DEFINICIÓ: OSZTÁLYOZÁS: 1. Hatásmód alapján a.) Direkt hatás b.) Indirekt hatás c.) Kevert hatás SZIMPATOMIMETIKUMOK Azok a szerek, amelyek részben vagy teljesen utánozzák a szimpatikus idegingerlés hatását - közvetlenül az adrenoreceptoron hatnak (pl. ADRENALIN, NORADRENALIN, DOPAMIN) - transzmittert mobilizálnak az idegvégződésekből (pl. AMFETAMIN, COCAIN, TIRAMIN) - direkt és indirekt módon is ható szerek (pl. EFEDRIN) 2. Receptor típus alapján: - α-receptor izgatók - ß-receptor izgatók - α és ß receptoron is ható szerek 3. Egyéb: - Kémiai szerkezet - Központi idegrendszerbe való bejutás A SZIMPATOMIMETIKUS HATÁS FARMAKOLÓGIAI ALAPJAI 1. Az adrenoreceptorok azonosítása LANGLEY (1905), ERLICH (1913) receptor teória, AHLQUIST (1948) α és ß receptorok. Megkülönböztetésük a catecholaminok (CA) hatáserőssége alapján: α receptorok: NORADRENALIN > ADRENALIN >>> ISOPROTERENOL ß receptorok: ISOPROTERENOL > ADRENALIN > NORADRENALIN Receptor altípusok: ß 1, ß 2, ß 3 : a differenciálás alapja az adrenalin (A) és a noradrenalin (NA) affinitása az adott receptorhoz ß 1 ß 2 ß 3 NA > A A > NA NA > A effektor: camp camp camp α 1 és α 2 : a megkülönböztetés alapja az agonisták és antagonisták eltérő affinitása az adott receptorhoz α 1 A α 1 B α 2 A α 2 B A = NA A = NA A = NA A = NA effektor: Ca 2+ beáramlás IP3/DG camp camp K+ csatorna (G protein) Dopamin receptorok - agy, vese és a splanchnikus terület ereiben D1 D2 D3 D4 D5 effektor: camp camp camp camp camp K+ és Ca 2+ csatorna
Receptor szelektivitás: relatív (koncentráció függvénye) α agonisták: FENILEFRIN, METOXAMIN α 1 > α 2 >>>> ß KLONIDIN, METILNORADRENALIN α2 > α1 >>>> ß α és ß agonisták: NORADRENALIN α 1 = α 2 ; ß 1 >> ß 2 ADRENALIN α 1 = α 2 ; ß 1 = ß 2 ß agonisták: ISOPROTERENOL ß 1 = ß 2 >>>> α DOBUTAMIN ß 1 > ß 2 >>>> α TERBUTALIN, ALBUTEROL stb ß 2 >> ß 1 >>> α 2. A szimpatomimetikus hatás molekuláris mechanizmusa α -adrenoceptorok Azonosítás: radioizotóppal jelzett nagy affinitású, specifikus szerekkel α 1 : PRAZOSIN, DIHIDROERGOCRIPTIN α 2 : RAUWOLSCIN, YIMBIN Receptoraktiváció következménye: α 1 : Intracelluláris Ca 2+ koncentráció (receptor operált Ca 2+ csatornák nyílnak). α 1 -receptor Gq protein PLC-IP3/DG rendszer Ca 2+ felszabadulás Eredmény: pl. simaizom kontrakció α 2 : Adenilát cikláz aktivitás gátlódik (Gi protein) camp szint Ca 2+ kötődés Ca 2+ Eredmény: kontrakció α 1 izgalom: nagy adag iv. NA, magas frekvenciájú ingerlés. Domináns hatás. Válasz: gyors presszor válasz α 2 izgalom (posztszinaptikus): kis adag iv. NA, kis frekvenciájú posztganglionáris ingerlés, főleg a cirkuláló adrenalin aktiválja. Válasz: lassú, kisebb, de elnyújtottabb presszor válasz α 2 izgalom (preszinaptikus): NA felszabadulás gátlása feedback mechanizmussal α 2 ANTAGONISTA (eg. YONHIMBINE, RAUWOLSCINE) ADRENALIN CLONIDINE α 2 + + α 2 α 2 VAZOKONSTRIKCIÓ (LASSÚ PRESSZOR VÁLASZ) NA NA NA α 1 VAZOKONSTRIKCIÓ (GYORS PRESSZOR VÁLASZ) NEM-SZELEKTÍV α BLOKKOLÓK (pl. PHENOXYBENZAMINE, PHENTOLAMINE) SZELEKTÍV α 1 BLOKKOLÓ (pl PRAZOSINE)
ß-adrenoceptorok Azonosítás: radioizotóppal jelzett vegyületekkel Receptoraktiváció: ß-receptor adenilát cikláz aktivitás (Gs protein) camp Szívizom: camp Simaizom: camp Máj: camp - Ca 2+ beáramlás kontrakció - Ca 2+ szekvesztráció relaxáció - miozin könnyű-lánc kináz inaktiválás relaxáció - glikogén foszforiláz aktiváció glikogenolízis Dopamin receptorok D1-receptor aktiváció: camp simaizom relaxáció D2-receptor aktiváció: camp, K + csatorna nyitás, Ca 2+ beáramlás gátlás 3. A szimpatomimetikumok kémiája és farmakokinetikája A CA-nok szerkezete: catechol = o-dihidroxibenzén gyűrű + etilamin oldallánc Alapváz: ß-feniletilamin (nincs R1-R5) 2 1 β α CH CH NH 3 4 5 6 R1 R2 R3 R4 R5 NOREPINEPHRINE EPINEPHRINE ISOPROTERENOL DOPAMINE PHENYLEPHRINE METARAMINOL EPHEDRINE OCTOPAMINE TYRAMINE AMPHETAMINE ISOPROPYL D I R E C T M I X E D I N D I R E C T
Szubsztitúciós lehetőségek a.) Szubsztitúció a terminális amino csoporton Az alkil gyök szénatomszámának növelése ß aktivitás, pl. ISO >> A > NA b.) Szubsztitúció a benzén gyűrűn - Maximális α és ß hatás: catecholaminok (R3 és R4 csoport) - Valamelyik vagy mindkét - hiánya: - hatékonyság csökken (pl. Fenilefrin < A) - COMT nem bontja (orálisan is hatékony) hatás nyúlik - lipoidoldékonyság, KIR izgató hatás (pl Amphetamin) c.) Szubsztitúció az α szénatomon - MAO nem bontja hatástartam fokozódik (főleg a nem catecholaminoké) - Indirekt hatás dominál (pl Efedrin, Amphetamin) A SZIMPATOMIMETIKUMOK FARMAKOLÓGIAI HATÁSA Adrenoreceptorok megoszlása Receptor Szövet Hatás α1 erek simaizma vazokonstrikció m. dilator pupillae kontrakció (pupilla tágul) pilomotor simaizom szőrzet erekció szív kontrakció ereje fokozódik α2 posztszinaptikus KIR receptorok többféle trombocita aggregáció preszinaptikus adrenerg és kolinerg transzmitter felszabadulás idegvégződés gátlás zsírsejtek lipolízis gátlás erek símaizma kontrakció ß1 szív kontrakció ereje fokozódik ß2 bronchusok, méh, erek simaizma relaxáció vázizom fokozott K + felvétel Máj glikogenolizis ß3 Zsírsejtek lipolízis D1 símaizom vese erek dilatációja D2 idegvégződés transzmitter felszabadulás módosítás
A szimpatomimetikumok általános hatása függ: - az adott szer receptor affinitásától (α vagy ß) - intrinsic aktivitásától - a direkt hatást követő kompenzatórikus reflex aktivitástól 1. Kardiovaszkuláris hatások a.) Véredények: α receptor izgalom vazokonstrikció ß 2 receptor izgalom vazodilatáció A hatás függ az adott érrendszer receptor tipusától Pl. a bőr és a splanchnikus terület erei (α receptor): A és NA kontrahál. vázizmok erei (α és ß receptorok) dilatál vagy kontrahál b.) Szív: ß 1 (ß 2 és α 1 ) receptorok ß1-adrenoceptor izgalom: Ca 2+ beáramlás fokozódik elektrofiziológiai és mechanikai következmények: - pozitív chronotróp hatás (frekvencia, sinoatrialis és Purkinje rostokban) - pozitív inotróp hatás (kontraktilitás ), relaxáció sebessége - pozitív dromotróp hatás (vezetés az AV csomóban, refrakteritás ) - pozitív batmotróp hatás (ingerlékenység ) c.) Vérnyomás hatások: szívhatások + perifériás rezisztenciára gyakorolt hatások pl. FENILEFRIN (szelektív α agonista) vazokonstrikció (α 1 stimuláció) perifériás rezisztencia vérnyomás vénás tónus vagus tónus vénás visszafolyás szívfrekvencia verőtérfogat perctérfogat (PTF) pl. ADRENALIN (α 1,ß 1, ß 2 ) periferiás rezisztencia (TPR) bizonyos érszakaszokon csökken (pl. vázizom erei, ß 2 ) máshol nő (pl. veseerek, α 1 ), szívmunka fokozódik (ß 1 és ß 2 ), PTF emelkedik pl. ISOPROTERENOL (szelektív ß agonista) TPR (ß 2 ) + szívmunka (ß 1 + ß 2 ) PTF
2. Szemre gyakorolt hatások Iris musculus dilator pupillae (α): α -agonista adására kontrahál pupilla tágul Glaucoma terápia: α-agonista fokozza a csarnokvíz elfolyását ß-agonista fokozza a csarnokvíz termelődését ß-izgatók relaxálják a musculus ciliarist kis csökkenés az akkomodációban 3. Légzőrendszeri hatások Bronchus símaizom (ß 2 ): aktivációjuk bronchus tágulat asthma bronchiale terápia Felső léguti traktus mucosa (α 1 ) - α agonistára a nyálkahártya duzzanat csökken 4. Gastrointestinalis rendszer α és ß receptor stimuláció simaizom relaxáció ß-receptorok a simaizom felszínén hiperpolarizáció relaxáció α-agonisták (α 2 -szelektív agonisták) indirekt hatás - preszinaptikus Ach felszabadulás gátlása relaxáció 5. Urogenitális rendszer Humán uterus : α és ß 2 receptorok: ß 2 -receptor aktiváció relaxáció Húgyhólyag: fal ß 2 receptorok relaxáció vizeletretenció szfinkter α receptorok kontrakció Ejakuláció: normális α -receptor és purinerg receptor aktiváció következménye 6. Exocrin mirigyek Nyálmirigy (α): α receptor aktiváció mucinózus, sűrű, enzimben szegény nyál Verejtékmirigy (α ): nem termoregulációs: stresszre verejtékezés termoregulációs: szimpatikus kolinerg posztganglionáris rostok (muszkarin Ach receptorok) 7. Metabolikus hatások Zsírsejtek (ß 3, α 2 ): ß 3 receptor aktiváció lipolízis α 2 receptor aktiváció lipolízis (camp ) Máj (ß 1 és α): aktiváció glikogenolizis vércukor Izom (ß 2 ): aktiváció glikogenolízis vércukor, tejsav, O 2 fogyasztás, cukorfelhasználás Nagy koncentrációjú adrenalin metabolikus acidózis ß 2 -receptor aktiváció K + felvétel fokozódik a sejtekbe extracelluláris K + 8. Endokrin hatások Hormonelválasztás regulációja (pl. calcitonin, tiroxin, gastrin stb) α 2 -receptor izgalom inzulin szekréció gátlódik renin szekréció csökken ß 1 -receptor izgalom inzulin elválasztás fokozódik renin termelés fokozódik 9. KIR hatások A hatás függ a vér-agy gáton való átjutástól. CA-nok nagy dózisban jutnak át: idegesség, szorongás. Nem CA-nok (pl. amfetaminok): fokozott késztetés, emelkedett hangulat, eufória, anorexia, stb. (feltehetően dopamin receptor hatások)
SZIMPATOMIMETIKUS SZEREK 1. CATECHOLAMINOK ADRENALIN (TONOGEN, EPINEFRIN) Erős vazokonstriktor és szívstimuláló szer. α és ß receptor izgató, kis dózisban ß hatás, nagy dózisban α hatás dominál a.) Érhatások (arteriolák, prekapilláris szfinkterek szintjén) pl. bőrerek (α 1 ) és veseerek (α 1 ) szűkülnek, vázizom erei tágulnak/szűkülnek (ß 2 /α 1 ), coronaria (ß 2 ) és májerek (ß 2 ) tágulnak b.) Szívhatások Kezdetben tachycardia, majd reflexes bradycardia, verőtérfogat, PTF, arrhythmia hajlam fokozódik c.) Vérnyomás Systoles vérnyomás (SABP) (Szív ß 1 + inotróp, + chronotróp) (α 1 stimuláció számos érterületen) Diastolés vérnyomás (DABP) vagy (ß 2 stimuláció néhány érben pl. vázizom) Totális periferiás rezisztencia (TPR) d.) Simaizom hatások pl. GIT relaxál (α 2 és ß), bronchus relaxál (ß 2 ), húgyhólyag detrusor relaxál (ß 2 ), szfinkter kontrahál (α) continentia e.) Metabolikus hatások pl. Májban fokozott glikogenolizis (ß 1 és α), izomban tejsav termelődés (ß 2 ), lipolízis fokozódik (ß 3 ), szabad zsírsav (FFA) emelkedik, inzulin szekreció csökken (α). Általánosan emelkedik a szervezet oxigén fogyasztása. Készítmények TONOGEN (EPINEPHRIN, ADRENALIN) inj. 1 mg/ml, oldat 1 % Indikáció: collapsus, asystolia, status asthmaticus, anafilaxiás shock, helyi vérzéscsillapítás, rhinitis acuta, glaucoma D-EPIFRIN (DIPIVEFRIN) 0.1 %-os szemcsepp EPPY szemcsepp (EPINEPHRIN) enyhe midriaticum ANAPEN (inj. 0,3 mg) anafilaxia (készenléti fecskendő) NORADRENALIN (LEVARTERENOL, NOREPINEFRIN) ß 1 és α receptorokon hatékonysága azonos az adrenalinéval. ß 2 receptor hatása viszonylag kicsi. SABP, DABP, TPR (ß 1 szívhatás + α 1 vazokonstrikció), PTF, reflex HR Az adrenalin és a noradrenalin farmakokinetikai hatásai a.) Orális felszívódásuk gyenge, gyorsan bomlanak (MAO) b.) Subcután lassan szívódnak fel lokális vazokonstrikció c.) Általában iv. adagolás (kamrafibrilláció veszély!), de lehet inhalációban is d.) Májban hatástalanodnak (MAO és COMT) Terápiás alkalmazás ADRENALIN - Bronchospazmus oldására (van helyette jobb) - Anafilaxiás shock, hyperszenzitív reakciók - Helyiérzéstelenítők mellé adjuvánsnak - Szívmegállásban a szív tartására NORADRENALIN - Műtétek alatt a vérnyomás tartására, spinalis, vérzéses/szeptikus és cardiogen shock refrakter eseteiben, cardiopulmonalis resuscitatio Mellékhatások Szorongás, fejfájás, agyi hemorrhagia, tüdőödéma, arrhythmiák
ISOPROTERENOL (ISOPRENALIN, PROPILON) Hatékony ß receptor agonista (α receptor hatás elhanyagolható) ß 1 receptor aktiváció pozitív inotróp és chronotróp hatás ß 2 receptor aktiváció vazodilatáció TPR, DABP, SABP, MABP, TPR + szívhatások PTF Bronchus tágulat, GIT relaxál, lipolízis fokozódik (FFA ), inzulin elválasztás Orálisan nem szívódik fel, parenterálisan vagy inhalációban alkalmazható (VF veszély) Elsődlegesen a COMT bontja Mellékhatás: ugyanazok mint az adrenalin és noradrenalin esetében Terápiás alkalmazás: - asthma bronchiale (specifikus ß 2 izgatók jobbak) - cardiogén/szeptikus shock, javíthatja a szöveti perfúziót (ß 2 ) - szívmegállás esetén jobb mint az adrenalin (MABP nem nő) Készítmények ISUPREL (ISOPRENALIN HCl) inj. 0.2 mg/kg Indikáció: AV blokkal szövődött bradycardia, Torsade de pointes esetén, diagnosztikus tesztként: sick-sinus syndroma, carotis sinus hyperaesthesia PROPYLON (ISOPRENALIN HCl) subl. tabl. 20 mg, bradyarrhythmia, asthma bronchiale DOPAMIN (INTROPIN, DOBUTAMIN HCl) A NA előanyaga, a D1 receptorok aktiválásával vazodilatációt okoz (vese, coronária, agyerek, mesentheliális erek). Vesehatása jelentős diurézis D2 receptorok aktiválásával gátolja a NA felszabadulását ß 1 receptorokat aktiválja a szívben pozitív inotróp és chronotróp hatás, PTF α 1 receptorokat csak nagy dózisban aktiválja vérnyomás,tpr Kinetikai jellemzői hasonlóak az adrenalinhoz és noradrenalinhoz Mellékhatás: túladagolás esetén: fokozott szimpatikus aktivitás, anginás panaszok, aritmiák, hipertónia Terápiás alkalmazás: Cardiogén és septikus shock, AMI után fellépő szívelégtelenség, congestiv cardiomyopathia, akut veseelégtelenség DOBUTAMIN (DOBUTREX, INOTREX) Relatív ß 1 szelektív szintetikus dopamin származék + inotróp és chronotróp hatás D1 receptor aktiváló hatása nincs, de nagyobb dózisban az α1 receptorokat is aktiválja Orálisan nem szívódik fel, felezési ideje iv. adás után 2 perc Indikáció: congestiv cardiomyopathia, cardiogen, septicus, hypovolemiás shock, AMI utáni keringési elégtelenség
2. EGYÉB SZIMPATOMIMETIKUMOK FENILEFRIN (NEO-SYNEPHRIN) Direkt hatású, szelektív α 1 receptor izgató. A COMT nem bontja, orálisan hatékony, hatása hosszabb. Farmakológiai hatása hasonló a NA-hoz, de gyengébb. Erős vazokonstriktor: vérnyomás, reflexes bradycardia Terápiás alkalmazás: orrnyálkahártya duzzanat mérsékelésére (nátha) hipotónia (presszor hatású) lokális vazokonstriktor midriatikum (10 % oldat), adjuváns a helyiérzéstelenitők mellett Mellékhatás: arrhythmiák, infarktus provokáció, rebound nazális duzzanat COLDREX, NEO-CITRAN (fenilefrin, paracetamol, aszkorbinsav) meghülés, fájdalom-és lázcsillapítás VIBROCIL, OTRIVIN (fenilefrin + H1 blokkoló) orrcsepp, orrspray rhynitis, meghülés METHOXAMIN Direkt hatású, szelektív α 1 receptor izgató. Hosszan tartó vérnyomásemelkedés, bradycardia. Klinikai alkalmazás: hypotonia SYMPATHOMIM (OXEDRIN TARTARAT) PULSOTYL (PHOLEDRIN, SYMPROPAMIN) Indirekt hatású szimpatomimetikumok. Az adrenalinnál gyengébb, de tartósabb hatásúak, a szívet nem ingerlik. Klinikai alkalmazás: Collapsus hajlam, hypotonia, pre és postoperatív keringési elégtelenség, altatószer mérgezéssel járó collapsus. Csepp és injekció formában. EFEDRIN (EFERIT) inj. 50 mg/ml, tabl. 50 mg Az Efedra sinica alkaloidja, 2000 éve használják Kinában Kevert hatású szer. Elsődleges hatás INDIREKT (CA-t mobilizál), de közvetlenül is izgatja az adrenoceptorokat. Orálisan is hatékony (COMT és MAO nem bontja) Hatása hasonló az adrenalinéhoz, de gyengébb és lassabban alakul ki, viszont tartósabb. Emeli a vérnyomást és stimulálja a szivet. Bronchus és símaizom relaxáns. Bejut a KIR-be szorongás, nausea, álmatlanság. Mellékhatása hasonló az adrenalinéhoz (tachycardia) + KIR hatások (álmatlanság, szorongás) Indikáció: asthma bronchiale, rhinitis allergica, szénanátha, vasomotor gyengeség, centrális légzésdepresszió. 4-6 %-os oldatban midriatikum. XYLAMETAZOLIN és OXYMETAZOLIN (AFRIN) Direkt hatású α agonisták. Nyálahártya duzzanat mérsékelésére, rhinitisben, sinusitis, allergiás conjunctivitisben. Túladagolásakor fokozott adrenerg izgalom, vizeletretenció, keringési és légzési zavarok, comatosus állapot Készítmények NOVORIN és OTRIVIN (XYLAMETAZOLIN HCl) 0.005 % és 1 %-os orrcsepp NAPHASOLIN és HISTAZOLIN (NAPHASOLIN HCl) csepp TRAMAZOLIN rhyno-spray, VISINE szemcsepp, TYZINE és NASIVIN orrcsepp Indikáció: hyperszekrécióval járó akut rhinitis, conjunctivitis, sinusitis, rhinitis vasomotorica
AMPHETAMINOK AMPHETAMIN Fenilizopropilamin származék (gyűrűn nincs ) bejut a KIR-be stimulál Indirekt hatású (NA-t mobilizál). Izgatja a KIR-t, fokozza a hangulatot, csökkenti az étvágyat Indikáció: narcolepsia, gyermekek hyperkinetikus szindrómája Mellékhatás: nyugtalanság, álmatlanság, midriasis, szájszárazság, tachycardia, hypertensio, pszichés és fizikai dependencia, tolerancia (2 hét), toxikus pszichózis, hosszú használat depresszió és fáradság Kontraindikáció: Kardiovaszkuláris kórképek, MAO gátlókat szedők METAMPHETAMIN (PERVITIN, N-METILAMFETAMIN) Kevert hatású szimpatomimetikum. Hatásai hasonlók az amfetaminéhoz, de perifériás hatásai jelentősebbek erős presszor hatás. Csak narcolepsiában használják. METILFENIDAT (CENTEDRIN), DEXAMPHETAMIN (DEXEDRIN) KIR stimuláns narcolepsiában (dependencia veszély) FENTERMIN (ADIPEX RETARD) Kevert hatású szimpatomimetikum. Étvágycsökkentő. Egyéb szimpatomimetikus étvágycsökkentők: DESOPIMON, TERONAC 3. RECEPTOR SZELEKTÍV SZIMPATOMIMETIKUMOK α 1 -receptor szelektív agonisták: nincs előnyük a nem szelektív szerekkel szemben α 2 -receptor szelektív agonisták - paradox módon (KIR hatás) csökkentik a vérnyomást. CLONIDIN (CATAPRESS), GUANFACINE (ESTULIC), GUANABENZ, METHYLDOPA Indikáció: hypertónia ß 1 -receptor szelektív agonisták: DOBUTAMIN (DOBUTREX) és PRENALTEROL (parciális agonista) Fokozzák a PTF-t, de mivel nincs vazodilator hatás, elmarad a reflexes tachycardia Indikáció: Cardiogen shock, AMI-hoz társuló szívelégtelenség ß 2 -receptor szelektív agonisták: az asthma bronchiale gyógyszerei és uterus relaxánsok (Tokolitikumok) ß 1 szívhatásuk elhanyagolható METAPROTERENOL (ORCIPRENALIN, ASTMOPENT) erős bronchustágító. Krónikus bronchitis, bronchitis emphysema, asthma bronchiale IPRATROPIUM (BERODUAL), FENOTEROL (BEROTEC), PROCATEROL (LONTERMIN) tartós hatású ß 2 izgatók, bronchodilatorok CALBUTEROL (PIREM, BRONSECUR) aerosol, gyorsan hat, prevencióra kiváló CLENBUTEROL (SPIROPENT) szirup SALBUTAMOL (VENTOLIN), TERBUTALIN (BRICANYL) asthma bronchiale és a korai szülési kontrakciók megelőzésére egyaránt alkalmas. FENOTEROL (PARTUSISTEN), RITODRIN (PRE-PAR) uterus relaxációra, fenyegető abortusban a korai fájás és kontrakciók megszüntetésére