Meghatározó 15 év a gyulladásos ízületi betegségek kezelésében Kiss Emese Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, SE Reumatológiai és fizioterápiás Tanszéki Csoport
? 15 év Az előadás megjelenését a Pfizer Kft. támogatta
A TNF alfa központi szerepe a gyulladás folyamatában Monocyta/Macrophag: citokin, kemokin szekréció A gyulladás fokozódása, Ízületi duzzanat TNF Endothel sejt: Adhéziós molekula expresszió, Angiogenetikus faktorok termelése Hepatocyta: Akut fázis fehérjék A gyulladás fokozódása, Leukocyta infiltráció Angioneogenesis A gyulladás fokozódása, Akut fázis reakció T sejtek, Dendritikus sejtek Gyulladás fokozódása Synoviális fibroblast: MMP-ázok, IL-6, PGE2 Osteoclast progenitor: RANKL expressszió Porckárosodás Csonterosiók
TNF alfa gátlók alkalmazási területei REUMATOLÓGIAI ALKALMAZÁS Rheumatoid arthritis Spondylitis ankylopoietica Spondylarthritisek Arthritis psoriatica Non-radiolgiai SPA Juvenilis idiopathiás arthritis MÁS SZAKTERÜLETI ALKALMAZÁS Psoriasis Gyulladásos bélbetegségek Crohn betegség Colitis ulcerosa
TNF alfa gátló készítmények Eltérő: Szerkezet Immunogenitás Adagolási mód Életidő Egyénre szabott th. Chan AC et al. Nature Rev Immunol 10:301 (2010) Hansel TT et al., Nature Rev Drug Discov 9:325 (2010 Statkute L & Ruderman EM. Expert Opin Investig Drugs 2010;19(1):105-15)
Újabb terápiás célpontok keresése, eltérő hatásmechanizmusú gyógyszerek o Egyéb citokinek gátlása o Tocilizumab (RoActemra, a-il-6r) o Anakinra (Kineret, IL-1RA) o B-sejt depléció o Rituximab (MabThera, a-cd20) o Ko-stimuláció gátlás o Abatacept (Orencia, CTLA-4/Ig)
Bővülő indikációs terület a biológiai terápiák felhasználásának újabb lehetőségei Juvenilis idiopathiás arthritisek (ETN, ADA, TCZ, Aba) Autoinflammatorikus betegségek (IL-1b gátlók) Still-kór (TCZ, IL-1b gátlók) Köszvény (IL1-b gátlók) Osteoporosis (Denosumab: arankl Mab) Autoimmun betegségek: SLE (Benlysta, abaff) AAV (RTX)
Korai diagnózis és kezelés jelentősége - RA Window of opportunity Betegség kezdete Kialakult betegség Végső stádium
Új klasszifikációs rendszer RA-ben Célcsopotok: Ha a pontszám 6/10 A-D doménekben összesen, RA klasszifikálható 1.) akinek legalább 1 ízületben klinikailag definitív synovitise van (duzzanat) 2.) a synovitis nem magyarázható jobban semmilyen más kórállapottal A. Ízületi érintettség 1 nagyízület 0 2-10 nagyízület 1 1-3 kisízület (nagyízületi érintettséggel vagy anélkül) 2 4-10 kisízület ( - -) 3 C. Akut-fázis reakciók Normális CRP és normális We 0 Kóros CRP vagy kóros We 1 10 ízület (legalább 1 kisízület) 5 B. Szerológia (legalább 1 teszt kivitelezése szükséges) Negatív RF és negatív ACPA 0 Alacsony-pozitív RF vagy ACPA 2 D. A tünetek fennállásának tartama 6 hét 0 6 hét 1 Magas-pozitív ACPA 3 Aletaha D.: Arthritis Rheum, 2010;62: 2569-81.
Korai Arthritis fogalma, prognosztikai faktorok oaz RA diagnózisa nem biztos, de valószínű o Prediktív faktorok Paraméter Odds Ratio Anti-CCP pozitivitás 30 Korai magas Sharp score 26.5 Ízületi rés beszűkülés 9.1 IgM RF+ 3.5 IgA RF+ 4.2 okimenetele Megszűnik 15-50% Perzisztál - Non-erozív 25-40% - Erozív 15-40% Gyorsult We 2.9 HLA-DRB1*04+ (SE) 2.6 Magas CRP 2.0 Reggeli ízületi merevség 2.3 Ann Rheum Dis 2007 66: 34-45
Terápiás célok meghatározása Ajánlások: *A klinikai remisszió azt jelenti, hogy megszűnnek a betegségre jellemző gyulladásos panaszok és tünetek. A betegség aktivitásának alacsony szintje elfogadható alternatív célkitűzés lehet, különösen azoknál, akik betegsége már hosszú ideje fennáll. A kitűzött kezelési célt a betegség teljes tartamán belül meg kell tartani. Gyógyszermentes remisszió Magas/közepes betegségaktivitás esetén az aktivitást havonta kell mérni és rögzíteni. (Smolen, Ann Rheum Dis 2014;73:492 509)
Korai diagnózis új klasszfikáció SPA-ban Olyan betegnél, akinél 3 hónapja derékfájás áll fenn és a panaszok kezdete <45 év Sacroileitis képalkotóval és 1 SpA tünet VAGY HLA-B27 és 2 másik SpA tünet SpA tünetek: gyulladásos derékfájdalom, enthesitis (sarok), uveitis, dactylitis, psoriasis, Crohn betegség/colitis ulcerosa, jó terápiás válasz NSAID-kre, családi anamnézisben SpA, HLA-B27, emelkedett CRP. Olyan betegnél, akinek CSAK perifériás tünete van Arthritis vagy enthesitis vagy dactylitis és 1 SpA tünet: uveitis, psoriasis, Crohn betegség/colitis ulcerosa, megelőző fertőzés, HLA-B27, sacroileitis képalkotóval. VAGY 2 másik SpA tünet: arthritis, enthesitis, dactylitis, gyulladásos derékfájdalom (bármikor), családi anamnézisbenr SpA. Rudwaleit M és mtsai, Ann Rheum Dis. 2009;68(6):770 776, Rudwaleit M és mtsai, Ann Rheum Dis. 2009;68(6):777-783. szenzitivitás: 78,0%, specificitás: 83,7%; n=929
Non-radiológiai axspa Nem-radiológiai stádium Radiológiai stádium Módosított New York-i kritériumok (1984) Derékfájás Sacroileitis MRI-n Derékfájás Radiológiai sacroileitis Derékfájás Syndesmophyták Idő (évek)
ENBREL ETANERCEPT
Széles indikációs Enbrel (Etanercept) I. terület Korai és hosszútávú hatékonyság
Biztonságosság Enbrel (Etanercept) II. - Daganatok - Kardiovaszkuláris - Infekciók - Immunogenitás
Az Enbrel indikációs területei o RA o JIA o Polyarticularis forma o Gyermekkori arthritis psoriatica o Enthesitis associált forma o Spondylarthropathiák (SPA) o Spondylitis ankylopoetica (AS) o nr-axspa o Arthritis psoriatica (PsA) o Plakkos psoriasis (PSO) o Gyermekkori plakkos psoriasis (jpso)
COMET vizsgálat Korai RA-ban Kettős-vak, randomizált klinikai vizsgálat Etanercept + MTX (N=274) Etanercept + MTX (N=111) Randomizálás (N=542) Etanercept (N=111) Placebo etanercept + MTX (N=268) Etanercept + MTX (N=90) MTX (N=99) 52 hét 104 hét Az első vizsgálat, amelynek elsődleges végpontja a remisszió Emery P, et al. Lancet. 2008;372:375 382, Emery P, Arthritis and Rheumatism; 2010: 674-682
COMET vizsgálat Korai RA DAS28 remisszió (DAS28<2,6) az 52. és a 104. héten DAS28 remissziót elérő betegek %-a DAS28 remissziót elérő betegek %-a 60 50 40 30 20 10 0 60 50 40 30 20 10 0 28 MTX 35 MTX 50 MTX+ETN 57 MTX+ETN p<0,0001 p=0,0002 52. hét 104. hét Emery P, et al. Lancet. 2008;372:375 382, Emery P, Arthritis and Rheumatism; 2010: 674-682
COMET vizsgálat Korai RA A radiológiai progresszió alakulása 2 éven át Változás a mtts-ben 5 4 3 2 1 0-1 4,65 P<0,001 3,32 P<0,001 0,69 0,33 0 52 104 Idő (hét) ETN+MTX/ETN+MTX(N=99) ETN+MTX/ETN (N=99) MTX/ETN + MTX (N=79) MTX/MTX(N=84) Radiológiai progresszió-mentes betegek aránya az 1. és a 2. évben: 80 és 90% Emery P, et al. Lancet. 2008;372:375 382, Emery P, Arthritis and Rheumatism; 2010: 674-682
TEMPO vizsgálat - Késői RA-ban Európa és Ausztrália, 92 site, kettősvak, 682 beteg kudarc 1 DMARD-dal MTX-ot nem kap Kiindulás ACR-N 24 hét Végpont Total Sharp Score 52 hét Randomizált (N=686) ITT Populáció (N=682) Enbrel (etanercept) + MTX (n=231) ENBREL (n=223) MTX (n=228) Kiesett: MTX, 30%; ENBREL, 24%; ENBREL + MTX, 16% van der Heide Arth Rheum 2006; 54:1063 1074
van der Heide Arth Rheum 2006; 54:1063 1074, van der Heide 2007, Arth Rheum 56:3928 3939, van der Heijde, D et al. Ann Rheum Dis 2008; 67:182-188 TEMPO Study: Klinikai remisszió a 4 év során ETN + MTX Kombinációs kezelésben (ETN+MTX) részesült betegek 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 38 42 40 1 2 3 4 Év 47 DAS28 <2.6 % Betegszám n=190 n=162 n=124 n=96
TEMPO vizsgálat Késői RA A 3. év végi radiológiai végpontok ( TSS változás a kiindulástól a 3. év végéig ) Change from baseline (Mean +/- SE 8 7 6 5 4 3 2 1 0-1 -2 5.95 (CI 2.96, 8.94) van der Heide 2007, Arth Rheum 56:3928 3939 1.61 (CI 0.41, 2.81) MTX = 210 E = 211 MTX+E = 217-0.14 (CI 1.07, 0.78) p < 0.01 Progresszió mentes betegek aránya : 1. év végén: 80%, 2. év végén 78%, 3. év végén: 76%
Enbrel hatékonysága TNF gátló kudarc után A DAS28 változás mértéke etanercept hatására TNF gátló naiv, ill. korábban adalimumabbal vagy infliximabbal kezelt és ADAb antitest pozitív és negatív RA-es betegekben Jamnitski A et al: Ann Rheum Dis 2011;70:284 288.
Enbrel hatékonysága Arthritis Psoriaticában
Enbrel hatékonysága Arthritis Psoriatica egyéb tüneteire - PRESTA vizsgálat: Az enthesitis javulása Az enthesitises tünetekben javulást mutató betegek aránya* Patients (%) with improved enthesitis (LOCF) 100 80 60 40 20 0 73.7 70.0 80.9 81.3 (109/148) (91/130) (114/141) (100/123) Week 12 Week 24 ENBREL 50 mg BIW/50 mg QW ENBREL 50 mg QW/50 mg QW Sterry W, et al. BMJ 2010;340:c147. Boehncke WH, Kirby B, Fitzgerald O, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014;28:264 270. *Improvement in 1 tendon or ligament insertion at weeks 12 and 24 in subjects with enthesitis at baseline (observed). BIW, twice weekly; QW, once weekly.
Enbrel hatékonysága Arthritis Psoriatica egyéb tüneteire - PRESTA vizsgálat: A dactylitis javulása A dactylitis javulásának mértéke a kiinduláshoz képest Mean % change from baseline 100 80 60 40 20 0 84.5 84.8 74.3 78.4 n=379 n=373 n=379 n=373 Week 12 Week 24 ENBREL 50 mg BIW/50 mg QW ENBREL 50 mg QW/50 mg QW Sterry W, et al. BMJ 2010;340:c147. BIW, twice weekly; QW, once weekly.
Enbrel hatékonysága a Psoriasis egyéb tüneteire CRYSTEL vizsgálat: Köröm és hajas fejbőr tünetek javulása 5 8 Scalp score (n=657) NAPSI (n=564) 4 6 Mean Scalp Score 3 2 1 51% javulás a kezdetihez képest az 54. héten 61% javulás a kiindulástól az 54. héten 4 2 Mean NAPSI Score 0 0 0 3 6 9 12 18 24 30 36 42 48 54 Week 28 P<0.0001, after treatment compared with baseline at all time points for all scores
ENBREL pjia-ban RCT-k és nemzeti regiszterek tapasztalatai Lovell DJ et al: Arthritis Rheum, 2006 and 2008 Horneff G et al: Ann Rheum Dis 2009 Magas és tartós hatékonyság PedACR30:94%, PedACR70:78%, Remisszió: 63%, Szteroid elhagyó: 82% Relapszusig eltelt idő: 116 vs 28 nap Relapszus ráta 28% vs 81% Követés: 8 év Magas adherencia 54/69 4. év, 34/69 8. év során Biztonságos és jól tolerálható 0.4 mg/kg (max:25 mg) 2x weekly or 0.8 mg/kg (max: 50 mg/week) s.c. National Registries
Saját (ORFI) adataink pjia-ban Enbrellel 2035 JIA beteg 1980 óta 450 JIA-s áll rendszeres gondozás alatt 124 kap biológiai terápiát 72 beteg volt 18 év alatti a vizsgálatkor is 3 esetben történt váltás adalimumabra Átlagos életkor a betegség kezdetén: 5,5 év, az Enbrel indításakor 10 év, a vizsgálat megkezdésekor 12,9 év Átlagos betegség tartam 7,5 év, az Enbrel indításakor 4,5 év 1 éves prospektív obszervaciós vizsgálat Forrás: ORFI adatbázis
Az adott értéket elérő betegek aránya (%) 100 50 88 80 40 76 66 56 37 Változó N Aktív ízületek (n) Mozgáskorlát ozott ízületek (n) Kezelés előttt 72 13,3 (11,1) 16,5 (12,7) 1 hó múlva 72 2,7 (4,5) 10,0 (10,0) 3 hó múlva 71 1,5 (1,9) 8,5 (8,0) 6 hó múlva 68 1,9 (3,1) 5,9 (5,9) 12 hó múlva 61 1,4 (2,5) 7,1 (7,0) P <0,0001 <0,0001 10 VAS orvos (0-100mm) 60,6 (14,9) 23,8 (18,0) 19,7 (12,4) 18,2 (15,4) 14,7 (11,3) <0,0001 0 3 months 1 year VAS beteg (0-100mm) We (mm/ó) 62,0 (20,2) 27,4 (17,9) 28,2 (22,1) 19,1 (20,6) 19,8 (18,8) 17,2 (15,2) 21,1 (24,8) 15,1 (16,4) 17,0 (14,7) 13,3 (9,1) <0,0001 0,045 ACR Pedi 30 ACR pedi 50 ACR Pedi 70 ACR Pedi 90 CHAQ 1,146 (0,611) 0,720 (0,483) 0,624 (0,486) 0,583 (0,500) 0,480 (0,415) <0,0001
TNF alfa gátlás Daganatok
TNF-gátlás hatása a daganatokra - solid tumorok RCT adatok alapján nincs emelkedett általános daganat rizikó a biológiai terápiát alkalmazó betegeknél. Adatbázisok és RA-s regiszterek alapján a TNF-gátló, illetve csak csdmard terápiában részesülő betegek között megegyező malignitási arányokat (~1%) találtak, hasonlóan az átlagpopulációhoz (ábra) Az RA-ban fokozódó malignitás azonos mintázatban jelentkezik a biológiai terápiák alkalmazása mellett is. A biológiai terápia alkalmazása RA-ban (n=13001) növelte a nem-melanotikus bőrrák - NMSC (OR: 1,5) és a melanoma (OR: 2,3) rizikóját. A gyermekekben észlelt daganatok eltérőek voltak a felnőtteknél észleltektől. (Hodgkin limfoma, non-hodgkin limfoma, hepatosplenicus T-sejtes carcinoma, leukémia, malignus melanoma, leiomyosarcoma, hepatikus malignitások, neuroblastoma és vesesejtes carcinoma). TNF-gátlás malignitási rizikója A megfigyelt malignitás arány 22/100000 betegév az infliximabnál, 11/100000 betegév etanercepttel, a várt arány 2,4/100000 betegév lett volna! Cush J.J., Dao K.H., Kay J.: Does rheumatoid arthritis or biologic therapy increase cancer risk? Drug Safety Quarterly 2012;4(2):1-2. Wolfe F., Michaud K.: Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy: analyses from a large US observational study. Arthritis Rheum 2007;56:2886-95.
TNF-gátlás, Enbrel és limfómák X. Mariette, F. Tubach, H. Bagheri et al.: Lymphoma in patients treated with anti-tnf: results of the 3-year prospective French RATIO registry. Ann Rheum Dis 2010;69:400-408.
TNF alfa gátlók Szív-, érrendszeri betegségek
A TNF alfa gátló kezelés mellett RA-ban alacsonyabb a CV események, ezen belül a MI és a CVA előfordulási gyakorisága Relative risk of all CV events Relative risk of MI Study ID ES (95% Cl) Weight, % Jacobsson 2005 0.48 (0.27, 0.86) 18.95 Naranjo 0.64 (0.49, 0.83) 23.71 Carmona 0.16 (0.09, 0.30) 18.38 Solomon 0.30 (0.12, 0.73) 14.11 Jacobsson 2008 0.90 (0.78, 1.03) 24.86 Overall (I square = 89.39%, p = 0.000) NOTE: Weights are from random effects analysis..1 1 10 0.46 (0.28, 0.77) 100.00 Study ID ES (95% Cl) Weight, % Dixon 0.81 (0.47, 1.38) 10.48 Geborek 1.25 (0.15, 10.40) 0.67 Wolfe 0.70 (0.52, 0.94) 34.83 Jacobsson 2005 0.57 (0.24, 1.36) 3.97 Naranjo 0.42 (0.21, 0.82) 6.60 Jacobsson 2008 1.02 (0.78, 1.33) 43.45 Overall (I squared = 39.9%, p = 0.139).0961 1 10.4 0.81 (0.63, 0.96) 100.00 Relative risk of CVA Study ID ES (95% Cl) Weight, % Jacobsson 2005 0.84 (0.28, 2.52) 5.44 Naranjo 0.64 (0.39, 1.05) 26.99 Carmona 0.18 (0.05, 0.63) 4.26 Jacobsson 2008 0.76 (0.55, 1.05) 63.31 Overall (I squared = 39.3%, p = 0.176) 0.69 (0.53, 0.89) 100.00.0522 19.1 Barnabe C et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63(4):522-529.
TNF alfa blokkolók mellett alacsonyabb a CAD előfordulásának gyakorisága RA-ban Bili A, Arthritis Care and Research, 2014:355-363
TNF-alfa gátlók hatása a fontosabb kardiális mellékhatásokra placebohoz viszonyítva RCTk alapján Source Etanercept Biologic Therapy Events, No. Person- Years Events, No. Placebo Person- Years Weight, % Risk Difference, Events per Person-Year (95%CI) Favors Biologic Therapy Favors Placebo Therapy Menter et al, 2010 0 32 0 16 3.4 0.00 ( 0.09 to 0.09) Strober et al, 2010 0 32 0 17 3.4 0.00 ( 0.09 to 0.09) Infliximab Chaudhari et al, 2001 0 4 0 2 0.4 0.00 ( 0.50 to 0.50) Gottlieb et al, 2004 0 38 0 10 2.4 0.00 ( 0.13 to 0.13) Reich et al, 2005 0 139 0 35 8.6 0.00 ( 0.04 to 0.04) Menter et al, 2007 0 168 0 56 12.9 0.00 ( 0.03 to 0.03) Etanercept Leonardi et al, 2003 0 112 0 38 8.7 0.00 ( 0.04 to 0.04) Gottlieb et al, 2003 0 26 1 25 3.9 0.04 ( 0.14 to 0.06) Papp et al, 2005 0 90 0 44 9.0 0.00 ( 0.03 to 0.03) Tyring et al, 2006 0 72 0 71 10.9 0.00 ( 0.03 to 0.03) Van de Kerkhof et al, 2008 0 22 0 11 2.2 0.00 ( 0.13 to 0.13) Bagel et al, 2010 0 14 0 14 2.1 0.00 ( 0.13 to 0.13) Adalimumab Gordon et al, 2006 1 22 0 12 2.4 0.04 ( 0.10 to 0.19) Menter et al, 2008 0 250 0 122 25.1 0.00 ( 0.01 to 0.01) Asahina et al, 2010 0 57 0 21 4.7 0.00 ( 0.07 to 0.07) Overall Total events 1078 494 100.0 0.0005 ( 0.01 to 0.009) 1 1 Heterogeneity: x 2 = 0.96, df = 14; P > 0.99; I 2 = 0% Test for overall effect: z = 0.07 P = 0.94 Test for subgroup differences: x 2 = 0.07; P = 0.94 MACE, major adverse cardiac event; RCT, randomised controlled trial. 0.2 0.1 0 0.1 0.2 Risk Difference, Events per Person-Year (95% CI) 1. Ryan C et al. JAMA 2011;306:864 71.
TNF alfa gátlók Tuberculosis
TNF gátló kezelés melletti TBI N= 13 739 n= ptyrs yrs on BT incident TBI IRR Time to event DMARD: 3232 7345 2.3 0 (expected 10) TNFi: 10 712 34025 3.2 ETA: 3913 2.48 39/100000 13,4 months INF: 3295 1.68 136/100000 3,1 5,5 months ADA: 3504 1.26 144/100000 4,2 18,5 months UK population: 12,3-14,7/100000 TBI 40/13 739 (mind a TNFI csoportban) 0,29% Extrapulmonális 25/40 (62%) Disszeminált: 11/40 (28%) Feketékben 6x gyakoribb Switch: 205 DMARD-TNFi 2552 TNFi-TNFi (24%) 416 3x TNFi (4%) Prior TBI: ETN 2.5% ADA/INF 1.5%
TNF gátló kezelés melletti TBI
Összefoglalás A biológiai terápiák forradalmi lépést jelentettek a gyulladásos ízületi betegségek kezelésében és megítélésében. Az etanercept (Enbrel) a reumatológiai indikációkban elsőként törzskönyvezett humán szolubilis TNF alga gátló. Számos tanulmány igazolta hatékonyságát a gyulladásos ízületi betegségek legszélesebb spektrumában. Hatása gyors és hosszútávú. Hatékonyságát erősíti hogy nincs klinikailag releváns immunogenitás. Emiatt adható MTX nélkül is. Egyedi szerkezetének, alacsony immunogenitásának és gyors felezési idejének köszönhetően előnyösek a biztonságosságát jelző paraméterek.
Összefoglaló a számok tükrében
Köszönet 15 év Enbrel
Rates of Uveitis Events in Double-blind and Long-term Extension Studies 30 Patients with uveitis* (rate/100 pt yr) 20 10 19,28 P=0.03 8,63 10.70 P=0.49 14,72 Placebo Enbrel Sulphasalazine 11,96 n=249 n=508 n=379 n=187 n=1074 0 Double-blind, placebo-controlled Double-blind, Open-label extension active-controlled Study type 45
Uveitis Flares per 100-Patient Years: A Comparative analysis* Frequency of cases of Uveitis 20 15 10 5 p=0.01 15,6 7,9 6,8 N=508 N=379 N=187 N=1074 3,4 Placebo (n=190) Anti-TNF (n=387) Etanercept (n=297) Infliximab (n=90) 0 Agent used Braun J, et al. Arthritis Rheum 2005;52:2447 51. 46