A sugárzás okozta rosszindulatú daganatok elıfordulásának gyakorisága
A Sugárexpozíció következményei Sztochasztikus: küszöbdózis nélküli, gyakorisága dózisfüggı, súlyossága nem; egy, vagy néhány sejt károsodásának a következmé- nye; jelentıs az átlagpopuláció sugárvédelme szempontjából. daganat akár évtizedekkel az expozició után is kifejlıdhet, öröklıdı károsodás az érintett személyek utódaiban jelenik meg. Determinisztikus: küszöbdózis, súlyossága dózis függı; jelentıs számú sejt halála miatt alakul ki (pl. halál, ha a csontvelı sejtek >99.9%-a elhal); lényeges a dózis határértékek jelentıs túllépése esetén. Akut sugárbetegség órák-hónapok múlva alakul ki (csontvelı, bél, bır, stb) lokális és/vagy általános tünetekkel, krónikus sugárbetegség hónapokkal, évekkel késıbb alakul ki, gyakran érkárosodás miatt, fibrozis és/vagy állandó sejtveszteség, fıleg lokális expozició után. Fejlıdı szervezet: kis (0.1-0.5 Gy) küszöbdózis, terhesvédelem.
Dózis-hatás összefüggések A sztohasztikus hatás gyakoriságaa determinisztikus hatás gyakorisága 1 100 0.8 0.6 küszöb dózis 80 60 Lineáris-kvadratikus 0.4 Lineáris 40 0.2 Lineár-kvadratikus telítéssel 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Dózis (Gy) 20 0
In vitro adatok
transzformált sejtek aránya 1 0.1 0.01 Sejt transzformáció in vitro túlélı sejtek transzformált / túlélı sejt transzformált sejt 0.001 0 1 2 3 4 5 6 7 Dózis (Gy)
Állatkísérletes adatok
Az élettartam rövidülése C57bl egérben Átlagos élettartam (nap) 700 650 600 550 500 450 400 350 300 Neutron akut Gamma sugárzás 8 frakció 3h különbséggel 10 frakció 24h különbséggel γ akut 0 1 2 3 4 5 6 7 Dózis (Gy) Neutron 8 frakcióban, 8 óra különbségge Az élettartam rövidülés alacsony dózisoknál daganat miatt következik be, magasabb dózis tartományban >2 Gy, a determinisztikus hatás is jelentıs.
Myeloid Leukémia RF Egerekben A dózis teljesítmény és a LET hatása incidencia (%) 50 40 30 20 10 0 Akut neutron expozíció Akut 0 1 2 3 4 5 6 7 Dózis (Gy) Krónikus neutron expozíció γ expozíció Krónikus γ expozíció
Jóindulatú emlıdaganatok patkányban Többlet gyakoriság (%) 100 80 60 40 20 0 0.5 MeV neutron 15 MeV neutron rtg sugárzás 0 1 2 3 4 5 Dózis (Gy)
Daganatelıfordulás egerekben a 18. prenatális napon bekövetkezı expozíció hatására 40 35 Tumor incidence (%) 30 25 20 15 10 5 0 0 0.2 0.5 1.0 2.0 D o se (G y)
Tumors in mice after in utero exposure to 60Co-γ radiation on the 18th day of gestation Dose (Gy) 0 0.2 0.5 1.0 2.0 No. of animals 1009 (100%) 72 (100%) 79 (100%) 145 (100%) 114 (100%) No. of tumors 153 (15%) 13 (18%) 18 (23%) 40 (28%) 40 (35%) Liver Adenoma 26 (2.6%) 3 (4.2%) 3 (3.8%) 7 (4.8%) 7 (6.1%) Adenocarcinoma 10 (1.0%) 2 (2.8%) 3 (3.8%) 2 (1.4%) 5 (4.4%) Lung Adenocarc.papill. 10 (1.0%) 2 (2.8%) 3 (3.8%) 4 (2.8%) 3 (2.6%) Uterus Fibromyoma 4 (0.4%) 1 (1.4%) 0 1 (0.7%) 1 (0.9%) Fibromyosarcoma 23 (2.3%) 1 (1.4%) 2 (2.5%) 2 (1.4%) 1 (0.9%) Lymphoid 29 (2.9%) 1 (1.4%) 4 (5.1%) 17 (11.7%) 9 (7.9%) Other tumors 51 (5.1%) 3 (4.2%) 3 (3.8%) 7 (4.8%) 14 (12.3%)
Epidemiológia I Sugársérült populációk tanulmányozhatók kontroll és sugársérült csoportok (cohort) összehasonlító nyomon követésével már beteg egyének adatainak vissza keresésével (eset tanulmány); Sugársérült populációk az atom támadás túlélıi, nukleáris és más sugaras balesetek során exponáltak, orvosi beavatkozás következtében exponáltak, természetes sugárforrások hatására exponáltak, nukleáris munkahelyek dolgozói; A legtöbb adat nagy dózissal, nagy dózis teljesítménnyel, kis LET-tel exponáltakból származik; néhány adat nagy LET értékő belsı expozícióból van (α sugárzók lerakódása a tüdıben, májban, csontban).
sége/1000 személy Az éves elhalálozás valószínő 45 35 25 15 5 Az additív és a multiplikatív kockázati modellek 45 éves korban bekövetkezı 2 Gy expozíció hatására Spontán kockázat : nı az életkorral: A sugárzás kockázata hosszú idı után jelenik meg (5-10 év) Additív kockázati modell: a háttértıl független állandó kockázat. Multiplikatív kockázati modell: a növekvı háttérrel együtt nı a kockázat is 55 60 65 70 75 életkor (év) Figyelem: a multiplikatív modell szerint nagyobb a kockázat, de késıbb jelenik meg. Más ok miatt veszélyeztetett populációkban (dohányzás) jobban növeli a kockázatot mint az additív modell.
Epidemiológia II Elenyészı információ áll rendelkezésre: Alacsony dózis teljesítményő kis dózisok: ahhoz, hogy egy spontán 20%-os daganat elıfordulás 25%-ra való emelkedését biztosan kimutassuk (~1 Sv expozíció) > 1300 személyt kell nyomon követni; Külsı, nagy LET értékő expozíció következményei (neutron) és néhány radionuclid; Esetleges módosító tényezık szerepe, különösen ha különbözı populációkat kell összehasonlítani; Magasabb háttér incidencia módosító hatása; az additív, vagy a multiplikatív kockázati modell a jobb. Nagyobb-e a kockázat pl. az európai nıkben, akikben magasabb az emlırák gyakorisága, mint a japán nıkben; dohányosok kockázata nagyobb-e, mint a nem-dohányzóké (radon expozíció)?
Tanulmányozott populációk Populáció Méret (személy) Atombomba túlélıi: 86 000 Atom teszt: Semipalatinsk/Altai 30 000 Marshall szigek 2 800 Nukleáris baleset: Csernobili elhárító személyzet > 200 000 Csernobili lakosság (>185 kbq /m 2 137 Cs) 1 500 000 Cseljabinszki lakosság Techa folyó körüli lakosság 70 000 26 000 Orvosi beavatkozás: ankilotikus spondylitis 14 000 kis LET jód kezelés és terápia ~ 70 000 cervix tumor kezelés ~ 80 000 mellkas fluoroszkópia 64 000 fej / timusz besugárzás 9 000 gyerekkori hemangioma kezelése 14 000 nagy LET thorotrast angiográfia 4 200 Ra-224 kezelés 2 800 Prenatalis expozíció (fetalis radiográfia, atom bomba) 6 000 Foglalkozási expozíció: nukleáris ipar dolgozói (Japan, UK) 115 000 urán bányászok 21 000 rádium óralap festık 2 500 radiológusok 10 000 Természetes expozíció (kinai, EC és USA) néhány 100 000
Vizsgált populációk daganat típus szerint Leukémia: atom bomba túlélık, radiotherápia ankilotikus spondylitis és cervix tumor miatt, radiológusok, Majak lakosság, Chelyabinsk és Techa folyó, prenatalis sugár diagnosztika; Tüdırák: atom bomba túlélık, Urán és más bányászok Csehszlovákia, Kanada, USA, Németo., Svédo.; Emlırák: atom bomba túlélık, fluoroszkópia USA, Kanada, mastitis sugárkezelés; Pajzsmirigyrák: Thimus sugárkezelés, tinea capitis, bır hemangioma, Marshall szigeteki kihullás, csernobil környéki gyerekek; Májdaganat: Thorotrast angiográfia; Osteosarcoma: 224 Ra ( 226 Ra) kezelés, 226 Ra óralap festık.
Daganatkeletkezés az atomtámadás túlélıiben
relatív kockázati többlet (ERR) nem leukémia Leukémia és az összes többi daganat az atom bomba 1.5 1.25 1 0.75 0.5 0.25 0-0.25 nem leukémia leukémia túlélıiben 0 Súlyozott csontvelı dózis (Sv) Súlyozott vastagbél dózis (Sv) -5 0 1 2 3 4 5 35 30 25 20 15 10 5 relatív kockázati többlet, leukémia
Relatív mortaliás kockázat, különbözı idı intervallumokban az expozíció után Becsült relatív kockázat 1 Gy-nél 20 10 5 2 1 0.5 összdaganat, kivéve leukémia (+ 4.8%/év) 1950-1954 1955-1958 1959-1962 1963-1966 1967-1970 Leukémia ( ~10.7%/év) 1971-1974 1975-1978 1979-1982
A relatív mortalitás kockázati többlete per Sv 6 5 4 3 2 1 0 Leukémia Lymphoma Myeloma multiplex Oesophagus Gyomor Colon Rectum Máj Tüdı Bı Epehólyag r Uterus Ovarium Prosztata Húhyhólyag Agy, kp. idegr. Thyroid Össz szolid -1 Daganatos mortalitás 1950-1987 között az atom bomba túlélıiben bizonytalan hatás relatív kockázati többlet (Sv -1 ) Emlı
Nem-daganatos krónikus megbetegedések gyakoriság keringési megbetegedések légúti megbetegedések emésztı rendszer megbetegedései
Daganat elıfordulás sugaras munkahelyen dolgozókban
Leukémiás halálozás francia nukleáris létesítmények környezetében Jellemzık Személyév Leukémiás halálozás Standard mortalitás x10 3 megfigyelt várt arány % Szex Férfi 2129 36 51.30 70 Nı 2003 33 34.85 95 életkor 0-4 816 12 16.95 71 5-9 ` 862 15 22.16 68 10-14 871 12 17.17 70 15-19 859 17 16.96 100 20-24 724 13 12.91 101 típus Reprocessing 1284 21 28.66 73 Másr 2848 48 57.49 83 Távolság km <5 460 7 9.63 73 5-9.9 1469 26 31.05 84 10-12,9 802 8 16.20 49 13-15.9 1401 28 29.27 96 Össz 4132 69 86.15 80
Tüdırák cseh urán bányászokban Többlet eset / 1000 bányász 150 100 50 0 0 200 400 600 800 WLM
A radon expozíció relatív kockázata beltéri expozíció után és bányászokban 2 Relativ kockázat 1.5 1 0.6 0.5 bányászok (cohort) beltéri expozíció (eset tanulmány) log-lineáris illesztés beltéri exp. 0.4 0.3 0 100 200 300 400 500 Radon koncentráció Bq/m 3
Daganatok alfa sugárzók inkorporációja után gyakoriság (%) 0.8 0.6 0.4 0.2 májdaganatok thorotrast kezelt betegekben Osteosarcoma Ra-224 kezelt betegekben Ra-226 óralap festıkben 0.1 0.01 0.001 0 1 10 100 kumulatív átlagos dózis (Gy) 0.0001 Osteosarcoma per személy Gy
Orvosi sugaras beavatkozások következményei
Emlırák gyakoriság nıkben gyakori fluoroscopiás vizsgálat után 4 rák 3 2 1 megfigyelt/várt emlı 0 0 1 2 3 4 átlagos elnyelt dózis (Gy) Az asszonyokat tuberculosis miatt gyakran vizsgálták fluoroscopiával
Pajzsmirigyrák sugárkezelt gyerekekben (tinea capitis) 10 Relativ kockázat 8 6 4 2 0 pajzsmirigyrák jóindulatú thyroid tumor 0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 átlagos dózis (Gy)
Csernobil
esetszám 100 80 60 40 20 Pajzsmirigy daganatok elıfordulása gyerekekben a csernobili baleset után 15 év alatti gyerekek Belorusszi a Oroszo. Ukrajna 0 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 év
Pajzsmirigyrák a csernobili régió gyerekeiben Régió (Évek) és esetszám a baleset elıtt a baleset után Belorusszia (1977-1985) 7 (1986-1994) 390 Ukrajna (1981-1985) 24 (1986-1995) 220 Oroszo. (Brjanszk és Kaluga régió) (1986-1995) 62 Megjegyzés: Az adatok incidenciát (nem mortalitást) mutatnak és csak elızetes eredmények. Ettıl eltérı adatok is vannak. A legtöbb többlet daganat 1993 után jelent meg. A pajzsmirigy rák jól gyógyítható (>90%), de az új esetek egy része az igen aggresszív papillaris típusú. Az érintett populáció jódhiányos.
Az ionizáló sugárzás karcinogén hatása I. A spontán daganat kialakuláshoz vezetı sejtszintő károsodások II. Ionizáló sugárzás által okozott sejtszintő elváltozások 1. DNS sérülések 2. DNS károsodás kijavítása 3. Ionizáló sugárzás hatása a sejtciklusra 4. Közvetlen sugárhatásra kialakuló mutációk típusai III. Ionizáló sugárzás hatására kialakuló daganatokban megjelenı onkogén elváltozások IV. Genetikai instabilitás szerepe a sugárzás gerjesztette daganat kialakulásban V. A szervezet védekezı mechanizmusai VI. A lineáris, küszöbdózis nélküli daganat kialakulás molekuláris biológiai kritikája
Spontán daganatok kialakulásának mechanizmusa
(immortalizácó) Küszöbdózis valószínőleg nincs A daganatkeletkezés lépései Iniciáció promoció progresszió kontrollálatlan daganat ( ) proliferáció Inzultus spontán növekedési sejtproliferáció ionizáló sugárzás faktorok serkentése, pl. UV, virus sugárzás? sugárzás okozta kémiai ágens hormonok sejtdepléció. kemikáliák Mechanizmus Onkogén aktiváció mutáció, genetikai instabilitás inszerció, amplifikáció következtében; virusok; kromoszóma átrendezıdés, tumor szuppresszor gének sérülése mutáció, deléció és transzlokáció miatt valószínőleg van a hibák progresszív növekedése, metasztatizáló hajlam megjelenése
Onkogének aktivációja
Tumor szuppresszor gének inaktivációja
Virális onkogenezis
A daganatkeletkezés többlépcsıs folyamat
Ionizáló sugárzás által okozott molekuláris szintő sérülések és javításuk
Types of DNA Damage Single strand breaks Double strand breaks Base damage Base loss Denatured zones Bulky lesions with base damage Intramolecular crosslinks DNA-protein crosslinks Examples of base damage (thymine) H O N O N CH 3 OH H OOH 5-hydroxy-6-hydroperoxythymine H N O O N CH3 O N O N N CH H NH Thymine dimer (only UV) 2 H-abstraction at methyl of thymine
DNS károsodások Ágens Lézió Léziók száma az LD37 dózisnál Ionizáló sugárzás Egyláncú törés 1000 Kétláncú törés 40 Bázis károsodás 1000 Több helyi lézió 440 DNS-fehérje kötıdés 150 Bleomycin Egyláncú törés 150 Kétláncú törés 30 UV fény Thymine dimer 400 000 Egyláncú törés 100
Simplified Scheme of DNA Repair Pathways Excision repair few errors Exonucleases remove damaged endgroups Strand break Base damage Incision by endonuclease Polymerase fills gap Removal of damage polymerase fills gap Ligase links strand 3 Postreplication recombination repair not error-free 1 damaged sites 1 before after replication Damaged sites not replicated 2 1 2 Attachment of strands 3 Intact sites are transferred to replicated strand 1 1 3 Gaps are filled on other strand
Ionizáló sugárzás hatása a sejtciklusra
Sugársérülések kifejlıdése DNS károsodás Enzimatikus DNS Repair Nem-,vagy sejtciklus zavarok rosszul javított károsodás Klonális halál Mutációk sejthelyettesítés Apoptosis a sugárbetegség korai és késıi tünetei fejlıdési rendellenességek öröklıdı genetikai hatások (sztochasztikus) Malignus Transzformáció daganat (sztochasztikus) percek - órák napok - évek
A molekuláris elváltozások következménye, sugárzás okozta daganatokban elıforduló mutációk
Frequency of oncogenic alterations in murine tumors after in utero exposure to ionizing radiation Tumors Unirradiated Irradiated Lymphoid myc expression 28% 23% p53 mutations 25% 13% LOH at Acrb 40% 30% LOH at D4Mit77 40% 23% Liver H-ras expression 33% 20% N-ras expression 33% 20% H-ras mutations 33% 40% LOH at Acrb 33% 40% LOH at D4Mit77 33% 0% Lung H-ras expression 50% 40% p53 expression 50% 60% K-ras mutations 33% 17% LOH at Acrb 66% 0% LOH at D4Mit77 0% 22% Uterus LOH at D4Mit77 33% 25% Incidence of the most frequent oncogenic alterations are shown. Symbols: - decreased gene expression; - increased gene expression;
Sugárzás okozta genom instabilitás és a citoplazmát ért sugárzás a hatása
A küszöbdózis nélküli daganatkeletkezé kritikája