DEPAKINE q (nátrium-valproát) CONVULEX q (nátrium-valproát) Útmutató egészségügyi szakemberek számára fogamzóképes nők nátrium-valproát/valproinsavq kezelésének kockázatai Ezen útmutatót a nátrium-valproáttal/valproinsavval (a továbbiakban valproát) kapcsolatban kidolgozott, a betegek biztonságosabb gyógyszerhasználatát elősegítő kockázatcsökkentő intézkedések részeként adjuk közre ismételten, abból a célból, hogy újra felhívjuk a valproátot felíró orvosok figyelmét a valproát alkalmazásával járó kockázatokra fogamzóképes, illetve terhes nők esetén. Az útmutató a lehető legfrissebb információkat tartalmazza a terhesség alatt valproátot szedő nők gyermekeinél fellépő idegrendszeri fejlődési zavarok kockázatairól, valamint az expozíciót elszenvedett csecsemőknél előforduló veleszületett rendellenességek ismert kockázatairól. Ezen útmutatót a Betegtájékoztató füzettel, valamint a kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlappal együtt kell használni. A kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlapot Önnek és a betegnek is alá kell írnia. Az oktatócsomag részeként mellékelt betegtájékoztató füzetet adja át minden betegének, így a már valproát-kezelés alatt álló régi illetve új betegeinek egyaránt. További információkért kérjük, hogy a valproát felírása előtt olvassa el a teljes alkalmazási előírást. A készítmények (Convulex, Depakine) hatályos alkalmazási előírásának linkjét az Útmutató További információk fejezete alatt találja meg. q Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. 1
TUDNIVALÓK A VALPROÁT/VALPROINSAV NŐKNÉL TÖRTÉNŐ ALKALMAZÁSÁVAL KAPCSOLATOS KOCKÁZATOKRÓL A valproinsav illetve nátrium sója, a nátrium-valproát ismerten teratogén hatásokkal rendelkező hatóanyag, mely veleszületett malformációkat okozhat. A rendelkezésre álló adatok azt is igazolták, hogy a valproáttal történő méhen belüli expozíció a fejlődési rendellenességek fokozott kockázatával jár. Az alábbiakban röviden ismertetjük e kockázatokat. 1. VELESZÜLETETT FEJLŐDÉSI RENDELLENESSÉGEK Egy meta-analízis adatai (beleértve regisztereket és kohorsz vizsgálatokat) azt mutatták, hogy a terhesség alatt valproát monoterápiában részesülő epilepsziás nők gyermekeinek 10,73%-a szenved veleszületett fejlődési rendellenességben (95% CI:8,16 13,29). Ez a kockázat a major fejlődési rendellenességeket tekintve nagyobb, mint az átlag lakosság esetén, ahol a kockázat körülbelül 2-3% 1. A kockázat dózisfüggő, 1 g-ot meghaladó napi adagok esetén a legmagasabb, de a küszöbérték, amely alatt nincs kockázat, nem határozható meg. A rendelkezésre álló adatok a minor és major fejlődési rendellenességek előfordulásának növekedését mutatják. A fejlődési rendellenességek leggyakoribb típusai közé tartoznak a velőcsőzáródási rendellenességek, facialis dysmorphismus, ajak-, és szájpadhasadék, craniostenosis, szív-, vese- és húgyúti rendellenességek, végtagfejlődési rendellenességek (ideértve a radius kétoldali apláziáját) és a test különbözó szerveit érintő multiplex anomáliák. 2. FEJLŐDÉSI RENDELLENESSÉGEK Az adatok azt mutatják, hogy az in utero valproát expozíciónak káros hatásai lehetnek az expozíciónak kitett gyermekek mentális és fizikai fejlődésére. A kockázat dózisfüggőnek tűnik, de a küszöbértéket, mely alatt nincs kockázat, a rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet megállapítani. Ezen hatások kockázatának pontos gesztációs ideje bizonytalan és a kockázat lehetősége az egész terhesség alatt nem zárható ki. In utero valproátnak kitett, óvodáskorú gyermekek körében végzett vizsgálatok 2 6 azt mutatják, hogy közel 30-40%-uk késést mutat a korai fejlődésben, úgymint később kezdenek el beszélni és járni, alacsonyabb intellektuális készségekkel és rossz nyelvi készségekkel (beszéd és beszédértés) rendelkeznek, valamint memóriazavaraik vannak. Iskoláskorú (6 éves), in utero valproát expozíciós anamnézissel rendelkező gyermekeknél a mért intelligencia hányados (IQ) átlagosan 7-10 ponttal volt alacsonyabb, mint azoké a gyermekeké, akik egyéb antiepileptikumnak voltak a méhen belül kitéve 9. Bár zavaró tényezők szerepe nem zárható ki, bizonyíték van arra a valproátnak kitett gyerekek esetében, hogy az intellektuális zavar kockázata független lehet az anyai IQ-tól. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a hosszútávú következményeket illetően. A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy az in utero valproátnak kitett gyermekeknél fokozott az autista spektrum rendellenességek kockázata (körülbelül háromszoros) és a gyermekkori autizmus (körülbelül ötszörös) az átlag népességhez viszonyítva 7. Korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy az in utero valproátnak kitett gyermekeknél nagyobb valószínűséggel alakulhat ki figyelemhiányos hiperaktivitás zavar (attention deficit/hyperactivity disorder=adhd) 8. 2
A. ELSŐ ALKALOMMAL TÖRTÉNŐ FELÍRÁS LEÁNYGYERMEKNEK ÉS FOGAMZÓKÉPES NŐK ESETÉN, AKIK NEM TERVEZNEK TERHESSÉGET Amennyiben az orvosi vizsgálatot követően Ön valproát felírását mérlegeli a beteg számára: Győződjön meg róla, hogy a valproáttal történő kezelés megfelel a beteg számára (azaz minden más kezelést kipróbált és azok hatástalannak bizonyultak)! Az alábbi témákat vitassa meg a beteggel és a megfelelő családtagokkal/gondozókkal: š A terhességet fenyegető kockázatok, amelyek az alapbetegséggel járnak; š A kezeléssel kapcsolatos kockázatok, beleértve a valproáttal járó kockázatokat terhesség esetén; š A hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásának szükségessége a nem tervezett terhesség megelőzésére; š A kezelés rendszeres felülvizsgálatának szükségessége. Keresse meg a legmegfelelőbb időpontot a fogamzásgátló módszerek hatékonyságával kapcsolatos tanácsadásra és szükség esetén irányítsa a beteget szakorvoshoz! š Tervezze arra az időszakra a kezelés szükségességének felülvizsgálatát, amikor a beteg fogamzóképessé válik! Győződjön meg róla, hogy a beteg/családtagjai/gondozói megértették a terhesség esetén fennálló potenciális következményeket és kellőképpen tisztában vannak a kockázatokkal! Segítségképpen két dokumentum is készült Önnek: š A Betegtájékoztató füzet (1. melléklet), amely összefoglalást ad a teratogenitással kapcsolatos biztonságossági adatokról és kiemeli a kezelés irányításának fő pontjait. Olvassa el, mivel segítségére lehet abban, hogy megfelelően tájékoztassa a beteget! Egy példányt adjon át a betegnek! š A betegek számára készült, a kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlap (lásd: 2. melléklet): Ezt Önnek és a betegnek és/vagy törvényes képviselőjének is alá kell írnia; Az egyik példányát át kell adni a betegnek és/vagy törvényes képviselőjének. A beteg egészségügyi dokumentációjában tartandó: š A betegek számára készült, a kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlap egy aláírt példánya. Hívja fel a beteg/családtagja/gondozója figyelmét, hogy haladéktalanul vegye fel a kapcsolatot Önnel: š Ha teherbe esik, vagy úgy gondolja, hogy esetleg terhes lehet; š A kezeléssel kapcsolatos bármilyen nemkívánatos esemény észlelésekor. Leánygyermek esetében a fogamzóképes kor elérésekor vizsgálja felül a kezelés szükségességét. 3
B. FOGAMZÓKÉPES NŐK, AKIK TERHESSÉGET TERVEZNEK Emlékeztesse betegét a valproát szedése esetén jelentkező teratogén kockázatokra, valamint a fejlődési rendellenességek kockázataira, amelyek súlyosan egészségkárosítóak lehetnek, ugyanakkor ne felejtse el megemlíteni a kezeletlen epilepsziás rohamok, illetve a bipoláris zavar kockázatát sem. Valamennyi javallat esetén értékelje újra a valproát terápia előny-kockázat mérlegét: š Mérlegelje a kezelés leállítását, illetve lehetőség szerint az alternatív kezelésre történő átállást. š Ha az előnyök és kockázatok gondos értékelése alapján a valproát-kezelés folytatandó, akkor javasolt, hogy a legkisebb hatásos adagban alkalmazzák és több kis adagra osszák el a napi valproát adagot és így vegyék be a nap folyamán. A retard gyógyszerforma alkalmazása előnyös lehet az egyéb gyógyszerformákhoz képest. š Mind a valproát monoterápia, mind a valproát kombinációs terápia összefüggésbe hozható veleszületett fejlődési rendellenességekkel. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a veleszületett fejlődési rendellenességek nagyobb kockázatával jár az epilepszia-ellenes kombinációs terápia, beleértve a valproátot is, mint a valproát monoterápia. š A terhességet megelőző folsav kezelés csökkentheti az összes terhességben gyakori velőcsőzáródási rendellenességek kockázatát. Habár a rendelkezésre álló bizonyítékok nem utalnak arra, hogy csökkenti a valproát expozíció okozta születési hibákat vagy fejlődési rendellenességeket. Vegye fontolóra, hogy a beteget terhesség előtti tanácsadás céljából szakorvoshoz irányítja! Győződjön meg róla, hogy a beteg megértette a terhesség esetén fennálló potenciális veszélyeket, és kellőképpen tisztában van a kockázatokkal! Hívja fel a beteg figyelmét, hogy ha terhes, vagy ha úgy gondolja, hogy esetleg terhes lehet, minél előbb vegye fel a kapcsolatot a nőgyógyászával, szülészorvosával azért, hogy megkezdhessék a megfelelő terhesgondozást, ideértve a speciális prenatális monitorozást a velőcsőzáródási rendellenességek és más fejlődési rendellenességek lehetséges előfordulásának felderítése érdekében! C. NEM TERVEZETT TERHESSÉG ESETÉN Amilyen hamar csak lehet, sürgősen egyeztessen konzultációt a beteggel a kezelés felülvizsgálata céljából, a valproát előnyeinek és kockázatainak újbóli mérlegelése érdekében. Tájékoztassa betegét, hogy a megbeszélt találkozóig folytassa a gyógyszer szedését, hacsak nem tud más tanácsot adni az Ön által végzett helyzetértékelés alapján. š Ha az előnyök és kockázatok gondos értékelése alapján a valproát-kezelés folytatandó, akkor javasolt, hogy a legkisebb hatásos adagban alkalmazzák és több kis adagra osszák el a napi valproát adagot és így vegyék be a nap folyamán. A retard gyógyszerforma alkalmazása előnyös lehet az egyéb gyógyszerformákhoz képest. š Mind a valproát monoterápia, mind a valproát kombinációs terápia összefüggésbe hozható veleszületett fejlődési rendellenességek kialakulásával. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy ennek nagyobb a kockázata antiepileptikus kombinációs terápia alkalmával, beleértve a valproátot is, mint valproát monoterápia esetén. š A folsavpótlás csökkentheti az idegcsőzáródási rendellenességek általános kockázatát, de a bizonyítékok nem utalnak arra, hogy csökkentené a méhen belüli valproát expozícióval összefüggő veleszületett rendellenességek kockázatát. 4
š Győződjön meg róla, hogy a beteg: valóban megértette a valproáttal járó kockázatokat terhesség esetén; megkapta a Betegtájékoztató füzetet (1. melléklet). š Győződjön meg róla, hogy a beteg: megkapta és aláírta a betegek számára készült, a kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlapot (2. melléklet); a betegeknek készült, a kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlap egy Ön és a beteg által aláírt példányát a beteg egészségügyi dokumentációjában kell megőrizni. Kezdeményezzen speciális prenatális monitorozást a velőcsőzáródási rendellenességek és más fejlődési rendellenességek lehetséges előfordulásának felderítése érdekében. 5
Összefoglalás A. ELSŐ ALKALOMMAL TÖRTÉNŐ FELÍRÁS LEÁNYGYERMEKNEK ÉS FOGAMZÓKÉPES NŐK, AKIK NEM TERVEZNEK TERHESSÉGET 1. Magyarázza el, hogy maga a betegség milyen lehetséges kockázatokkal fenyegeti a születendő gyermeket, továbbá mondja el, milyen kockázatok járnak együtt a valproát alkalmazásával terhesség esetén! 2. Magyarázza el a kezelés és a kezeletlen betegség születendő gyermeket fenyegető lehetséges kockázatait! 3. Értékelje, hogy a betegnél szükséges-e a valproáttal történő kezelés! 4. Tájékoztassa a beteget a hatékony fogamzásgátlás szükségességéről, amint ez aktuálissá válik! 5. Győződjön meg róla, hogy a beteg megkapta a Betegtájékoztató füzetet és aláírta a betegeknek készült, a kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlapot! 6. Győződjön meg róla, hogy a betegeknek készült, a kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlap egy az Ön és a beteg által aláírt példánya a beteg egészségügyi dokumentációjában megőrzésre kerül! 7. Adott esetben hívja fel a beteg figyelmét, hogy haladéktalanul vegye fel a kapcsolatot Önnel, ha teherbe esik, vagy úgy gondolja, hogy esetleg terhes lehet! B. FOGAMZÓKÉPES NŐK, AKIK TERHESSÉGET TERVEZNEK 1. Magyarázza el magának a betegségnek a születendő gyermekre gyakorolt potenciális kockázatait, a valproát saját kockázataitól függetlenül. Magyarázza el a valproát kezelés folytatásának kockázatát! 2. Értékelje újra a beteg terápiájának előny-kockázat mérlegét! 3. Igazítsa az aktuális kezelést a fennálló helyzethez! 4. Tanácsolja a betegnek, hogy vegye fel a kapcsolatot Önnel, ha teherbe esik, vagy úgy gondolja, hogy esetleg terhes lehet! 5. Győződjön meg róla, hogy a beteg megkapta a Betegtájékoztató füzetet és aláírta a betegeknek készült, a kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlapot! 6. Győződjön meg róla, hogy a betegeknek készült, a kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlap egy az Ön és a beteg által aláírt példánya a beteg egészségügyi dokumentációjában megőrzésre kerül! C. VÁRANDÓS NŐK, AKIK NEM TERVEZTÉK A TERHESSÉGET 1. Tájékoztassa a beteget, hogy a legközelebbi találkozásukig folytassa a kezelést! 2. Sürgős konzultáció céljából egyeztessen a beteggel időpontot! 3. Értékelje újra a beteg terápiájának előny-kockázat mérlegét! 4. Győződjön meg róla, hogy a beteg valóban megértette a valproáttal járó kockázatokat terhesség esetén! 5. Győződjön meg róla, hogy a beteg megkapta a Betegtájékoztató füzetet és aláírta a betegeknek készült, a kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlapot! 6. Győződjön meg róla, hogy a betegeknek készült, a kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlap egy az Ön és a beteg által aláírt példánya a beteg egészségügyi dokumentációjában megőrzésre kerül! 6
További információk A Depakine és a Convulex gyógyszerek részletes alkalmazási előírása elektronikus úton elérhetők az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet honlapján (www.ogyei.gov.hu/gyogyszeradatbazis). Valproát- kezelés alatt bekövetkező terhességek bejelentése A valproát-tartalmú készítményekkel kapcsolatos terhességeket, azok kimenetelét, illetve a készítményekkel kapcsolatos mellékhatásokat a Depakine készítménycsalád* esetén a Sanofi-aventis Zrt-nek, a Convulex készítménycsalád** esetén a G.L. Pharma M.K.K.K.-nak is jelentheti (amennyiben az OGYÉI-nek már bejelentette a mellékhatást, nem kell a jogosultnak is jelentenie) az alábbi elérhetőségeken: *Depakine készítmények: DEPAKINE 50 mg/ml szirup, DEPAKINE 100 mg/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz, DEPAKINE CHRONO 300 mg és 500 mg filmtabletta; SANOFI-AVENTIS Zrt. Cím: 1045 Budapest, Tó utca 1 5. Telefon: +36-1-505-1221 E-mail: pharmacovigilance-hu@sanofi.com **Convulex készítmények: CONVULEX 100 mg/ml oldatos injekció, CONVULEX 150 mg, 300 mg és 500 mg gyomornedv-ellenálló lágy kapszula, CONVULEX 300 mg és 500 mg retard filmtabletta, CONVULEX 50 mg/ml szirup gyermekeknek G.L. Pharma M.K.K.K. Cím: 1051 Budapest, Bajcsy-Zsilinszky út 12. Telefon: +36-1-486-1596 E-mail: office@gl-pharma.hu Felhívás a mellékhatások jelentésére A feltételezett mellékhatások az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet (OGYÉI) felé bejelenthetők. Mellékhatás nélküli terhességek bejelentését a Hatóság nem kéri, ezeket a Forgalomba hozatali engedély jogosultja felé kell jelenteni. 1. On-line bejelentő felületen Az on-line bejelentőlap elektronikusan kitölthető, és egy kattintással egyszerűen továbbítható az OGYÉI részére. További tudnivalók: http://www.ogyei.gov.hu/mellekhatas_bejelentes/). 2. Letölthető bejelentőlapon A bejelentőlap elektronikusan vagy kinyomtatás után kézzel is kitölthető, és az OGYÉI részére e-mailben, faxon vagy postai úton küldhető vissza az alábbi elérhetőségek valamelyikére: E-mail: adr.box@ogyei.gov.hu Fax: +36-1-886-9472 Levelezési cím: OGYÉI, 1372 Postafiók 450 7
Irodalom 1. Meador K, Reynolds MW, Crean S, Fahrbach K, Probst C. Pregnancy outcomes in women with epilepsy: a systematic review and meta-analysis of published pregnancy registries and cohorts. Epilepsy Res. 2008; 81(1): 1 13. 2. Bromley RL, Mawer G, Love J, Kelly J, Purdy L, McEwan L et al. Early cognitive development in children born to women with epilepsy: a prospective report. Epilepsia 2010 October; 51(10): 2058 65. 3. Cummings et al. Neurodevelopment of children exposed in utero to lamotrigine, sodium valproate and carbamazepine. Arch Dis Child 2011; 96: 643 647. 4. Meador K et al. Cognitive Function at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs. NEJM 2009; 360(16): 1597 1605. 5. Thomas S.V et al. Motor and mental development of infants exposed to antiepileptic drugs in utero. Epilepsy and Behaviour 2008 (13): 229-236 6. Meador KJ, Baker GA, Browning N, Cohen MJ, Bromley RL, Clayton-Smith J,Kalayjian LA, Kanner A, Liporace JD, Pennell PB, Privitera M, Loring DW; NEAD Study Group. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. Lancet Neurol. 2013 Mar; 12(3): 244 52. 7. Christensen J et al. Prenatal Valproate Exposure and Risk of Autism Spectrum Disorders and Childhood Autism. JAMA 2013; 309(16): 1696 1703. 8. Cohen M.J et al. Fetal Antiepileptic Drug Exposure: Motor, Adaptive and Emotional/Behavioural Functioning at age 3 years. Epilepsy Behav. 2011; 22(2): 240 246. 9. Meador K et al. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 (NEAD study): a prospective observational study. Lancet Neurol. 2013 March; 12(3): 244 252. Mellékletek 1. Betegtájékoztató füzet 2. A kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlap Verziószám:2.0 Jóváhagyás dátuma: 2016. december 8