Emelkedett vércukor értékek, hyperlipidaemiák, mint gyógyszermellékhatások ---kívánatos célértékek és elérésük módja Dr. Balogh Zoltán DE OEC Belgyógyászati Klinika 2012.10.11.
A SZEKUNDER DYSLIPIDAEMIÁK OKAI KÓROS ZSÍRANYAGCSERE Endocrin okok Diabetes mellitus Hypothyreosis Hypophysis elégtelenség Terhesség, menopausa Vesebetegségek Nephrosis syndroma Krónikus veseelégtelenség Gyógyszerek Béta-blokkolók Thiazid diuretikumok Steroidok Retinsav származékok Májbetegségek Cholestasis Hepatocelluláris megbetegedések Cholelithiasis Immunglobulin túltermelés Myeloma multiplex Makroglobulinaemiák SLE Hyperuricaemia Táplálkozási zavarok Obesitas Alkoholizmus Anorexia nervosa
A LIPOPROTEIN METABOLIZMUST BEFOLYÁSOLÓ GYÓGYSZEREK KÓROS ZSÍRANYAGCSERE Gyógyszer VLDL LDL HDL Thiazid diuretikumok -- Béta-blokkolók -- Ösztrogének --/ Progesztogének -- Androgének Glükokortikoidok --/ Máj mikroszómális -- -- enzim (P450) induktorok Ioncserélő gyanták -- --
A BÉTA-RECEPTOR BLOKKOLÓK LIPIDEKRE GYAKOROLT HATÁSA ZSÍRSEJT KÓROS ZSÍRANYAGCSERE Adenil-cikláz gátlás LPL TG 15-30% -kal nő HDL 6-8%-kal csökken Preferálni kell a kis dózisú kardioszelektív (nebivolol) ill. a többszörös támadáspontú vazodilatátor béta-blokkolót (carvedilol), mert utóbbinak nincs lipidhatása
Retinoidok in vivo hatásai Az A-vitamin származékai. HATÁSAIK: A kóros keratinocyta differenciálódás normalizálása A keratinocyta proliferáció gátlása (psoriasis, ichthyosis) Gyulladáscsökkentés (acne) Myeloid differenciálódás (akut promyelocytás leukaemia M3) Embrió fejlődése (teratogén hatás retina, gerincvelő, agy,tünetek: szívfejl. rendell., hydrocephalus, fülhiányanotia; esélye 25%; ezért biztos OAC-kezelés kötelező!) Antioxidáns hatások.
Isotretinoin, 13-Cis-retinoic acid Accutane - Roaccutane 1 mg/kg/napi dózisban 4-5 hónapig Indikációk: Súlyos acne: nodulocysticus acne, súlyosan gyulladt acne hegesedés veszélyével. Enyhe acne, ami nem reagál a hagyományos kombinált orális & lokális antibiotikumokra 6 hónap alatt. Terápiás hatások Mellékhatások Csökkenti a comedo képződést Csökkenti a faggyú mennyiségét Gyulladáscsökkentés Teratogenitás Psychés: depresszió Hypertriglyceridemia
A DM etiológiai felosztása-who, 1999. DM1 (β-sejt pusztulás, abszolút inzulinhiánnyal) DM2 (IR + inzulinszekréciós zavar), metabolikus sy. Gestatios diabetes mellitus (GDM) Egyéb speciális diabetes formák: β-sejt inzulinszekréció genetikai zavara (MODY 1-6,-X) Inzulinhatás genetikai zavara Exocrin pancreas betegségei Endokrin betegségek. Gyógyszer-, ill. vegyszer-indukálta: steroid, Cy-A, INFα, thiazid diuretikumok, nikotinsav 2013.01.29. 7
Célértékek a 2-es típusú DM terápiájában Paraméterek Célértékek BMI < 27 kg/m 2 Haskörfogat Éhomi [glükóz] plazma Postprandialis [glükóz] capillaris vér HbA 1c LDL-C HDL-C Triglicerid Vérnyomás < 94 cm; < 80 cm < 5,6 mm (IDF), 5,0-7,2 mm (ADA) < 7,8 mm (IDF), < 10 mm (ADA) < 6,5 % (IDF), <7,0% (ADA) < 2,6 mm (<1,8 mm) > 1,0 mm; > 1,3 mm < 1,7 mm < 130/80 Hgmm International Diabetes Federation. 2007.szept.19. Amsterdam. American Diabetes Association. Diabetes Care 2008;31(suppl 1):S12 S54. 2013.01.29. 8
Holisztikus szemléletű kezelés Lipid csökkentő terápia Vérnyomás kontroll Glikémiás kontroll Thrcyta-gátló kezelés 29/01/2013 9 Beckman et al: JAMA. 2002 May 15;287(19):2570-81.
Angiotenzin-receptor gátlók (ARB-k) (komplex hatások) RR IR TG, LDL-C HDL-C dominálóan PPARγ-agonisták Telmisartan, candesartan, irbesartan növeli a se-adiponectin szintet gyulladáscsökkentő hatású
Metformin Pro Bizonyítottan csökkenti a CV rizikót (UKPDS-34, 1998). Elsőként választandó OAD (ellenjavallat hiányában). Előnyös a lipid profilra (TG, HDL, LDL-C, FFA ) (Knowler et al. NEJM 2002) Fenntartja, vagy csökkenti a testsúlyt, növeli a GLP-1 szintet Csökkenti a low-grade gyulladást (CRP ) Olcsó, önmagában nem okoz hypo-t. Bármely OAD-vel, ill. inzulinnal kombinálható. Kontra Gyakori GI mellékhatások ( fokozatos dózistitrálás 1-2 hónap alatt, ill. XR formulátum) A MET kontraindikált veseelégtelenségben (GFR <60 ml/perc), súlyos COPD-ben, májés súlyos szívelégtelenségben, iv. kontrasztanyag adásakor, perioperatív és súlyos szeptikus állapotokban ( laktát acidosis veszélye)
Szulfanilureák (SU) Pro Több évtizedes tapasztalat, a legrégibb OAD-k Olcsó ár Hatékony HbA1C, éhomi és pp vc-csökkentés 2. generációs ( milligramm-os ) SU-k. A PGR-ek kivételével bármely OAD-val kombinálhatók (a gliptinekkel is, inzulinnal is, pl. BOT). Az élettani inzulin-szekréciót fokozzák (az ATP-függő K- csatornák zárásával). 30-60 ml/perc GFR esetén is adhatók (a gliquidon 15-30 ml/perc között is). Kontra Testsúly növekedése Fokozott hypoglycaemia-veszély β-sejtek korai kimerítése (apoptosis) Ischaemiás prekondícionálás károsítása (az ATP-függő K-csatornák zárása miatt, főleg a glibenclamid). Pancreas-szelektív (SUR1/KIR 6.2): gliclazid (+kedvező antioxidáns, haemostasis-hatások, korai, 1. fázisú inzulin-szekréció fokozása a 2.fázis nélkül kevesebb hypo, kisebb ts. növekedés, tovább hatásos marad a SU, kisebb a β-sejt depletáló hatása)
PPAR-α fibrátok TZD-k PPAR-γ Fő hatása: zsírsav metabolizmus Target génjei Máj- és izombeli zsírsavfelvételt és -oxidációt, szabályozzák Gátolja a lipogenezist Gátolja a májbeli Apo-B éstg képződést Fokozza az LPL aktívitást Csökkenti a PAI-1 és ET-1szintet Gátolja az érfali gyulladást Fő hatása : szénhidrát anyagcsere inzulinrezisztencia csökkentése Adipocyták differenciálódása, FFA tárolása a zsírszövetben Zsír- és glukóz anyagcsere szabályozása az izomszövetben PAI-1 expresszió gátlása Anti-atherosclerotikus hatás Glitazárok PPAR-αγ agonisták
GLP-1 és DPP-4 gátlók GLP-1 és analógjai (inkretinmimetikumok): GLP-1 receptoragonista: exenatide (Byetta ) GLP-1 analóg: liraglutid (Victosa ) (palmitinsav hozzáadásaalbuminkötés), napi 1x sc adható. Farmakológiai (>5x) GLP-1 hatás. HbA 1 C csökkentés: 1.0-1.6 %-kal Sc. injekció, β-sejt védelem Fogyás 2.5-4.7 kg-mal Exenatid, liraglutid: kedvező hatás a CV rizikó faktorokra (TG, Ch, LDL, CRP, ts, HDL nő), De: nincs adat CVD végpontokról, CHF-ről, nem ismert a th. befejezése utáni tartós hatása a β-sejtekre DPP-4 gátlók (inkretinhatásfokozók): Az endogén GLP-1 lebontás gátlása 2x-es GLP-1 szint növekedést okoz sitagliptin napi 100-200 mg (Januvia ), vildagliptin napi 25-100 mg (Galvus ), saxagliptin napi 5 mg (Onglyza ), ), linagliptin napi 5 mg (Trajenta ) per os adhatók, napi 1x (ts-semlegesek, ritka a hypo) HbA 1 C-csökkentés 0.6-0.8%-kal Gyakoribb infekciók (nasopharyngitis, légúti, húgyúti), bőrreakciók, allergia. Biztonságosság? CVD végpontok? Nathan DM: 68th ADA Congress, San Francisco, 6-10 June, 2008.
Korai inzulin terápia előnye Időben megkezdett hatékony anyagcserekontroll HbA1c < 7.0% Szövődmények megelőzésének lehetősége A gyulladásos milieau csökkentése A glüko-lipotoxicitás gyors csökkentése A meglévő béta-sejt funkció megőrzése (?) Az inzulinkezelés (és intenzív anyagcserekezelés) korlátai Hipoglikémia kockázat növekedése (DCCT, ACCORD, VADT ) A hipoglikémia veszélye nő a kezelés intenzifikálásával Testsúlynövekedés
Humán ICT vs. analóg ICT Egybázisú humán ICT: 6-6.30; 12-12:30; 17-17:30-kor gyors inzulin (15-40 perc kivárás ) Közti étkezések (15-20 g snack ), NPH bázis esetén pótvacsora is tanácsos. Kétszeri NPH csak stabil anyagcseréjű, kis reggeli prandiális inz. igényű betegeknél jöhet szóba Napi adag ¼-e bedtime NPH, ¾-e prandiális gyors inzulin (4:2:3 arányban), majd a vc-profiltól függően. MET megtartása ajánlott. Egybázisú analóg ICT: 6-7; 12-13; 18-18:30-kor ultragyors inzulin-analóg (50-70-60 g CH) Közti étkezések nem kellenek (kivéve fiz. munka előtt 20 g CH) Nincs kivárás az étkezéssel Ált. 50:50% a bázis-bólus arány, de kifejezett IR esetén 60-70% bázis analógra is szükség lehet A prandiális analógok 3x azonosak lehetnek (vagy vacsora előtt a legtöbb) MET megtartása ajánlott.
A T2DM terápiás alapelvei A T2DM multifaktoriális kórkép, ami kötelezően holisztikus kezelést igényel. Nem egyszerűen a HbA 1 C csökkentése a cél (Aspirin, statin, RR-kontroll ACEI v ARB, tskontroll). A glycaemiás triász (éhomi és pp. vc, HbA 1 C) együtt kezelendő. Korai erélyes kezeléssel kell a β-sejtek progresszív károsodását leállítani. DeFronzo RA: Banting Lecture. 68th ADA Congress, San Francisco, 6-10 June, 2008
Köszönöm a figyelmet!