Molekuláris biológus M.Sc. Prokarióták élettana

Molekuláris biológus M.Sc. Prokarióták élettana Patogenitás és virulencia. A szervezet védekezése a bakteriális fertőzésekkel szemben, immunizálás. Patogenitás és infekció A gazdaszervezet és a mikroorganizmus kölcsönhatásai: Mutualizmus Kommenzalizmus Parazitizmus A kölcsönhatást azonban befolyásolja: A gazda faja A gazdaszervezet aktuális immunállapota A mikroorganizmus szervezeten belüli lokalizációja Alapfogalmak: Patogenitás: megadja, hogy az adott mikroba az adott gazdafajban képes-e betegséget okozni Opportunista patogén Virulencia: adott mikrobafaj/törzs számszerűen kifejezhető megbetegítő képessége (LD 50 vagy ID 50 ) Virulenciafaktor: a virulenciát meghatározó tényező Attenuálás: csökkent virulenciájú törzsek szelektálása (vakcinagyártás) 1

Kochposztulátumok 1. A betegséget okozó mikroorganizmus az összes beteg egyedből kimutatható, míg az egészségesekből a mikróba nem izolálható. 2. A betegséget okozó ágens in vitro tiszta tenyészetben izolálható. 3. A feltételezett patogén tiszta tenyészetéből nyert mikróbákkal fogékony gazdát beoltva a betegség jellemző tünetei figyelhetők meg. 4. A mesterségesen fertőzött egyedből az eredetivel azonos mikróba izolálható. Molekuláris Koch posztulátumok Falkow - 1988 1. A vizsgált fenotípusos tulajdonság legyen jellemző a faj virulens egyedeire. 2. A vizsgált tulajdonságért felelős gének fajlagos inaktiválása mérhetően csökkentse a törzs virulenciáját. 3. A mutációt szenvedett gén allélikus pótlása állítsa helyre a vad törzsre jellemző szintű eredeti virulenciát. VIRULENCIAFAKTOROK exotoxinok endotoxinok TOXIKUS NEM TOXIKUS kolonizációs faktorok adhezinek tok, glikokalix, LPS fimbria, stb. inváziós faktorok extracelluláris enzimek hemolizinek koaguláz, stb. gazdaszervezet immunválaszát gátló faktorok tok, glikokalix IgA proteáz 2

Exotoxinok Toxikus virulenciafaktorok Tulajdonságok: Gram+ és Gram- baktériumok is termelhetik, rendszerint a növekedés exponenciális fázisában Általában specifikusak a termelő baktériumfajra Speciális biológiai hatással bírnak Fehérjetermészetűek Általában hőérzékenyek Fehérjebontó enzimekre érzékenyek Jó antigének - antitoxin Toxoiddá alakíthatók Inkubációs idő után hatnak A leghatásosabb ismert toxinok Legtöbbjük A+B típusú toxin Sejtbe jutásuk történhet direkt módon vagy receptor-mediált endocitózissal Szerepük kérdéses, sok esetben segítik a mikroba túlélését és invázióját. Kódolhatja: bakteriális kromoszóma, plazmid vagy profág. Hatásmechanizmusok: Citolitikus toxinok: - a gazdasejt membránjának roncsolása révén hatnak - általános citotoxinok A. Enzimatikusan ható toxinok (enzimek) pl. Clostridium perfringens lecitináz vagy foszfolipáz/α-toxin; S. aureus β- toxin (szfingomielináz) B. Pórusformáló toxinok a membránba épülve, a koleszterolhoz kötődve, csatornákat hoznak létre sejttartalom kiáramlása Staphylococcus aureus α-toxin; Streptococcus pyogens streptolizin O C. Detergens hatású citolizinek S. aureus δ-toxin Fehérjeszintézist blokkoló toxinok: - A+B funkcionális alegységek (holotoxin) - A = aktív rész, B = kötő alegység - a B alegység ellen antitoxin - Pseudomonas exotoxin A (kromoszóma) és diftéria toxin (profág) EF2 ADPribozilációja (ADP-ribozil-transzferáz) - Shigella dysenteriae Shiga toxin rrns hasításával a fehérjeszintézis gátlása (kromoszóma) 3

Ciklikus AMP szintet emelő toxinok: - A+B toxinok - Kolera toxin (kromoszóma), E. coli hőérzékeny enterotoxinja (plazmid) ADP-riboziláció révén emelik adenilát-cikláz aktivitását - B. anthracis ödéma faktor = adenilát-cikláz (plazmid) - B. pertussis adenilát-cikláz toxin (kromoszóma) - B. pertussis pertussis toxin ADP-riboziláció révén emelik az adenilát-cikláz aktivitását (kromoszóma) Neurotoxinok: Neurotranszmitterek felszabadulásának és hatásának módosítása Tetanusz toxin (tetanospazmin) gátló mediátorok felszabadulásának blokkolása a neuromuszkuláris szinapszisokban (plazmid) Botulinusz toxin (8 típus) acetilkolin felszabadulás blokkolása; az emésztőnedvek nem inaktiválják (profág) Kapilláris endothelt károsító toxin: Streptococcus pyogenes erythrogén toxinja (profág) skarlát; nem alakítható toxoiddá Toxikus szuperantigének - szuperantigén = képes kötődni az antigénprezentáló sejteken az MHC- II-höz szerkezeti módosítás nélkül is - poliklonális T-sejt aktiváció - Staphylococcus aureus toxikus shock szindróma toxin (TSST): IL-10 és TNF-α indukció láz, kapilláris károsodás, hypotensio, shock - S. aureus enterotoxin (B): hőstabil toxin, bél idegi receptorokat stimulál hányásközpont ingerlése 4

Endotoxin Tulajdonságok: Gram- baktériumok LPS-ének lipida része Struktúrkomponens, így csak a baktérium pusztulásakor szabadul fel Lipidtermészetű Hőstabil Fehérjebontó enzimekre nem érzékeny Gyenge antigén Nem alakítható toxoiddá Rövid inkubációs idő után hat Biológiai hatásuk azonos Kis dózisban stimuláns, fokozza a szervezet természetes rezisztenciáját, nagy adagban viszont toxikus hatású Célsejtjei a mononukleáris fagocitasejtek, neurofil granulociták, B-limfociták és vérlemezkék A baktérium kromoszómája kódolja Az endotoxin biológiai hatásai Kötődés a makrofágok, B-limfociták és más sejtek specifikus receptoraihoz stimulálja egyes limfokinek termelődését (IL-1, TNF-α, IFN-γ, IL- 6, hisztamin, prosztaglandin) stimulálja a B-sejtek növekedését Lázkeltő hatás Komplement rendszer aktiválása az alternatív úton: C3a, C5a Leukopénia, majd leukocitózis Növekvő érpermeabilitás, vazodilatáció Csökkenő perifériás cirkuláció Kapilláris sérülések petechiák kialakulása Vérnyomás-csökkenés DIC Trombózis Trombocitopénia Csökkenő Fe hozzáférhetőség Hipoglikémia Citotoxicitás Szöveti nekrózis Sokk Halál 5

Nem toxikus virulenciafaktorok Extracelluláris enzimek: túlélés és inváziós készség fokozása Koaguláz (Staphylococcus aureus) Plazminogén aktivátorok - fibrinolizinek (Streptococcus pyogenes) DNáz, RNáz (Streptococcus pyogenes) Hialuronidáz (Streptococcus, Staphylococcus, Clostridium) Proteázok kollagenáz, elasztáz (Streptococcus pyogenes) IgA proteáz (Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae) Ureázok (Proteus, Helicobacter) Antifagociter molekulák LPS, poliszacharid tok, Cord-faktor, M protein, protein A Csillók fokozott mozgáskészség Kolonizációs faktorok adhezinek, adhéziós fimbriák, külső membrán fehérjék, tok, glikokalix, LPS, teikolsav, lipoteikolsav Biofilm képzés Invázió ingresszió és tényleges invázió; enzimek és citotoxinok Bakteriális szideroforok aerobactin, enterobactin 6

A fertőzés és a fertőző betegség 1. A mikroorganizmus tulajdonságai fertőző dózis, kórokozó tulajdonságai, virulenciája 2. A fertőzés forrása és rezervoárja - Fertőzés forrása - Rezervoár - Hordozó/ürítő - Zoonózisok 3. A fertőzés átviteli módja (levegő, kontakt terjedés, közös közvetítő eszköz, vektorok) 4. Behatolási kapuk a kórokozó számára (légutak, GI-traktus, urogenitális traktus, conjunctiva, transzplacentális terjedés); nozokomiális fertőzések 5. Ürítés módjai 6. A gazdaszervezet fogékonysága A fertőző betegség lefolyása a gazdaszervezetben 1. Klinikai tünetek szerint a fertőzés lehet: Tünetmentes Szubklinikai Manifeszt 2. A fertőzés időbeli lefolyás szerint: Akut Szubakut Krónikus 3. Az akut fertőzés szakaszai Inkubációs szakasz Prodromális szakasz Akut fázis Rekonvaleszcencia 7

A fertőző betegség lefolyása a populációban Sporadikus, endémiás és epidémiás forma, pandémia Incidencia: adott időszakban megjelent friss esetek száma Prevalencia: adott periódus alatti összes megbetegedés Morbiditás: adott betegség előfordulása egy adott populációban (100 000 lakos/év) Mortalitás: a fertőző betegség populációra vonatkoztatott halálozási aránya (100 000 főre) Letalitás: a megbetegedettekre vonatkoztatott halálozási arány A szervezet patogénekkel szembeni védekezése A. TERMÉSZETES immunválasz vagy KONSTITUTÍV védelmi mechanizmusok - nem kórokozó-specifikusak - működésükhöz expozíció nem kell a kórokozóval történő előzetes - látenciaidő nélkül, azonnal hatásosak - sejtes és humorális komponensek - nincsen immunmemória és hosszú távú immunitás B. ADAPTÍV immunválasz mechanizmusok vagy SPECIFIKUS védelmi - kórokozó- (Ag-) specifikusak - a működésükhöz szükséges a kórokozóval történő előzetes expozíció - bizonyos látenciaidő után hatásosak (primer immunválasz) - antigén prezentáció után lépnek működésbe - sejtes és humorális komponensek - immunmemória és hosszú távú immunitás 8

KONSTITUTÍV védelmi mechanizmusok A bőr és nyálkahártyák felszínén lévő fizikai, kémiai és biológiai barrierek gátolják a kórokozó szaporodását és bejutását. Ha a kórokozó áttöri a védelmi vonalat és bejut a szervezetbe szolubilis faktorok és sejtek lépnek működésbe. Fizikai, mechanikai, kémiai és biológiai barrierek intakt bőr és nyálkahártya bőrön lévő tejsav, zsírsavak, verejték- és a faggyúmirigyek váladékai nyálkahártya felszíneken csillószőrös hám epithelsejtek lehámlása légutak köhögés, tüsszentés, csillószőrös hám bélmotilitás nyál, könny, vizelet mosó hatása ph (gyomornedv, hüvely) testhőmérséklet normál flóra bőrön akár 3 millió mikroba/cm 2 fizikai jelenlét tápanyagelvonás patogén baktériumok növekedését gátló anyagok termelése (H 2 O 2 ) felszíni receptorok elfoglalása immunrendszer aktiválása enzimek lizozim (nyál, nazális szekrétum, könny) laktoperoxidáz 9

Fagocita sejtek Neutrofil granulociták a fehérvérsejtek 50-70%-a fagocitózis a fagocitózis után elpusztulnak gennyképződés kemotaxis, opszonizáció primer granulumok lizozim, mieloperoxidáz, defenzinek, elasztáz, proteázok, hidrolázok szekunder granulumok lizozim, kollagenáz, laktoferrin tercier granulumok katepszin, zselatináz Makrofágok a fehérvérsejtek 5-8%-a monocitákból alakulnak ki opszonizáció segíti a fagocitózist antigén prezentáló sejtek aktivált állapotban a specifikus immunválasz részét képezik Dendritikus sejtek szöveti fagocita sejtek a környezettel közvetlenül érintkező területeken (bőr Langerhans sejtek, orrüreg, tüdő, gyomor, bélrendszer) kapcsolat a konstitutív és adaptív immunválasz között antigén prezentáció mieloid dendritikus sejtek IL-12 termelés; mdc-1 és mdc-2 populáció plazmacitoid (limfoid) dendritikus sejtek IFN-α termelés sejt-sejt kontaktus, IL-12 (segíti a Th1 differenciálódást) 10

1. Kemotaxis és vándorlás baktérium komponensek, komplement faktorok, citokinek. 2. Fagocita baktérium kapcsolódás (lektinek, komplement faktorok). 3. Endocytosis, fagoszóma kialakulása. 4. A fagoszóma és a lizoszóma (H 2 O 2, O-gyökök, lizozim, hidrolitikus ezimek) fúziója fagolizoszóma kialakulása. 5. A baktérium elpusztítása a fagolizoszómában. 6. Emésztés az elpusztított baktérium lebontása, majd az emésztetlen anyagok eltávolítása (exocitózis). A baktériumok elpusztításának mechanizmusai 1. Oxigén-dependens ölés szuperoxid gyök (O 2- ) és más reaktív oxigén (H 2 O 2, HOCl, OH ) intermedierek (neutrofil granulociták) NO LPS/bakteriális antigének + IFN-gamma nitrogén-oxid szintetáz L-argininból NO-t szabadít fel (makrofágok) induktor receptor-ligand kölcsönhatás (komplement/fcreceptor, C3b/IgG) 2. Oxigén-independens ölés defenzinek ciszteinben gazdag kationos peptidek; ioncsatornák kialakításával növeli a mikroorganizmusok sejtmembránjának permeabilitását és így fokozzák azok érzékenységét az immunrendszer egyéb védekező mechanizmusaival szemben lizozim laktoferrin (kelátor) 11

Komplementrendszer Sokkomponensű, májban termelődő, szolubilis fehérjékből álló, jól szabályozott, kaszkádszerűen aktiválódó rendszer Három aktivációs útvonal 1. Alternatív útvonal (kórokozó sejtfelszíni molekulái - teicholsavak és LPS) 2. Lektin-dependens útvonal (kórokozó sejtfelszíni molekulái; kollektinek - mannózkötő fehérjék) 3. Klasszikus útvonal immunspecifikus [Ag-Ea reakció (IgG(1-3), IgM)] Opszonizáció Kemotaxis Anaphylatoxinok Bakteriolízis Alternatív útvonal C3b, C3bi C5a C3a, C4a, C5a C5b-9 (MAC) Lectin függő útvonal C3b, C3bi C5a C3a, C4a, C5a C5b-9 (MAC) Klasszikus útvonal C3b C3a, C4a, C5a C3a, C4a, C5a C5b-9 (MAC) NK sejtek a fehérvérsejtek 5-8%-a a fertőzött sejtek elpusztítása bakteriális sejtfalkomponensektől függő ölőhatás opszonin-függő ölőhatás (kórokozóspecifikus), ennek eredményeként ADCC-re is képesek (immunspecifikus) LAK sejtekké alakulhatnak (IFN, IL) főleg tumorsejtek pusztítása és antivirális védekezés 12

Gyulladás A gyulladásos reakció számos sejt és szolubilis anyag (citokinek) részvételével zajló védekező reakció. Szerepe van a fertőzéssel szembeni védelemben és a különböző sérülések gyógyulásában. Jellemző tünetek: bőrpír, duzzanat, melegség, fájdalom, esetleg funcióvesztés 1. Sejtes elemek - Hízósejtek (hisztamin, szerotonin) - Neutrofil granulociták (lipidmediátorok, enzimek) - Makrofágok (monokinek IL-1, TNF-α; lipidmediátorok - mediatorsprostaglandinok, leukotriének; kemokinek-il-8; enzimek) - Vérlemezkék (szerotonin, lipidmediátorok) - Érendothel (IL-8) - Fibroblasztok 2. Szolubilis faktorok - Monokinek (effektor sejtek aktiválása, távoli hatások; kommunikáció) - Kemotaktikus anyagok (IL-8, C3a, C4a, C5a; kemotaxis) - Lipidmediátorok (leukotriének, prosztaglandinok; láz, vazodilatáció) - Enzimek (véralvadás-fibrinolízis befolyásolása, baktericídia) - Akut fázis fehérjék (opszonizáció, komplementaktiválás) - Bradikinin rendszer (érfal permeabilitása nő) - Mediátorok: hisztamin, szerotonin, (érfal permeabilitása nő) SPECIFIKUS védelmi mechanizmusok Specifitás Memória Humorális immunitás effektorai a B-limfociták és a belőlük képződő immunglobulin termelő plazmasejtek memóriasejtek immunglobulinok (ellenanyagok, antitestek) könnyű (κ vagy λ) és nehéz lánc (µ, γ, α, δ és ε) a nehéz láncok alapján immunglobulin osztályok Fab (antigén kötés) és Fc régió (transzplacentális átjutás, komplement kötés, sejtekhez kötődés) variábilis régiók antigén kötés Fab Fc 13

1. Kölcsönhatás az antigén és a leginkább megfelelő B-sejt között, amely a felületén IgM-et hordoz. 2. Az antigén fagocitózisa és antigén prezentáció MHC-II-vel kapcsoltan. Az antigén prezentáció a makrofágok révén is megtörténhet. 3. Th2-limfociták aktiválása. 4. Citokin kiválasztással a B-sejtek stimulálása plazmasejté alakulás és immunglobulin szekréció. IgM (a szérum 5-10%-a) a primer fertőzéskor termelődik megtalálható a prekurzor B-sejtek felületén pentamer, 10 Fab regions komplement aktiváció, aggulináció, neutralizáció a magzatban megjelenve friss fertőzést jelez IgG (a szérum 85%-a) négy alosztály, IgG2 poliszaccharid antigének felismerése izotípusváltás után képződik a fertőzés késői szakaszában és ismételt fertőzéskor komplement aktiválás, agglutináció, opszonizáció, neutralizáció átjut a placentán IgA (a szérum 5%-a) izotípusváltás után a nyálkahártyákon, az anyatejben, nyálban, könnyben szekretálódik legalább 2 alosztály; agglutináció és neutzralizáció IgA proteáz IgD (<1%a szérumban) szerepe alig ismert (limfociták aktivitásának szabályozása?) receptorként kimutatható a B-sejtek felületén IgE (<1% a szérumban) izotípusváltás után képződik allergiás reakciók (Fc régió kötődése a hízósejtekhez és bazofil granulocitákhoz >>> mediátorok felszabadulása) paraziták elleni védelem 14

Ellenanyagválasz időbeli lefutása Primer és szekunder válasz Az Ig-ok funkciói az antibakteriális védekezésben Opszonizáció Antiadhezív hatás Toxin neutralizáció - antitoxinok Komplementaktiváció Ellenanyag-dependens baktericídia ADCC Agglutináció és aggregáció 15

T-sejt independens ellenanyagtermelés T-sejt independens Ag-ek poliszacharidok, LPS ezeket a B-sejtek közvetlenül felismerik nincs memórisasejt képződés nem jön létre izotípusváltás nem alakul ki tartós immunválasz vakcinázás T-sejt dependens ellenanyagtermelés fehérjetartalmú antigének antigén prezentációt követően indul be az Ea termelés az antigén a B-sejt felszíni IgM-jéhez kötődve internalizálódik, majd a feldolgozás után MHC-II-höz kapcsolva bemutatja a Th2-szubpopulációnak, amely beindítja a B-sejt aktivációt és differenciálódást izotípusváltás memóriasejtek képződése Ismételt találkozáskor IgM termelődik Ismételt találkozáskor IgG termelődik Celluláris immunitás - Effektorai a T-limfociták T-helper sejtek CD4+ sejtek az immmunválasz irányító sejtjei (humorális és celluláris immunválasz irányítói) Ag-prezenációt követően hatnak MHC-II-höz kapcsolt Agepitópot ismernek fel két populáció, aktiválódásuk a kiváltó antigéninger függvénye Th1: IL-2, IFN-γ és TNF-β, elsődlegesen celluláris effektorok serkentése (makrofág aktiválás, CTL) Th2: IL-4/5/6/10/13, elsődlegesen humorális effektorok serkentése (B-sejtek prolifáció és Ig termelése és izitípusváltás), allergia makrofág aktiválás hatásos fakultatív intracelluláris baktériumokkal szemben 16

Citotoxikus T-limfociták CD8+ T-sejtek Ag-prezentációt követően hatnak MHC-I-hez kapcsolt Ag-epitópot ismernek fel a TCR-ával obligát és fakultatív intracelluláris baktériumok esetében hatásosak direkt kontaktus kialakulása után a CTL pórusformáló citotoxinokat szabadít fel szerin-proteáz >>> a target sejtbe jutva apoptózist indukál a CTL-ák aktivációja szigorú kontroll alatt áll erős MHC/antigén stimulust igényel illetve a helper T-sejtek aktivációs szignálját Regulatórikus (korábban szuppresszor) T-sejtek - CD4+ sejtek - immunválasz kontrollja saját antigénekkel szembeni kóros immunválasz; autoimmun betegségekkel szembeni védelem - természetesen előforduló T reg thymusból - adaptív T reg (Th3) normál immunválasz γδ T-sejtek - alternatív TCR - intakt antigének és lipid antigének felismerése - nem kötődnek MHC receptorokhoz - antigének variabilitása >>> TCR variabilitás gyors immunválasz Memória T-sejtek CD4+ vagy CD8+ sejtek a fertőzés után hosszú ideig perzisztálnak Késői típusú hipeszenzitivitás - Tdth populáció - citokin termelés - makrofág, NK-sejt, CTL aktiváció 17

Baktériumok a gazdaszervezet immunválasza ellen I. 1. Immuntolerancia bakteriális antigénekkel szemben rendkívül ritka Ag expozíció a magzati életben nagy mennyiségű cirkuláló bakteriális Ag antigén mimikri (Neisseria, Streptococcus) 2. Antigének elrejtése antifagociter hatás kaoguláz, clumping faktor (Staphylococcus) protein A, protein G, protein L (Staphylococcus, Streptococcus, Peptostreptococcus) fibronectin (Treponema pallidum) sziálsav (E. coli), hialuronsav (Streptococcus) a bakteriális tokban 3. Immunszuppresszió krónikus bakteriális fertőzések Mycobacterium leprae, M. tuberculosis 4. A patogén perzisztálása az immunrendszer számára nem hozzáférhető helyen epeutak, húgyutak, granulómák, nyálmirigyek intracelluláris baktériumok Baktériumok a gazdaszervezet immunválasza ellen II. 4. Antigén variabilitás egy baktériumfajon belül számos eltérő antigenitású törzs (Neisseria, Streptococcus) új antigén variánsok megjelenése a fertőzés során (Borrelia) 5. Ellenanyagok adszorpciója szolubilis bakteriális antigénekkel sejtfal vagy tok poliszacharid komponensek szolubilis protein A 6. Interferencia az ellenanyagokkal IgA proteáz termelés protein A, protein G IgG agglutináció 7. Komplementrendszer gátlása tok, LPS 8. A fogocita funkció gátlása tok reaktív oxigén-gyökök méregtelenítése kataláz leukocidin termelés M-protein antifagociter sejtfalkomponens Mycobacteriumok ammónia-termelése 18

A fertőző betegségek immunpatológiai vonatkozásai A kórokozók antigénjeivel szemben túlérzékenységi reakciók alakulhatnak ki, amelyek maguk is kóroki tényezőként szerepelhetnek. I. típusú reakció a kórokozó antigénjeivel szemben termelődő IgE Fc részével a mastociták és bazofil granulociták felszínéhez kötődnek, ismételt AG expozíció > sejtmembrán-károsodás és anafilaxiás reakció. II. típusú reakció kórokozó és szervezeti antigének közötti antigén rokonság III. típusú reakció szolubilis immunkomplex képződés és a komplex lerakódása a veseglomerulusokban, ízületekben, artériákban > glomerulonephritis, arthritis, vasculitis IV. típusú reakció késői hiperszenzitivitás, citokintermelés és MPH kemotaxis krónikus gyulladás, granulomaképződés A vakcináció célja: a szervezet védelmének biztosítása egy vagy több kórokozóval szemben a kórokozó terjedésének megakadályozása a betegség kialakulásának megelőzése a betegség eradikálása (feketehimlő, gyermekbénulás) 19

IMMUNIZÁLÁS TERMÉSZETES 1.Passzív immunizálás - maternális IgG - szekretórikus IgA 2.Aktív immunizálás - természetes fertőzés átvészelése MESTERSÉGES 1.Passzív immunizálás - ellenanyagok bejuttatása a szervezetbe - prevenciós céllal - terápiás immunizálás 2.Aktív immunizálás - kórokozó Ag bejuttatása a szervezetbe a specifikus immunválasz kiváltásához A védőoltások immunológiai alapjai Antigén-specifikus immunválasz Antigén a szervezet saját anyagaitól többnyire eltérő felépítésű makromolekula, amelyet a szervezet felismer és rá immunválasszal reagál. Protektív antigén Epitóp az antigén azon egysége, amelyet felismer az immunrendszer T-limfociták: -Antigénprezentáló sejtek (MO/MPH, B-limfociták) antigén epitópok bemutatása a T-ly-nak -MHC-I-gyel kapcsolt epitópok prezentálás a CD8+ T-ly-nak -MHC-II-vel kapcsolt epitópok prezentálás a CD4+ T-ly-nak -T-memóriasejtek B-limfociták - immunglobulinok - B-memóriasejtek és plazmasejtek T-sejt independens antigének (poliszacharid, endotoxin) nincs MHC kapcsolódás, nincs memóriasejt képződés 20

Történeti áttekintés Védőoltások elődje varioláció: himlős pustula bennékével egészségesek oltása a feketehimlő elleni védelem céljából (Kína, X. század) Jenner (1796) vakcináció: tehénhimlő kórokozójával történő oltás véd az emberi himlő ellen Pasteur veszettség (Hőgyes E.), lépfene Behring és Kitasato ellenanyagok felfedezése Ramon és Glenny toxoid kidolgozása Calmette és Guerin (1921) tuberculosis elleni védőoltás Enders (1954) vírusszaporítás sejttenyészeten vírusok izolálása, attenuálás poliovakcina, kanyaró, rubeola, mumps, varicella oltóanyag Géntechnológia fejlődése alegység vakcinák és kombinált vakcinák kialakítása DE nincs védőoltás: malária, hemorrágiás lázak, HIV A védőoltások hatását/sikerességét befolyásoló tényezők A szervezet immunválaszkészségének aktuális állapota (T-sejt és B-sejt defektusok). Az immunizált személy életkora (T-sejt independens antigének). Keringésben lévő antitestek (maternális immunitás, passzív immunizálás). A vakcináció módja (keringés, nyálkahártyák). Az antigén dózisa és hatástartama (élő és elölt kórokozó tartamú vakcinák adjuvánsok, revakcináció). A vakcina antigenitása és az antigénnek a természetes fertőzésben betöltött patogenetikai szerepe (toxin, bakteriális tok, protektív antigének). Az immunválasz szerepe a természetes fertőzés kivédésében (extracelluláris és intracelluláris kórokozók, gombák, szekretoros Ig). Az immunizálás időtényezői (primer immunválasz kialakulása posztexpozíciós profilaxis, passzív immunizálás, antitoxinok alkalmazása). 21

Oltási kontraindikációk Lázas állapot Immunológiai károsodás Súlyos oltási szövődmények előfordulása (anaphylaxiás reakció, encephalitis/encephalopathia, nem lázas konvulzió) Terhesség A vakcina bármely komponensével szembeni túlérzékenységi reakció Egyedi elbírálás - HIV fertőzöttek - Splenectomizáltak - Veleszületett immunhiányos betegségekben szenvedők - Koraszülöttek Passzív immunizálás I. Elsősorban toxintermelő baktériumok és vírusfertőzések esetén használják, ha magas a fertőzési kockázat és nincs idő az aktív immunizálásra, a tünetek mérséklésére, immundeficiens egyének passzív immunizálására. Preventív vagy tüneteket mérséklő hatás. Hatása csak az immunglobulinok lebomlásáig érvényesül. Csak a le nem kötődött kórokozót/toxint semlegesíti. Immunszuppresszív hatás élő vakcinák esetén gátolhatják az aktív immunizálást. Természetes (maternális, IgG, IgA) vagy mesterséges. Csak intramuscularisan adhatók, deszenzibilizálás Ellenanyaghiányos személyek iv. immunizálása speciális kezelés A. ÁLLATI SAVÓK (heterológ immunszérumok) - ha nincs megfelelő humán Ig - rövidebb felezési idő - lovak, szarvasmarha, birka, nyúl hiperimmunizálása - szérumbetegség (immunkomplex, anafilaxiás reakció), szenzibilizálás B. HUMÁN IMMUNGLOBULINOK - donorplazmák szűrése (HIV, HBV, HCV) 1. Normál immunglobulin több donor kevert plazmája 2. Specifikus immunglobulin hiperimmunizált donorok 22

Passzív immunizálás II. HAV normál humán Ig HBV hiperimmun Ig anti-hbsag (HBIG; Hepatect), magas kockázatú csoportok (posztexpozíciós) profilaxisa Kullancsencephalitis hiperimmun Ig (FMSE-BULIN Immuno) Diftéria humán antidiftéria Ig (kemoprofilaxis erythromycin) Pertusszisz - hiperimmun humán Ig (kemoprofilaxis erythromycin) Morbilli normál humán Ig, kongenitális vagy szerzett immundeficienciában szenvedő betegek, illetve még nem vakcinázott kisgyermekek profilaxisa Veszettség (rabies) posztexpozíciós védelem, humán rabies Ig (hiperimmun) Tetanusz hiperimmun humán Ig, ha nincs, lószérum, terápia Varicella - rekonvaleszcens övsömörös betegek vagy egészséges véradók válogatott, magas EA titerű plazmájából (VZIG; Varitect), magas kockázatú egyének (posztexpozíciós) profilaxisa vagy súlyos (perinatális) VZV fertőzés esetén CMV hiperimmun Ig (Cytotect Biotest), immunszupprimáltak (transzplantáltak) profilaxisa RSV palivizumab monoklonális antitest Gázgangréna tetravalens immunszérum (heterológ) Botulizmus trivalens szérum (heterológ lószérum), csecsemők humán botulizmus Ig (BabyBIG) Az ideális vakcina: Hatékony - a vakcina a megfelelő immunválaszt indukálja (TBC - celluláris immunitás; Str. pneumoniae - humorális immunválasz; polio - szekretorikus IgA, HBV- toxikus celluláris immunitás) Hosszú távú immunitást ad memóriasejtek Biztonságos Stabil élő, attenuált kórokozó tartalmú védőoltások Olcsó 23

Aktívan immunizáló oltóanyagok I. Élő vagy inaktivált mikrobákat, azok termékeit vagy komponenseit tartalmazzák protektív antigén(ek). Ballasztanyagok vakcina tisztítása, oltási reakciók. ÉLŐ VAKCINÁK - természetes fertőzést utánozzák - az élő, attenuált vakcina tartalmazhat: mesterségesen előállított vagy természetesen csökkent virulenciájú mikrobatörzset vakcinázandó gazdára nem patogén vakcinatörzset (lásd feketehimlő és tehénhimlő) genetikailag módosított mikroorganizmust - attenuált kórokozók stabil maradék virulencia (poliovírus 1-3) - attenuálás in vitro tenyésztés táptalajon vagy a kórokozó számára nem specifikus sejttenyészeten alacsony hőmérsékleten genetikai módosítás rekombináns baktérium vagy vírus, reasszortáns - szaporodóképes állapot stabilizátor/liofilizálás - mikroba szaporodása a megfelelő anatómiai helyen - tartós immunitás celluláris immunválasz - oltási reakció vagy betegség Kórokozó Vírusok poliovírus kanyaró (morbilli) rubeola mumps sárgaláz varicella influenza RSV rotavírus CMV HSV Baktériumok Mycobacterium bovis BCG Salmonella typhi Shigella Yersinia pestis Vibrio cholerae Élő attenuált vakcinák Attenuálás módja majomvese, humán embrionális sejtvonalak csirke embrió sejtkultúra (humán vese, amnion sejtvonalak) humán diploid sejtvonalak (nyúlvese, zöldmajom) csirke embrionális fibroblaszt csirke embrió sejtvonalak (majom, egér) humán diploid sejtvonal, tengerimalac sejtkultúra embrionált tojás (hideg adaptáció) zöldmajom vese, humán epitheliális sejtek (hideg adaptáció) zöldmajom vese kultúra (hideg adaptáció), reasszortáns vakcina humán embrionális fibroblaszt humán embrionális fibroblaszt passzálás glicerol-epe-burgonya táptalajon (13 év) kémiai mutagenezis kémiai mutagenezis majom sejtvonalak toxingén deléció 24

Aktívan immunizáló oltóanyagok II. NEM ÉLŐ VAKCINÁK - teljes inaktivált kórokozó, detoxikált terméke vagy kivonata - nehézkes attenuálás vagy gyakori reverzió - a protektív antigén ne károsodjon - inaktiválás hő, formalin (UV, ultrahang, fenol, tiomerzál, éter, etanol, aceton, béta-propiolakton és kombinációik) - nem infektív, nincs reverzió, DE kevésbé immunogén többszöri újraoltás, adjuvánsok alkalmazása Inaktivált/elölt kórokozót tartalmazó vakcinák Toxoid/anatoxin Kivonat/alegység vakcinák protektív antigént tartalmazó vakcina Géntechnológiai módszerrel előállított vakcinák a protektív antigént ártalmatlan mikrobával termeltetik (HBV) Kórokozó Vírusok rabies influenza polio (Salk) hepatitis A kullancs-encephalitis Baktériumok Salmonella typhi Vibrio cholerae Bordetella pertussis E. coli Rickettsia prowazeki Yersinia pestis Elölt/inaktivált vakcinák Inaktiválás módja béta-propiolakton (fenol) béta-propiolakton formaldehid formaldehid formaldehid hő és fenol vagy aceton hő hő és formaldehid/tiomerzál colicin formaldehid formaldehid 25

Alegység/kivonat vakcinák Kórokozó Vírusok hepatitis B influenza human papillomavirus Baktériumok Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Neisseria meningitidis Bordetella pertussis Bacillus anthracis Salmonella typhi E. coli Neisseria gonorrhoeae Szubcelluláris frakció tisztított felszíni Ag (Saccharomyces cerevisiae) fragmentált vírus vagy tisztított felszíni Ag fő kapszid protein (VLP) tok poliszacharid (etanol precipitáció) tok poliszacharid tok poliszacharid (hexadecil-trimetilammónium bromid precipitáció) pertussis toxoid, filamentózus hemagglutinin, fimbria Ag, pertactin a baktérium tisztított protektív antigénje (PA) Vi antigén pilus protein pilus protein Toxoid vakcinák Kórokozó Baktériumok Corynebacterium diphtheriae Clostridium tetani Vibrio cholerae Toxoid diftéria toxoid (formalin és hő) tetanusz toxoid (formalin és hő) elölt baktérium + kolera toxin B alegység Élő attenuált versus elölt/inaktivált vakcinák Élő attenuált Inaktivált Előállítás attenuálás inaktiválás Oltás módja természetes fertőzési úton (pl. orális) egy dózis elegendő lehet parenterális több dózis is szükséges lehet Adjuváns nem szükséges rendszerint szükséges Biztonság reverzió biztonságos inaktiváció Hőstabilitás hűtve tárolás szükséges kielégítő Költségek alacsony magas Immunitás hossza évekig tartó változó Indukált immunválasz IgG, IgA, sejt-mediált immunválasz főleg IgG válasz, adjuváns adása nélkül gyenge vagy hiányzó sejtes immunitás 26

1. 2. Inaktivált Élő, attenuált vírus vakcina BCG Immunglobulin Inaktivált 0 0 0 0 Élő, attenuált 0 0/4 hét 4 hét 2 hét (ÉA vírus vakcina 1 ismétlendő 3 hó múlva) BCG 2 0 4 hét - 0 Immunglobulin 0 3 hó 0 3 hó 1 Élő, attenuált vírus Ig-nal együtt nem adható. 2 Rotavírus vakcina várakozási idő nélkül adható. Készítmény Mosott vvt. koncentrátum Vvt. massza Teljes vér Plazma/trombocyta szuszpenzió Iv. immunglobulin terápiás céllal Javasolt időköz élő, attenuált vírus vakcinák esetén 0 hónap 6 hónap 7-11 hónap Problémák a vakcinák biztonságával Élő, attenuált vakcinák nem megfelelő attenuálás reverzió perzisztens fertőzés virális kontamináció magzatkárosítás terhességben nem adhatók immundeficiens egyének oltása malignus betegségben (leukémia, limfóma, RES tumorok) szenvedők oltása terápiás immunszuppresszió Elölt kórokozó vakcinák toxin szennyezés allergiás reakciók autoimmun reakciók Rekombináns vakcinák onkogének beépülése Komplikáció Hiperszenzitivitás tojás antigének virális antigének Autoimmunitás (Ag hasonlóság) Encephalitis Meningitis Arthritis Alegység vakcinák poliszacharid antigén T-sejt independens antigének adjuvánsok kellenek Vakcina élő kanyaró, mumpsz elölt kanyaró, RSV (III) Chagas-kór pertussis, kanyaró mumpsz rubeola Oltási reakció vs oltási betegség/szövődmény 27

Immunológiai adjuvánsok I. Fokozzák a szervezet immunválaszát Az adjuvánsok szerepe: Fokozzák a gyenge antigének immunogenitását; Fokozzák az immunválasz kialakulásának sebességét és növelik a hatásos immunvédekezés időtartamát; Befolyásolják az ellenanyagok aviditását, specifitását, hatnak az Ig alosztályok megoszlására; Stimulálják a celluláris immunitást; Segítik a nyálkahártya immunitás kialakulását; Segítik az immunválasz kialakulását éretlen immunrendszerű és idős egyénekben; Csökkenthető az antigén dózis, így olcsóbbá tehető a vakcina; A kombinált vakcinákban megakadályozzák az antigénversengést; Segítik az antigének megfelelő anatómiai helyre jutását; Biztosítják a fokozatos antigén felszabadulást, így hosszabb expozíciót biztosítanak. Immunológiai adjuvánsok II. 1. Szervetlen ionok Al-hidroxid Al-foszfát Ca-foszfát Be-hidroxid 2. Szállító - molekulák kísérleti stádiumban liposzómák immun-stimulating complexes (ISCOM) micelláris szerkezet nem-ionos kopolimerek (polioxietilén, polioxipropilén) fokozatos felszabadulást biztosító molekulák 3. Baktérium termékek - kísérleti stádiumban BCG elölt mycobacteriumok víz-az-olajban - emulzióban (T) muramil-dipeptid (MDP) (T) lipida derivátum mycobacterium trehalóz-dimikolát és sejtfal emulzióban Bordetella pertussis, tetanusz, diftéria toxoid 4. Természetes mediátorok kísérleti stádiumban IL-1, IL-2, IL-12, IL-5, IL-18 IFN-gamma dendritikus sejtek 28

Kombinált oltóanyagok többféle antigén kombinálása oltások számának csökkentése egyes komponensek adjuváló hatása (DPT) kiegyensúlyozott vakcina antigén egyensúly MMR, DPT Konzerválószerek a mikrobiológiai szennyeződések megakadályozása tiomerzál, 2-fenoxi-etanol, krezol, fenol, formaldehid Sérült immunitásúak védőoltásai (immundeficiensek, daganatos betegek, terápiás immunszuppresszió) passzív immunizálás és környezetük aktív immunizálása inaktivált vakcinák ép immunrendszerű egyénekhez hasonlóan olthatók, de a hatásuk gyengébb lehet élő, attenuált vakcinák betegség és oltási kockázat mérlegelése - tilos oltani BCG és OPV (kontaktoknak sem) - MMR (HIV fertőzésben lehet) - varicella adható Aktívan immunizáló oltóanyagok III. Új lehetőségek a jövő vakcinái Hatásosság/reaktivitás problémája élő, attenuált vakcinák 1. Vektor vakcinák új típusú, kombinált oltóanyagok (rekombináns DNS-technológia transzgénikus vakcinák) genetikai stabilitás vaccinia vírus (malária, TBC) adenovírus HSV, VZV avirulens Salmonella typhi enterális kórokozók BCG M. tuberculosis, M. leprae, Brucella, Leishmania, Toxoplasma, Listeria. 2. Rekombináns DNS-technológiával előállított élő vakcinatörzsek maradék virulencia stabilitása növelhető 3. Antiidiotípus (ellenanyag jellegű) vakcinák ha nincs emberi oltásra alkalmas ártalmatlan vakcina; adjuvánshoz kötve 4. Nukleinsav vakcinák DNS vakcinák 5. Új immunológiai adjuvánsok liposzómák, mikropartikulák (többszöri oltás utánozása). biodegradábilis 6. Orális immunizálás enterális infekciók. 29

Oltási naptár 2006. januártól Életkor 2005. 2011. 0-6 hét BCG BCG 2 hónap Hib I/a DPTa-IPV-Hib PCV-7 3 hónap DPTw I/a IPV DPTa-IPV-Hib 4 hónap DPTw I/b OPV Hib I/b DPTa-IPV-Hib PCV-7 5 hónap DPTw I/c OPV Hib I/c 15 hónap MMR OPV Hib II MMR PCV-7 18 hónap DPTa-IPV-Hib 3 év DPTw II OPV 6 év DPTw III OPV DPTa-IPV 11 év DT MMR MMR revakcináció majd DTPa emlékeztető 13 év Hepatitis B 14 év Hepatitis B 30

Életkorhoz kötött kötelező védőoltások (folyamatos oltások és kampányoltások) Kórokozó Oltás Antigén Oltás módja M. tuberculosis M. bovis C. diphtheriae- Cl. tetani- B. pertussis BCG 1 DTPa DT élő, attenuált M. bovis toxoid toxoid acelluláris 2 Poliovírus IPV 3 inaktivált vírus sc. Haemophilus influenzae b Morbilli-Mumps- Rubeola ic. im. Hib PRP tok Ag (+ fehérje) im. MMR élő, attenuált vírusok sc. Hepatitis B HBV 4 HBsAg alegység vakcina 1 Ellenőrzés beszűrődés, heg-képzés; BCG oltás ismétlése. Ha az újraoltás után is negatív, nincs további oltás. 2 Korábban teljes sejt vakcina. 3 Korábban élő, attenuált vírust tartalmazó vakcina is. 4 Két vagy három oltás szükséges (0., 6. és 12. hónap). im. IPV versus OPV IPV OPV Bevezetés Salk, 1954 Sabin, 1957 Adagolás parenteralis per os 4., 5. és 6. hónapos korban Kockázat, hátrányok Előnyök nem megfelelő inaktiválás nem indukál nyh. immunitást, csak IgG képződik más vakcinákkal együtt adható nem szükséges hűtés Eradikáció lehetősége Európa 2002-re poliomentes 2005. végére tűzték ki a világszintű eradikációt vakcináció elhagyása vírusürítés immundeficiencia reverzió (2. és 3. típus) vírus interferencia hűtés szükséges olcsó, nyálkahártya immunitás (IgA), 31

Nem kötelező (egyes betegségek ellen megbetegedési veszély esetén kötelező vagy önkéntesen igénybe vehető, utazáshoz kötött) védőoltások (egyéni vagy tömegoltások) Kórokozó Antigén Oltás módja Salmonella typhi elölt, teljes baktérium élő, attenuált baktérium Vi tok poliszacharid sc. per os im. Corynebacterium diphtheriae toxoid im. Bordetella pertussis 1 acelluláris im. Kanyaró vírus (morbilli) élő, attenuált vírus (MMR vakcina) sc. Rubeola vírus élő, attenuált vírus (MMR vakcina) sc. Mumps vírus élő, attenuált vírus (MMR vakcina) sc. Clostridium tetani (tetanus) 2 toxoid im. Veszettség (rabies) 3 inaktivált vírus (HDCV) im. (ic.) HAV inaktivált vírus im. HBV 4 HBsAg alegység vakcina 1 6 éven aluli gyerekeket. 2 Csak tetanus-gyanús sérülések esetén, az alapimmunizálás és az emlékeztető oltások időpontjának függvényében. Passzív immunizálásra is szükség lehet. 3 Pre- (0., 28. és 56. napon, emlékeztető 6 havonta) és posztexpozíciós (0., 3., 7., 14. és 28. napon) profilaxis. Állatok vakcinázása élő, attenuált vírust tartalmazó vagy rekombináns vakcinával, im. vagy per os. 4 HBsAg pozitív anya újszülöttje esetén kötelező, különben önkéntesen igénybe vehető. im. Nem kötelező (egyes betegségek ellen megbetegedési veszély esetén kötelező vagy önkéntesen igénybe vehető, utazáshoz kötött) védőoltások (egyéni vagy tömegoltások) Kórokozó Antigén Oltás módja Influenzavírus A és B Streptococcus pneumoniae elölt teljes vírus hasított (split) vírus felszíni antigén élő, attenuált vírus leggyakoribb 23 típus tok poliszacharidja konjugált vakcina (7, 10 és 13 típus) im. vagy sc. in. im. vagy sc. Kullancs-encephalitis elölt vírus (3x) im. Neisseria meningitidis tok poliszacharid (ACW 135 Y) konjugált vakcina (C) Humán papillomavírus HPV16, 18, 6 és 11 VLP sc. Rotavirus élő, attenuált humán vírus per os Haemophilus influenzae b PRP tok antigén + fehérje im. Varicella-zoster vírus élő, attenuált vírus sc. sc. 32

Nem kötelező (egyes betegségek ellen megbetegedési veszély esetén kötelező vagy ajánlott, utazáshoz kötött) védőoltások (egyéni vagy tömegoltások) Kórokozó Antigén Oltás módja Vibrio cholerae (kolera) Yersinia pestis elölt baktérium (Inaba és Ogawa) elölt bakt. + toxinb avirulens V. cholerae hibrid vakcinák toxin B alegység rekombináns vakcina (toxina eltávolítása) élő, attenuált baktérium elölt baktérium sc. per os (kísérletes vakcinák) Sárgaláz vírusa élő, attenuált vírus (17D) sc. Bacillus anthracis (anthrax) Rickettsia prowazeki PA tartalmazó alegység vakcina inaktivált baktérium (Cox vakcina) élő, attenuált baktérium Feketehimlő variola vírus: vaccinia vírus az oltóanyag szövettenyészet vagy embrionált tojás szkarifikáció vagy többszörös szúrásos technika posztvakcinációs encephalitis sc. sc. sc. Egyéb, részben kísérleti stádiumban lévő védőoltások I. Adenovírusok: élő, NEM attenuált 4., 7. és 11. típus enteroszolvens kapszulában (USA) AIDS/HIV: alegység vakcina (gp120 és gp40); DNS-vakcinák (IgA szekréció fokozás) Burucellózis: elölt és élő baktériumot tartalmazó oltóanyag, súlyos oltási szövődmények, állatállomány mentesítése CMV: élő, attenuált vírust tartalmazó vakcina nehéz attenuálás; alegység vakcina fejlesztése Helicobacter pylori: E. coliba bevitt defektes ureáz-termelésért felelős génszakasz jó antigenitású, de működésképtelen ureáz szintézise HSV-1 és HSV-2: cél a látens fertőzés eliminálása, DNS-vakcina (felszíni Agek), inaktivált vírus Leishmaniasis: jelenleg elölt kórokozó (+BCG), attenuálás?, kórokozó ic. oltása fekély immunitás Leptosirosis: formalinnal elölt kórokozó Lyme-borreliosis: rekombináns külső felszíni fehérje (OspA) im. oltása Neisseria meningitidis B: rekombináns vakcina, amely a baktérium egyik lipoproteinjét tartalmazza RSV: élő, attenuált vírus (hő) reverzió; vírus felszíni struktúr Ag-jei (alegység vakcina); vektor vakcina alkalmazása Rickettsiosisok: rekombináns vakcina a sziklás hegységi foltos láz kivédésére, a többi rickettsiosis védőoltással történő megelőzése megoldatlan 33

Egyéb, részben kísérleti stádiumban lévő védőoltások II. Malária: kombinált vakcinák P. falciparummal szemben (különböző fejlődési szakaszokból és felszíni Ag-et tartalmazó oltóanyag) sporozoit vakcina neutralizáló Ea-ok képződését indukálja sporozoit vakcina sejt-mediált immunválaszt indukál az májban előforduló alakokkal szemben merozoit vakcina inváziót gátló Ea-ok termelését indukálja aszexuális stádium vakcina gátolja a betegség kialakulását transzmisszió gátló vakcinák a szexuális szaporodási fázist gátolják Shigella: élő, attenuált per os adható vakcina, Shigella Ag-ek vektorba építve Streptococcus pneumoniae: alegység vakcina, amely a baktérium felszíni protein A és C egységeit tartalmazza E. coli: szerológiai diverzitás, toxoid, fimbria, elölt és élő attenuált baktérium Tularaemia Francisella tularensis: elölt vagy élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcina a laborfertőzések megelőzésére Yersinia pestis: aeroszol fertőzés kivédésére F1 és V antigént tartalmazó alegység vakcinával A védőoltások hatékonyságának vizsgálata Állatkísérletekben a hatékonyság és ártalmatlanság bizonyítása ezután humán vizsgálatok. Immunválasz vizsgálata szerológiai módszerekkel, bőrpróbával (BCG, diftéria). Klinikai hatékonyság vizsgálata: a biztosan oltott és az adott betegségben szenvedővel érintkező személyek közül hány százalék betegszik meg. Epidemiológiai hatékonyság vizsgálata: oltottak és oltatlanok morbiditásának összevetése. Reaktogenitás vizsgálata. 34

Nem-specifikus celluláris immunstimulánsok W. Coley XX. sz. eleje baktérium extraktummal stimulálva az immunrendszert a rákos daganatok remisszióját figyelte meg. Mikroba eredetű komponensek vagy citokinek és egyéb mediátorok mint immunstimulánsok. Mikrobiális eredetűek Endogén eredetűek Nem specifikus immunstimulánsok Coley toxin (Str. + S. marcescens) BCG Corynebacterium parvum endotoxin Streptococcus derivátum thymus faktor hormonok citokinek INFα IFNβ IFNγ IL-2 TNF IL-1 IL-10 TGFβ CSF-ek Citokinek krónikus hepatitis B, hepatitis C, herpes zoster, HPV, rhinovírus (profilaktikus), HIV? lepromatozus lepra, leishmaniazis, toxoplazmózis, krónikus granulomatózus betegség lepra (bőrléziók lokális kezelése) szeptikus sokkban anti-tnf adása szeptikus sokkban receptor antagonista szeptikus sokk neutropéniás betegek fertőzései esetén 35