A MOLEKULÁRIS ONKOGENEZIS MECHANIZMUSAI GYAKORI DAGANATOKBAN C. PÁLYÁZAT TELJESÍTÉSÉRŐL

PROGRAMFÜZET. "GENETIKAI MŰHELYEK MAGYARORSZÁGON" XIII. Minikonferencia SZEPTEMBER 12.

Human genome project

MAGYOT évi Tudományos Szimpóziuma Május 5-6, Budapest

A keringı tumor markerek klinikai alkalmazásának aktuális kérdései és irányelvei

HUMAN IMMUNDEFICIENCIA VÍRUS (HIV) ÉS AIDS

GNTP. Személyre Szabott Orvoslás (SZO) Munkacsoport. Kérdőív Értékelő Összefoglalás

Retinoid X Receptor, egy A-vitamin szenzor a tüdőmetasztázis kontrolljában. Kiss Máté!

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Bevacizumab kombinációval elért hosszútávú remissziók metasztatikus colorectális carcinomában

OncotypeDX és más genetikai tesztek emlőrákban és azon túl. Dr. Nagy Zoltán Med Gen-Sol Kft.

Prenatalis diagnosztika lehetőségei mikor, hogyan, miért? Dr. Almássy Zsuzsanna Heim Pál Kórház, Budapest Toxikológia és Anyagcsere Osztály

A HUMÁNGENETIKA LEGÚJABB EREDMÉNYEI Péterfy Miklós

A proteomika új tudománya és alkalmazása a rákdiagnosztikában

A FISH technika alkalmazása az előnemesítésben

OPPONENSI VÉLEMÉNY. Dr. Kulka Janina MTA doktori értekezéséről

BETEGTÁJÉKOZTATÓ Genetikai szűrés lehetőségei az Országos Onkológiai Intézetben

Genetikai vizsgálat. Intergenomialis kommunikációs zavarok (mtdns depléció/deléció jelenléte esetén javasolt) Alpers syndroma (POLG1 gén analízis)

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

20 éves a Mamma Klinika

II./3.3.2 fejezet:. A daganatok célzott kezelése

A terápiaeredményesség kockázatának átvétele, megosztása

Bakteriális identifikáció 16S rrns gén szekvencia alapján

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

PrenaTest Újgenerációs szekvenálást és z-score

Hazai méhészeti genomikai és genetikai vizsgálatok

HORMONKEZELÉSEK. A hormonkezelés típusai

Recesszív öröklődés. Tájékoztató a betegek és családtagjaik számára. Fordította: Dr. Komlósi Katalin Orvosi Genetikai Intézet, Pécsi Tudományegyetem

A HÚGYHÓLYAG TUMOROK MOLEKULÁRIS BIOLÓGIAI

BETEGTÁJÉKOZTATÓ RHEUMATOID ARTHRITISBEN SZENVEDŐ BETEGEK SZÁMÁRA I. RHEUMATOID ARTHRITIS. origamigroup.

Finanszírozott indikációk:

Mellékhatás menedzsment költségének változása az onkoterápia fejlődésével nem-kissejtes tüdőrák esetében

A PNP kóroktanának molekuláris vizsgálata Dán Ádám és Rónai Zsuzsanna

1. program: Az életminőség javítása

10. Genomika 2. Microarrayek és típusaik

CYP2C19 polimorfizmusok szerepe a clopidogrel rezisztencia vizsgálatában iszkémiás stroke-on átesett betegekben

Biomassza alapú bioalkohol előállítási technológia fejlesztése metagenomikai eljárással

OncotypeDX Korai emlőrák és a genetika biztosan mindent tudunk betegünkről a helyes terápia megválasztásához? Boér Katalin

Kórház összes (24. HBCS) közvetlen költsége (100%)» 3 kritikus HB. » 2 kritikus. » 10 tovább. » Hátrányos he

Átírás:

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Scholtz Beáta Molekuláris Terápiák 2. előadás FUNKCIONÁLIS GENOMIKA 2.

FUNKCIONÁLIS GENOMIKA 2. TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 A fejezet célja, hogy ismertesse a funkcionális genomika célkitűzéseit és legfontosabb módszereit. Konkrét példákon kereszül bemutatjuk, hogyan járulhat hozzá ez a tudományág az orvostudomány fejlődéséhez. 1.1 DEFINÍCIÓK 1.2 A BETEGSÉGEKRŐL 1.3 A BETEGSÉGMECHANIZMUSOK FELTÁRÁSÁNAK MÓDSZEREI 1.3.1 A génexpresszió szabályozásának alapesetei 1.3.2 Microarray-k: Funkcionális genomika a rákterápia fejlesztéséért 1.3.3 Genetikai aberrációk és betegségek 1.3.4 Genom microarray-k 1.3.4.1. Array összehasonlító genom hibridizáció (acgh)

Microarray-k: Funkcionális genomika a rákterápia fejlesztéséért Ki tartozik a magasabb kockázatú csoportba (Prognózis) Kinél várható jó (vagy gyenge) terápiás válasz Alternatívák a kemorezisztens rákok kezelésére Létező és új gyógyszerek hatékonyabb alkalmazása Gyógyszerek egyedi kombinációinak kidolgozása 4

Herceptin: a páciensek kiválasztásának fontossága Összes emlőtumoros páciens Her2+ emlőtumoros páciensek Herceptin Herceptin 10% válasz 35-50% válasz Alkalmazható-e ugyanez az általános kemoterápiás kezeléseknél is? 5 Holly Dressman, IGSP, Genomes 101 2007

Előrehaladott stádiumú petefészekrák Jelenlegi protokoll Műtét Primer kemoterápia Platina/taxán 70% teljes válasz 30% részleges válasz Kiújuló betegség Másodlagos kemoterápia 10-20% válasz 80-90% nincs válasz Inaktív ágensek - szükségtelen toxicitás Sok pácienst kezelnek eredmény nélkül 6 Holly Dressman, IGSP, Genomes 101 2007

NCI-60 sejtvonal panel Kemorezisztens tumorok kezelésének újabb lehetőségei rezisztens és érzékeny sejtvonalak azonosítása expressziós prediktor a válasz előrejelzésére - Kemoterápiás válasz adatai - Affymetrix expressziós adatok több mint 50 gén Kemoterápiás válasz prediktív profil rezisztens érzékeny 14 sejtvonal 7 Holly Dressman, IGSP, Genomes 101 2007

8 Potti et al. Nat Med 2006

Expressziós mintázat egyéb kemoterápiás ágensekre - ugyanaz az alapelv Génlista NCI-60 sejtekre 9 Potti et al. Nat Med 2006

Páciensadatok (petefészekrák) Már meglévő génexpressziós adatok a GEO adatbázisból Valószínűségi szám, Potti et al. által hozzárendelve Kemoterápiás válasz adata ua. kísérletből Potti et al. Nat Med 2006 10

Korreláció onkogén szignál útvonalak aktivációja és kemorezisztenciák között: Kombinációs terápia az útvonalakat célzó gyógyszerekkel? src: SU6656 PI3K: LY-294002 11 Potti et al. Nat Med 2006

Miért tanulmányozzuk a tumorok DNS-ét? A sejtbéli információ alapvető tárhelye Ugyanazok a DNS aberrációk ismétlődnek a tumorokban - nem hagyható figyelmen kívül! Bizonyos fajta DNS aberrációkra nagyon hatékony, általános vizsgálómódszerek léteznek A DNS meglehetősen stabil, és sokféleképpen kezelt mintákban is analizálható, pl. kórházi laborokból származó archív szövetmintákban. 12

Sokféle genetikai aberráció okozhat fejlődési rendellenességet vagy betegséget Pontmutáció - egy vagy néhány bázis megváltozása - megváltozik a protein vagy az expressziós szintje Gén egyik kópiája elvész - expressziós szint csökkenése (tumorszuppresszor elvesztése) Extra génkópia - expressziós szint nő (onkogén aktiváció) Génpromoter metilációja/demetilációja - expressziós szint csökken/nő (tumorszuppresszor elvesztése/ onkogén aktiváció) A DNS törése és a végek aberráns újracsatlakozása új géneket eredményezhet. 13

Genetikai aberrációk térképezése Pozíció finomítása Gén azonosítása Aberráció térképezése Prognózis, diagnózis, progresszió, stádiumok, terápia választás genetikai háttere Génspecifikus terápia Valószínűsíthető gén/útvonal teljes biológiai analízise 14

Genom microarray-k Definíció: Felhasználás: Jelentőség: Olyan microarray technológia, mely a kromoszóma aberrációkat detektálja Klinikai laboratórium: fluroeszcens in situ hibridizációval (FISH) komplementer technológia Kutatólaboratórium: azonosíthatja a betegségek genetikai hátterét Sok betegséget mikrodeléciók és olyan egyéb kromoszóma aberrációk okozhatnak, melyeket a FISH technika nem detektál. SNP array-k még jobb felbontást biztosítanak, és a genotípusról és kópiaszámról is adnak információt. 15

Sokféle microarray, különböző célkitűzésekhez 16

Array összehasonlító genom hibridizáció (comparative genomic hybridization, CGH) Microarray alapú összehasonlító genom hibridizáció Nem az RNS, hanem a DNS mennyiségét méri Két mintát hasonlít össze: Teszt minta Referencia minta Nagy felbontás 1-3 Mb (teljes genom array CGH), vagy 10-25 kb (oligó acgh) vs 5-10 Mb (kariotipizálás) Időigény : 3-4 nap (array CGH) vs 2-4 hét (kariotipizálás) Egyszerű DNS preparálás az acgh-hoz, szemben a metafázisos kromoszómák analízisével 17

Array CGH Tumorokban előforduló genetikai átrendeződések detektálása (tumor genom és normál genom összehasonlítása) Genom kópiaszám variációk analízise szegregálódó variánsok léteznek a populációban Bizonyos patogén variánsok betegségekkel asszociálódnak Beteg és egészséges egyének genomjának összehasonlítása Genetikai markerekkel kapcsolt, ismert próbák használata a betegségek jobb megértésehez vezethet 18

Arány Array CGH: azonosítja a DNS kópiaszám változásokat, és pozíciójukat a genomban Teszt genom DNS Referencia genom DNS Extra DNS kópiák a tumorban DNS vesztés a tumorban pozíció a szekvenciában 19

Egy tumorgenom array CGH analízise Extra Vesztett 20

A tumorok kópiaszám profilja két folyamatot tükröz Olyan génexpressziós változások szelekciója, melyek a tumor kialakulásának kedveznek. Bizonyos genetikai aberrációk együttesének megtartása szelektív előnyt jelent. A genetikaiminstabilitás többféle mechanizmus révén indukál változásokat a genomban. (Iniciáló onkogén események egérmodellekben és metotrexát rezisztencia MMR deficiens és proficiens sejtvonalakban) 21

acgh hasznosítása a rákkutatásban Az eredmények alapján jobb tesztek alakíthatók ki, melyek az onkogének és tumor szuppresszor gének kópiaszámát detektálják Tumorprogresszió monitorozása, korai és metasztatikus léziók megkülönböztetése FISH próbákkal, melyek a több tumortípusban megfigyelhető kópiaszámváltozások régióit detektálják. További kópiaszám markerek azonosítása, melyek tumor predikcióra alkalmasak A tumorok kialakulásában közreműködő gének azonosítása és analízise segíthet olyan új gyógyszerek tervezésében, melyek a diszfunkcionális géneket/útvonalakat veszik célba, és/vagy nem okoznak terápia rezisztenciát. 22

Elváltozások egy tumorsejtvonal genomban: Kromoszomális és microarray alapú CGH megfeleltetése Amplifikációk: aktivált onkogének Deléciók: Inaktivált gének (tumorszuppresszorok) 23

A SNP array-k ereje: loss-of-heterozygosity detektálása, kópiaszám változás hiányában is Tan DSP et al. Laboratory Investigation 2007. 87:737 24

SNP adatbázisok dbsnp az NCBI honlapon http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp Humán SNP adatbázis (Whitehead Institute) http://www.broad.mit.edu/tools/data/genvar.html A SNP Konzorcium (TSC) http://snp.cshl.org J Pevsner: Bioinformatics and functional genomics 25

26

Új terápiás célpontok azonosítása: a felülről lefelé módszer Tan DSP et al. Pathobiology 2008. 75:63 27

Új terápiás célpontok azonosítása: a lentről felfelé módszer Tan DSP et al. Pathobiology 2008. 75:63 28

Myeloma multiplex acgh analízise 55 MM sejtvonal, 73 páciens minta Carrasco DR et al. Cancer Cell 2006. 9:313 29

Myeloma multiplex acgh analízise: prognosztikus besorolás hiperdiploid: k1, k2 nem-hiperdiploid: k3,k4 Konklúzió: ch11 extra : jobb prognózis ch1q extra: rosszabb ch13 vesztés: rosszabb Carrasco DR et al. Cancer Cell 2006. 9:313 30

Myeloma multiplex kombinált génexpressziós és acgh analízise Carrasco DR et al. Cancer Cell 2006. 9:313 31

Laphámsejtes tüdőrák acgh analízise A: Összes minta PIK3CA 3q26.2-q27.3 B: Magas kópiaszám változások Boelens MC et al. Lung Cancer 2009. 66:372 32

Laphámsejtes tüdőrák acgh analízise: PIK3CA expressziós szintek és amplifikáció korrelációja Új terápiás célpont? Boelens MC et al. Lung Cancer 2009. 66:372 33

A PIK3/Akt/mTOR szignál transzdukciós útvonal 34

Klinikai kipróbáláson levő PI3K inhibitorok jellemzői Ihle N T, Powis G Mol Cancer Ther 2009;8:1-9 35