Endothel, simaizom, erek r. Fagyas Miklós E Kardiológiai Intézet Klinikai Fiziológiai anszék Erek az endothelium, mint szerv Artéria fala Vazoreguláció Antithrombotikus hatás ermeabilitás szabályozás Endothél Bazális membrán imaizom Endothel sejtek: ~ 16*10 13 sejt felnőttekben tömege ~ 1 kg felszíne ~ 17 m 2 Kötőszövet Vasa vasorum A szöveti keringést több integrált mechanizmus szabályozza: Extrinsic idegi hormonális Intrinsic Az érellenállás fő meghatározói: a kis artériák és arteriolák. A vascularis endothel funkciói Vazodilatátor hatású anyagok szekréciója Nitrogén monoxid (ERF) rostacyclin ( ) Bradikynin EHF (endothel eredetű hyperpolarizáló faktor) Vazokonstriktor hatású anyagok szekréciója Endothelinek Vascularis simaizomzat védelme vazokonstriktor vazodilatátor konverzió (acetylcholine és szerotonin) Antiaggregációs hatás (nitrogén monoxid) és aktiváció ) révén (thrombocyta 1
A vascularis endothel funkciói Véralvadás megelőzése hromborezisztens felszín (heparán szulfát antithrombin kofaktor) Immun és barrier funkció Antigén prezentáció az immunkompetens sejtek számára Interleukin I, Eszelektin szekréció (rolling) Enzimatikus funkció Angiotenzin konvertáló enzim zénsav anhidráz enzim (nagy mennyiségben a tüdő endotheliumában) Növekedési szignálok a vascularis simaizomsejtek számára VEGF (vascular endothelial growth factor), angiopoietin, Heparinszerű növekedési inhibitorok Az érátmérő meghatározói Humorális vazodilatátorok Adrenalin (β) zöveti metabolitok O 2 Laktát H Adenozin arakrin hatások Egyes prosztaglandinok Hisztamin (ERF) ympathicus aktivitás (neurogén) Ér átmérő Humorális vazokonstriktorok Adrenalin (α) AH, Angiotenzin II Kortizol arakrin hatások Egyes prosztaglandinok Endothelin Vérnyomás (myogen) zöveti metabolitok O 2 Vazokonstriktor mechanizmusok Adrenalin Ang II E egyéb a 2 G receptorok I 2 L AG I 3 calmodulin MLK a 2 R Myosin a 2 Aktin 2
Vazodilatátor mechanizmusok Adrenalin Adenozin AN (ERF) β 2 A 2 AN A pg cam A cgm G sg MLK Myosin Aktin rosztaglandinok Foszfolipidek (AG) zteroidok Foszfolipáz A 2 Acetilszalicilsav iklooxigenáz (cikláz aktivitás) (peroxigenáz aktivitás) Arachidonsav GG 2 GH 2 XA 2 GE 2 GF 2α G 2 rosztaglandinok hrombociták AG LA 2 OX AA GH 2 X hromboxán A 2 XA 2 a 2 hrombocita aggregáció AG LA 2 AIRIN Membrán károsodás cam Endothel sejt Arachidonsav (AA) OX Nagy dózisú AIRIN GH 2 rostacyclin cam Vazokonstrikció I 3 3
Angiotenzin és Bradykinin ReninAngiotenzin rendszer KininKallikrein rendszer Renin Angiotenzinogén Angiotenzin I Angiotenzin II Vasculáris A 1 R Angiotenzinkonvertáló Enzim (AE) Kininogen Bradykinin Inaktív peptid Fokozódó véráramlás Kallikrein afxii Endothelium rekallikrein Vazokonstrikció Angiotenzin és Bradykinin ReninAngiotenzin rendszer KininKallikrein rendszer Renin Reningátlók kirenek Angiotenzinogén Angiotenzin I Angiotenzin II A 1 R blokkolók sartánok Vasculáris A 1 R AEgátlók prilek Angiotenzinkonvertáló Enzim (AE) Kininogen Bradykinin Inaktív peptid Fokozódó véráramlás Kallikrein afxii Endothelium rekallikrein Aldoszteron antagonisták Vazokonstrikció Angiotenzin receptor blokkolók és AEgátlók kardiovaszkuláris hatásai A 1 R antagonisták (sartánok) szérum AngII AEgátlók (prilek) szérum AngII bradykinin A 1 R A 2 R A 1 R A 2 R rosztaglandinok Kardioprotekció Negatív kronotróp Fibrózisgátló Növekedésgátló Kardioprotekció Vazoilatáció 4
Nitrogén monoxid () Kémiai tulajdonságok: rövid féléletidő (másodpercek), lipophil, szabadon diffundáló, oldható gáz szintézis: ( = Nitric Oxide ynthase) n = I (az idegrendszerben) i = II (indukálható [macrophagok, endothel sejtek]) e = III (endothelialis vagy konstitutív forma), ösztrogén, inzulin és krónikusan fennálló áramlásnövekedés (wall shear stress) fokozza az expresszióját Kémiai reakció: NAH H O 2 itrullin NA Kofaktorok: NAH, tetrahidrobiopterin Endothel sejt Intercelluláris kommunikáció Agonisták, pl: hrombin Bradykinin anyag Acetilkolin I 3 L tore a 2 RO A a 2 a 2 calmodulin Véráram e itrullin Nitrogén monoxid eroxinitrit Guanilát cikláz aktiváció O 2 G cgm KG aktiváció Az termelés agonistái 1. Az e humorális agonistái (emelik a [a 2 ] i ): acetylcholine (M 3 receptor), bradykinin, thrombin, anyag, vazoaktív intesztinális polipeptid (VI), inzulin, hisztamin 2. Mechanikai agonisták ( wall shear stressz ): áramlás indukálta vazodilatáció mechanoszenzitív ioncsatornák 3. Gyulladás és endotoxin shock (i): gyulladás: interleukinek (pl: IL1) és NF hatására hozzájárul a bőrpírhoz (rubor) és a lokális hőképződéshez (calor) shockban: lipopoliszacharidok által indukált shock A monocytákból származó NFα direkt hatására úl sok generalizált vazodilatáció 4. zerves donorok: gliceril trinitrát (nitroglicerin) izoszorbid mononitrát nátrium nitroprusside 5
EHF (endothelium derived hyperpolarizing factor) EHF szekréció igazolása: Ach / bradykinin kiváltott simaizom hyperpolarizáció / relaxáció során, amikor az és képződés gátolt. R Kémiai struktúra nem ismert: Y450 termék, K, H 2 O 2 Féléletidő: ~70 sec Endothél sejt FL a 2 AA Eikozatriénsav Y450 a 2 EHF:kis átmérőjű erekben (rezisztencia erekben) : nagyobb átmérőjű erekben EHFfüggetlen simaizom hyperpolarizáció a myoendothelialis gap junctionokon keresztül. (Ha a junkciók gátoltak, akkor az Ach indukált hyperpolarizáció csak az endothel sejtekben alakul ki. Ach a 2 I K,a nyit hyperpol.) L K a Hiperpolarizáció a 2 RELAXÁIÓ K K K RV4 L M K E V Y F H L I I L K E V Y F H L I I K Y F K E V Y Y H L I I M K Endothelin1 Endothelin2 Endothelin3 K E L Y F H Q V I Endothelin arafotoxin b AngII, hear stress GFβ Hipoxia ANF zabadgyökök Endothél sejt romoter E 1 gén reroe mrna E B1 reroe roe Endothelin1 EE EE Kontrakció Hipertrófia XA 2 Interakciók egészséges és kóros állapotban Élettani Kóros Ach, véráramlás Bradykinin stb. GF, szabadgyökök hrombin, Ang II reroe reroe EE e EE e Endothelin1 Endothelin1 E B1 E B1 O 2 OO cgm cgm Konstrikció Konstrikció 6
Interakciók kóros állapotokban Élettani Endothel diszfunkció Ach, véráram Bradykinin stb. Angiotenzin II, Hipertónia Hyperkoleszterinaemia, nitrát tolerancia reroe X NAH oxidáz EE e O 2 e Endothelin1 E B1 OO Konstrikció cgm 5 cgm cgm sg 7