A genomiális medicina szép új világa HALADÁS A REUMATOLÓGIA, IMMUNOLÓGIA ÉS OSTEOLÓGIA TERÜLETÉN 2012 2014 2015. ÁPRILIS 16. Falus András Semmelweis Egyetem Genetikai Sejt és Immunbiológiai Intézet
A medicina legfőbb kihívásai Nagy népbetegségek elhízás/ cukorbetegség/metabolikus szindroma szív és érrendszeri betegségek veseelégtelenség malignus betegségek neurológiai psychiátriai betegségek fertőzéses, gyulladási szindrómák allergia, asthma, légzőrendszeri kórképek Gyógyszerhatás, kóros mellékhatás Átlagéletkor emelkedéséből adódó feladatok Immunizálás (védőoltás: fertőzés, tumor, allergia ) Őssejt terápia, szintetikus biológia Orvosi kommunikáció, egészségnevelés 4/27/2015 Komplex betegségek systems biology, bioinformatika
a modell..a humán genom Nature 171, 737 738 1953. április 25. 2001. február 15 16...az enciklopédia...1000 2500 5 millió genom 4/27/2015 2012. szeptember
Genom (a teljes örökítő anyag) és a genom szintű megközelítés Genetikai állományunk 26 ezer gén, (2x) 23 kromoszóma, 3.2 milliárd nukleotid betű 20 millió mutáció (SNP) 2m DNS/sejt 7.6 fénynap
FEHÉRJE FIZIKAI TECHNIKÁK Biofizika, nanofizika METODIKAI REPERTOIRE GCAATCGATCTGGTACAGTAGCTA GCAATTGATCGGGTACATTAGCTA Hap-Map/ 20 millió pontmutáció TELJES GENOM VIZSGÁLAT Adatbázisok Egy sejt analitika (subnano) EXPRESSZIÓS MICROARRAY/CHIP NANOTECHNOLÓGIA, Szilárd Fázisú KÉMIA DNS NYELVÉSZETI ELJÁRÁSOK ÚJ GENERÁCIÓS SZEKVENÁLÁSOK CRISP/Cas9 rendszer BIOINFORMATIKA GÉNHÁLÓZATOK- ÚTVONAL ANALÍZIS
Gyorsuló genetikai/genomikai adathalmaz A DNS adatok megkétszereződnek 18 havonta Ennek költségei a feleződnek 18 havonta
2010 3500 genome (2014) 5 million genome (2017)
Genome wide associations studies December, 2010 779 studies, p<5x10 8 148 markers 1000 genom project NHGRI GWA Catalog www.genome.gov/gwastudies 8
Rheumatoid arthritis genetikai háttér -log10 trend test P PADI 4 HLA DRB1 PTP N22 IL2RA TNF IP2 IL2RB Nature 447, 661-678 (7 June 2007) doi:10.1038/nature05911
A (emberi) genom misztériuma Fejérjekódolás Az emberi genom 99%-a szemét? Mobilis, ugráló elemek? ismétlődő szakaszok
DE!!!! nem lehet mindent az egyes génekből megérteni!!! hálózati hatások-káosz-elméletek környezeti hatások (epigenetika)-reverzibilitás metagenomika- genomok együttélése (microbiom)
Szemlélet váltás amikor öröklésről beszélünk szinte sose egy génre kell gondolnunk, hanem gének sokaságának hálózatára, együttműködésére (ennek zavara a betegség)
HÁLÓZAT T1DM Ismert gének alapján 68 újat azonosítottak Top 5: ESR1 VIL2 Smad2 RELA DAXX
EPIGENETIKA inaktív heterokromatin eukromatin aktív
4/27/2015 Epigenetikai faktorok (hatásukra módosul az öröklött tulajdonságok érvényesülése) ontogenesis-anyai hatás táplálkozás gyógyszerek, mérgek fizikai aktivitás microbiota- együttélő mikróbák ÉLETMÓD! fény zene stress, magatartási-, lelki-, meditatív hatások szociális környezet
Epigenetikai szabályozás a génexpresszióra hat, nem érinti az örökölt nukleotid szekvenciát, reverzibilis kovalens öröklődik
Az epigenetikai szabályozás DNS metiláció molekuláris alapjai 1. Citozin metiláció/demetiláció
A metabolikus memória: reverzibilis epigenetikai mechanizmus Sundararajan Jayaraman Circulation Research. 2012;110:1039-1041 Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.
Az epigenetikai szabályozás molekuláris alapjai 2. Hiszton modifikáció acetiláció, foszforiláció, metiláció
Hiszton modifikációk= hiszton-kód
Hiszton acetlációs változások (is) felelősek a T sejt fenotípusok kialakításáért
Permisszív hiszton módosulások T sejteken Nat Rev Immunol. 9:811-6. 2009 Cell Research (2010) 20:4 12.
Az epigenetikai szabályozás molekuláris alapjai 3. Nem kódoló RNS (pl. mikro RNS, mirtron)
A Toll receptorokon át érkező PAMP/DAMP jelek mirns szabályozása
mir 155 fokozza az aktivált T sejtek proliferációját atopias dermatitisben Staphylococcal superantigen Allergen CTLA 4 mir 155 Cell proliferation Atopic dermatitis Sonkoly et al., J All Clin Immunol, 2010 Pivarcsi Andor ábrája
Zhang et al., Nature, Oct. 7, 2014 antivirális penicillin? Japán loncból (Lonicera japonica) készült főzetben atípusos mikrorns gátolja az influenza vírus több törzsének (H1N1, H5N1, H7N9) szaporodását 4/27/2015
Az epigenetikai szabályozás molekuláris alapjai 4. Telomera/telomeráz TTGGGG Replication Replication Replication sejthalál
Telomera/telomeráz
Az észlelt stressz hatása a telomer rövidülésre Krónikus beteg gyermekeket gondozó édesanyjainak lymphocytáiban Magasabb észlelt stressz esetén vér mononukleáris sejtekben szignifikánsan alacsonyabb telomeráz aktivitás és szignifikáns telomér rövidülés (9-17 évvel idősebb celluláris öregedés) Felgyorsult telomer rövidülés Alzheimer-betegeket gondozó személyeken
mikrpbiom 80 000 bac species in/on humans bacs have approx. 1 6 000 genes metagenome : 350x core human genome Qin et al, Nature March 2010
A genomika/epigenomika haszna Biotechnológia Diagnosztika Terápia. személyreszabott orvoslás 4P: Predictive, Preventive, Personalized, Participatory
Kommunikáció és együttműködés orvos és páciens között Személyre szabott orvoslás! Személyre szabott (in silico tervezett) védőoltások Gyógyszer dózis- és mellékhatás (rassz- és egyéni) predikció
4/27/2015