KLINIKAI ONKOLÓGIA. Gyógyszeres kezelés Emlőrák neoadjuváns Prostatarák Nem kissejtes tüdőrák

1. évfolyam 2. szám 2014. május MAGYAR KLINIKAI ONKOLÓGIAI TÁRSASÁG KLINIKAI ONKOLÓGIA Gyógyszeres kezelés Emlőrák neoadjuváns Prostatarák Nem kissejtes tüdőrák EGFR/HER2 nőgyógyászati tumorok Molekuláris profilok Thrombosisprofilaxis Képalkotó vizsgálatok célzott terápia

Célzottan az NSCLC elsővonalbeli kezelésében Bizonyított hatékonyság elsővonalban EGFR aktiváló mutációval rendelkező betegek kezelésekor 1 A túlélés növelésére, már 3 indikációban 2 TACL/2014/P103 A dokumentum lezásásának ideje: 2014.04.11. A Tarceva rövidített alkalmazási előírása Hatóanyag: erlotinib. Terápiás javallatok: Nem-kissejtes tüdőkarcinóma: A Tarceva elsővonalbeli kezelésként javasolt lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem-kissejtes tüdőkarcinómában (NSCLC) szenvedő betegeknél, akiknél az EGFR aktiváló mutációja igazolható. A Tarceva monoterápiaként fenntartó kezelésre szintén javasolt olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél, akiknek a betegsége az elsővonalbeli platina-alapú kemoterápia 4 ciklusát követően stabil. A Tarceva szintén javasolt olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek kezelésére, akik már legalább egy eredménytelen kemoterápiás kezelésen átestek. A Tarceva felírásakor fi gyelembe kell venni a túlélés meghosszabbodásában szerepet játszó tényezőket. Epidermális növekedési faktor receptor (EGFR)-IHC negatív tumoros betegek kezelésekor nem mutatkozott túlélési előny vagy más klinikailag releváns hatás. Hasnyálmirigy karcinóma: A Tarceva gemcitabinnal kombinálva metasztatikus hasnyálmirigy karcinómában szenvedő betegek kezelésére javasolt. A Tarceva felírásakor fi gyelembe kell venni a túlélés meghosszabbodásában szerepet játszó tényezőket. Lokálisan előrehaladott betegségben szenvedő betegeknél a túlélés tekintetében előnyös hatás nem volt kimutatható. Adagolás és alkalmazás: Nem-kissejtes tüdőrák: A kemoterápiával még nem kezelt, előrehaladott vagy metasztatikus nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél a Tarceva-kezelés megkezdése előtt az EGFR-mutáció meghatározását el kell végezni. A Tarceva ajánlott napi adagja 150 mg, melyet legalább egy órával étkezés előtt, vagy két órával étkezés után kell bevenni. Hasnyálmirigyrák: A Tarceva ajánlott napi adagja 100 mg, melyet legalább egy órával étkezés előtt, vagy két órával étkezés után kell bevenni, gemcitabinnal kombinálva (lásd a gemcitabin alkalmazási előírásában a hasnyálmirigy karcinóma javallatot). Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés első 4-8 hetében nem fejlődik ki bőrkiütés, a további Tarceva kezelést újra kell értékelni. Ha az adagolás módosítására van szükség, az adagot 50 mg-onként, fokozatosan kell csökkenteni. CYP3A4 szubsztrátok és modulátorok egyidejű alkalmazása esetén szükségessé válhat az adag módosítása. Mivel az erlotinib biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban és vesekárosodásban szenvedő, illetve 18 éves kor alatti betegeken nem vizsgálták, a Tarceva alkalmazása súlyos májkárosodás vagy súlyos vesekárosodás, illetve gyermekek esetében nem javasolt. Ellenjavallatok: Az erlotinibbel, vagy bármely segédanyaggal szembeni súlyos túlérzékenység. Nemkívánatos hatások, mellékhatások (nagyon gyakori, 1/10): bőrkiütés, hasmenés, fáradtság, anorexia, dyspnoe, hányinger, köhögés, fertőzés, hányás, stomatitis, pruritus, conjunctivitis, keratoconjunctivitis sicca, száraz bőr, hasi fájdalom. Tarceva és gemcitabin kombináció (a monoterápia során észlelteken kívül): csökkent testsúly, pyrexia, depresszió, dyspepsia, fejfájás, alopecia, neuropátia, fl atulencia, hidegrázás, kóros májfunkciós teszteredmények. Felhasználhatósági időtartam: 4 év Különleges tárolási előírások: Különleges tárolást nem igényel. Kiadhatóság: Korlátozott orvosi rendelvényre kiadható gyógyszerkészítmény. TB Támogatás: A Termék az egészségügyi szakellátás társadalombiztosítási fi nanszírozás kérdéseiről szóló 9/1993 (IV.2.) NM rendelet 1/A sz. melléklete alapján a tételes elszámolás alá eső gyógyszerek körébe tartozik. Fogyasztói ár: 100 mg fi lmtabletta (30x): 457.980Ft, 150 mg fi lmtabletta (30x): 565.418Ft (http://www.oep.hu) Kiszerelések: Tarceva 100 mg fi lmtabletta (30x), Tarceva 150 mg fi lmtabletta (30x). Forgalomba hozatali engedély száma: Tarceva 100 mg fi lmtabletta: EU/1/05/311/002, Tarceva 150 mg fi lmtabletta: EU/1/05/311/003. Kérjük olvassa el a gyógyszer részletes alkalmazási előírását! (EMA, 2013. december 18.) A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Referencia: 1. R. Rosell et al; Lancet Oncol 2012; 13: 239 46.; 2. Tarceva alkalmazási előírás 2013.12.18. További információ: Roche (Magyarország) Kft., 2040 Budaörs, Edison u. 1. Tel: 06 23 446 800, Fax: 06 23 446 860, e-mail: info@roche.hu, web: www.roche.hu

KLINIKAI ONKOLÓGIA A Magyar Klinikai Onkológiai Társaság hivatalos lapja ISSN 2064-5058 A szerkesztőség címe: Egyesített Szent István és Szent László Kórház, 1. pavilon Budapest 1097 Budapest, Albert Flórián út 5 7. Telefon: +36-1-455-8273 Fax: +36-1-455-8107 E-mail: klinikaionkologia@gmail.com Megjelenik negyedévente. Az MKOT tagjai számára az előfizetést a tagsági díj tartalmazza. Éves print+online előfizetési díj: 7000 Ft Példányonkénti ár: 2000 Ft A szakfolyóirat online elérése: www.mkot.hu KLINIKAI ONKOLÓGIA Főszerkesztők: Bodoky György Kopper László KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(2):69 140. Kiadja: Alapítvány a Legkorszerűbb Onkológiai Gyógyításért Felelős kiadó: Bodoky György A kiadvány megjelenését gondozza: Az MKOT vezetősége: Minden jog fenntartva. A folyóiratban megjelent valamennyi írásos és képi anyag közlési joga az Alapítványt illeti, a megjelent anyagnak, illetve egy részének bármilyen formában történő másolásához, ismételt megjelentetéséhez az Alapítvány hozzájárulása szükséges. A kiadó címe: 1021 Budapest, Hűvösvölgyi út 75/a Postacím: 1539 Budapest, Pf. 603 Telefon: +36-1-316-4556 Fax: +36-1-316-9600 E-mail: litmed@lam.hu Weboldal: www.elitmed.hu Szerkesztő: dr. Lipták Judit Lapterv és tipográfia: Sándor Zsolt Hirdetésfelvétel: Láng Szilvia hirdetési menedzser (lang.szilvia@lam.hu) A Literatura Medica Kiadó a folyóiratban megjelent hirdetések tartalmáért nem vállal felelősséget. Nyomdai munkák: Pauker Nyomdaipari Kft. Baki Márta Boér Katalin Hideghéty Katalin Nagy Zsuzsanna Pajkos Gábor Révész János Szánthó András Szondy Klára Bodoky György Dank Magdolna Landherr László Oláh Judit Remenár Éva Ruzsa Ágnes Szántó János Szűcs Miklós

Új remény a láthatáron áttétes colorectalis rák kezelésében per os monoterápia szignifikánsan hosszabb a teljes túlélés KRAS státusztól független túlélési előny korábbi anti-egfr terápiára való progresszió után is igazoltan hatékony Grothey et al. Lancet. 2013 381(9863):303-12; Stivarga alkalmazási előírás 2013.08.26. L.HU.PH.SM.25.11.2013.0144 Rövidített alkalmazási előírás: Stivarga 40 mg filmtabletta (EU/1/13/858/001-002) Összetétel: Hatóanyag: 40 mg regorafenib. Segédanyagok: Mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium, magnézium-sztearát, povidon (K-25), vízmentes kolloid szilícium dioxid, vörös vas-oxid (E172), sárga vas-oxid (E172), lecitin (szójából származó), makrogol 3350, polivinilalkohol, részben hidrolizált, talkum, titán-dioxid (E171). Javallatok: Áttétes colorectalis rákban (CRC) szenvedő olyan felnőtt betegek kezelése, akiket korábban már kezeltek a rendelkezésre álló terápiákkal, vagy nem alkalmasak a rendelkezésre álló terápiákra. Ezek közé tartozik a fl uoropirimidin alapú kemoterápia, valamely anti-vegf terápia, illetve valamely anti-egfr terápia. Ellenjavallatok: A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések: A kezelés megkezdése előtt javasolt májfunkciós vizsgálatokat végezni, amit a kezelés első két hónapjában szorosan (legalább kéthetente) ellenőrizni kell. Ezután legalább havonta, illetve ahogy klinikailag indokolt, időszakos ellenőrzést kell folytatni. Gilbert szindrómában szenvedő betegeknél enyhe, indirekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemia fordulhat elő. Az átfogó biztonságosság gondos ellenőrzése javasolt enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Stivarga alkalmazása nem javasolt súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh C). KRAS mutáns tumorokban szenvedő betegeknek történő felírás esetén javasolt, hogy a kezelőorvos gondosan értékelje az előnyöket és a kockázatokat. A vérképet és az alvadási paramétereket ellenőrizni kell olyan betegek esetében, akiknek vérzésre hajlamosító állapotuk van, valamint azoknál, akik antikoaguláns vagy egyidejűleg olyan egyéb gyógyszereket szednek, amelyek növelik a vérzés kockázatát. Súlyos vérzés esetén megfontolandó a kezelés végleges megszakítása. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében ischaemiás szívbetegség szerepel, ellenőrizni kell a myocardialis ischaemia okozta panaszokat és klinikai tüneteket. Azoknál a betegeknél, akiknél myocardialis ischaemia és/vagy infarctus alakul ki, az állapot rendeződéséig a Stivarga kezelés felfüggesztése javasolt. Az adott beteggel kapcsolatos potenciális előnyök és kockázatok gondos mérlegelése alapján kell meghozni a Stivarga-kezelés újrakezdésével kapcsolatos döntést. Amennyiben az állapot nem rendeződik, a Stivarga-kezelést véglegesen meg kell szakítani. Azoknál a betegeknél, akiknél posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) alakul ki, javasolt a Stivarga kezelés megszakítása, továbbá a hypertonia kontrollálása, valamint az egyéb társuló tünetek szupportív kezelése. Javasolt a Stivarga-kezelés megszakítása azoknál a betegeknél, akiknél gastrointestinalis perforatio vagy fistula alakul ki. A Stivarga-kezelés megkezdése előtt és a kezelés ideje alatt a vérnyomást be kell állítani és javasolt a magas vérnyomás kezelése. A megfelelő orvosi kezelés ellenére is súlyos vagy perzisztáló hypertoniás esetekben a kezelést átmenetileg fel kell függeszteni és/vagy az adagját csökkenteni kell. Hypertoniás krízis esetén a kezelést meg kell szakítani. Nagy sebészeti beavatkozásokon áteső betegeknél, elővigyázatossági okokból, a kezelés ideiglenes felfüggesztése javasolt és a kezelés folytatásával kapcsolatos döntést a sebgyógyulás megfelelőségének klinikai megítélése alapján kell meghozni. A tünetek enyhítése érdekében a kéz-láb reakció kezelése magában foglalhatja keratolyticus kenőcsök és hidratáló krémek használatát. Megfontolandó a Stivarga adagjának csökkentése és/ vagy ideiglenes felfüggesztése, valamint súlyos vagy perzisztáló esetekben a kezelés végleges megszakítása is. A kezelés alatt javasolt a biokémiai és metabolikus paraméterek ellenőrzése, valamint szükség esetén helyettesítő kezelés alkalmazása. Jelentős perzisztáló vagy visszatérő rendellenességek esetén az adagolás felfüggesztése, az adag csökkentése vagy a kezelés végleges megszakítása is megfontolandó. A készítmény 2,427 mmol (55,8 mg nak megfelelő) per napi adag (160 mg) nátriumot és 1,68 mg per napi adag (160 mg) (szójából származó) lecitint tartalmaz. Nemkívánatos hatások, mellékhatások: Nagyon gyakori: fertőzés, thrombocytopenia, anaemia, csökkent étvágy és táplálékbevitel, fejfájás, vérzés*, hypertonia, dysphonia, hasmenés, stomatitis, hyperbilirubinaemia, kéz-láb bőrreakció, kiütés, asthenia/kimerültség, fájdalom, láz, nyálkahártya gyulladás, testtömeg-csökkenés. Gyakori: leukopenia, hypothyreosis, hypokalaemia, hypophosphataemia, hypocalcaemia, hyponatraemia, hypomagnesaemia, hyperuricaemia, tremor, ízérzékelési zavar, szájszárazság, gastrooesophagealis reflux, gastroenteritis, transzamináz-szint emelkedése, száraz bőr, alopecia, körömrendellenességek, hámló kiütés, musculoskeletalis merevség, proteinuria, amilázszint emelkedése, lipázszint emelkedése, rendellenes nemzetközi normalizált rátaérték. Nem gyakori: myocardialis infarctus, myocardialis ischaemia, hypertoniás krízis, gastrointestinalis perforatio*, gastrointestinalis fi stula, súlyos májkárosodás*, erythema multiforme. Ritka: keratoacanthoma/ laphámsejtes bőrrák, PRES, Stevens-Johnson- szindróma, toxicus epidermalis necrolysis. (* beszámoltak halálesetekről) A gyógyszer rendelhetősége: Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer., A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Bayer Pharma AG, D-13342 Berlin, Németország, További kérdéseivel forduljon a Bayer Hungária Kft.-hez, 1123 Bp., Alkotás u. 50., Tel.: +36-14 87-41 00, Az alkalmazási előírás szövegének ellenőrzése: 2013. augusztus 26., Felírás előtt olvassa el a teljes alkalmazási előírást! A Tb támogatási kérelem jelenleg elbírálás alatt van. Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást.

KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(2):69 140. TARTALOMJEGYZÉK Szerkesztői üzenet.................................................... 72 Bodoky György, Kopper László Az ESMO elnökének üdvözlő levele....................................... 73 Rolf A. Stahel Gyógyszeres kezelés Az emlőrák korszerű neoadjuváns kezelése............................... 75 Kahán Zsuzsanna, Rusz Orsolya, Uhercsák Gabriella, Nikolényi Alíz A prostatarák korszerű gyógyszeres kezelése.............................. 85 Petrányi Ágota Eszter, Bodrogi István A nem kissejtes tüdőrák komplex gyógyszeres kezelése Új kihívások, új lehetőségek........................................... 95 Ostoros Gyula, Szondy Klára Vélemények külföldro l Az egfr-család és a nőgyógyászati daganatok............................. 103 Jan B Vermorken Molekuláris onkológia Molekuláris profilvizsgálatok a kezelési stratégiákban..................... 113 Peták István, Schwab Richárd Szupportív kezelés Thromboprophylaxis daganatos betegek esetében......................... 121 Pfl iegler György Társszakmák A célzott terápiák hatékonyságának megítélése képalkotó eljárásokkal....... 131 Kalina Ildikó, Oszlánszky György A címlapon Paku Sándor munkája: Humán vastagbélrák májmetasztázisának centrális része. A tumor érhálózatát alkotó ereket (laminin, piros) simaizomaktint expresszáló myofibroblastok (zöld) veszik körül. A tumorsejteket TOTO-3 magfestéssel tettük láthatóvá.

72 SZERKESZTŐI ÜZENET Örömmel vettük az ESMO elnöke és sok kollégánk elismerő szavait a Klinikai Onkológia első számáról, melyeket biztatásként élünk meg a folytatást illetően. Most a második számot tartja kezében a tisztelt Olvasó, melyet az elsőhöz hasonlóan térítésmentesen juttatunk el Önnek. A következőkben, azaz a harmadik számtól kezdve, a Klinikai Onkológia előfizetéses folyóirattá válik, amit a kiadás költségei indokolnak. A Magyar Klinikai Onkológiai Társaság tagjai számára az újság továbbra is ingyenesen kerül kézbesítésre. Azok az érdeklődök, akik nem tagjai a társaságnak, megrendelhetik az újságot akár annak honlapján (www.klinikaionkologia.hu), akár a Magyar Klinikai Onkológiai Társaság honlapján (www.mkot.hu), ahol lehetőség van egyéni vagy csoportos előfizetésre is. Reméljük, hogy a jövőben is olvasóink között tudhatjuk Önt, akár mint MKOT-tagot, akár mint az újságra előfizetett kollégát. a szerkesztők KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(2):72.

73 AZ ESMO ELNÖKÉNEK ÜDVÖZLŐ LEVELE Mindenekelőtt üdvözölni szeretném a Magyar Klinikai Onkológiai Társaság új hivatalos folyóiratát, a Klinikai Onkológiát. Az ESMO mindig támogatta azt, hogy a legújabb eredmények minél gyorsabban álljanak az onkológus szakemberek rendelkezésére, és már ezért is kívánok sok sikert a Klinikai Onkológia című folyóiratnak. Szeretném megragadni ezt az alkalmat arra, hogy meghívjam az MKOT tagjait az idei ESMO-ra, mely ebben az esztendőben Madridban kerül megrendezésre szeptember 26 30. között. Különösen azért tekintek várakozással a kongresszus elé, mert az folytatja a 2012-es bécsi összejövetel erőteljes irányvonalát, túlszárnyalva számos európai onkológuskonferencia adatát: 16 394 delegátussal, 140 tudományos és oktatási szekcióval és a beküldött absztraktok 30%-os emelkedésével (1238 közte 31 late breaking ). Az ESMO 2012 felállította azt a standardot, amellyel egy kongresszusnak rendelkeznie kell: mélységbe hatoló, átfogó, percre kész. Az ESMO 2014-es kongresszusa ezeket a standardokat új szintre fogja emelni. Az ESMO, mint az európai klinikai onkológusok vezető hálózata, nagyon komolyan veszi a felelősségét abban, hogy minden egyes kollégát tájékoztasson, oktasson és támogasson ezen a gyorsan változó területen. Az ESMO 2014 témája, a Precision Medicine in Cancer Care olyan elképzelés, amely gyorsan vált át a távoli jövőről a mindennapokra. Érdeklődéssel várjuk a legújabb kutatások és klinikai vizsgálatok eredményeit, beleértve a célzott terápiát és az immunterápiát, a különböző specialisták közös szimpóziumait és olyan kemény vitákat, amelyek a személyre szabott kezelések klinikai kihívásairól szólnak szerte Európában. Az ESMO elkötelezett és segítőkész abban, hogy a klinikai onkológusok a legjobb és legújabb információk és oktatási anyagok birtokába jussanak. Ezt szolgálják az ESMO honlapján található Clinical Practice Guidelines és az oktatással foglalkozó OncologyPRO, valamint az Annals Oncology tudományos folyóirat. Ezek a források a klinikai onkológusok rendelkezésére állnak nem csak Európában, hanem az egész világon. A kongresszus fő célja a kapcsolatok elősegítése, amelyet az ESMO 2014 világos és hatékony szervezéssel biztosít a résztvevők számára, sok lehetőséget kínálva a személyes találkozásoknak, az új eredmények megbeszélésének, a szakértőkkel való eszmecseréknek és összefoglaló előadásoknak magán a kongresszuson és online. A betegek várják az orvostudomány ígéreteit. Nekünk, onkológusoknak, még sokat kell tennünk a daganatos betegek kezelésének javításáért. A magam részéről a Magyar Klinikai Onkológiai Társaság minden tagját szeretettel várom Madridba abban a reményben, hogy segíteni tudjuk Önöket az egyre gyorsabban változó ismeretanyag elsajátításában. Rolf A. Stahel, Zürich, Svájc; az ESMO elnöke KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(2):73.

Eligard LHRH agonista hormon dependens prosztatarák kezelésére 1,2 Az Eligard hatékonyan csökkenti a tesztoszteron szintet 1,2 és alacsonyan is tartja 1,2 Lezárás dátuma 2014. április 29. elihir 140501 ÖSSZEVONT RÖVIDÍTETT ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS ELIGARD 7,5 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz /ELIGARD 22,5 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz /ELIGARD 45 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz (ATC:L02AE02) Minőségi és mennyiségi összetétel: Eligard 7,5 mg por és oldószer oldatos injekció: Egy előretöltött injekciós fecskendő ( B fecskendő) 7,5 mg leuprorelin-acetátot (megfelel 6,96 mg leuprorelinnek) tartalmaz. Eligard 22,5 mg por és oldószer oldatos injekció: Egy előretöltött injekciós fecskendő ( B fecskendő) 22,5 mg leuprorelin-acetátot (megfelel 20,87 mg leuprorelinnek) tartalmaz. Eligard 45 mg por és oldószer oldatos injekció: Egy előretöltött injekciós fecskendő ( B fecskendő) 45 mg leuprorelin-acetátot (megfelel 41,7 mg leuprorelinnek) tartalmaz. Terápiás javallatok: Az Eligard a hormonfüggő előrehaladott prosztatadaganat kezelésére javallott. Farmakológiai tulajdonságok: A leuprorelin acetát a természetesen előforduló gonadotropin releasing hormon (GnRH) szintetikus nonapeptid agonistája, amely folyamatos adagolás esetén megakadályozza a hipofízis gonadotrop hormon szekrécióját és elnyomja a férfiak testicularis szteroid termelését. Adagolás és alkalmazás módja: Adagolás felnőtt férfiak részére: Az Eligard alkalmazása kizárólag olyan orvos felügyelete mellett folytatható, aki megfelelő tapasztalattal rendelkezik a kezelésre adott válasz megfigyelésében. Az Eligard 7,5 mg szubkután injekciót havonta egyszer, az Eligard 22,5 mg szubkután injekciót háromhavonta egyszer, az Eligard 45 mg szubkután injekciót hathavonta egyszer kell beadni. A beadott oldat stabil gyógyszerraktárat képez, és egy (Eligard 7,5 mg), három (Eligard 22,5mg), illetve hat (Eligard 45mg) hónapon keresztül folyamatos leuprorelin-acetát kioldódást biztosít. Az előrehaladott prosztatadaganat kezelése az Eligard készítménnyel hosszú távú kezelést igényel, és remisszió vagy javulás bekövetkeztekor sem szabad abbahagyni. Az Eligard kezelésre adott válaszreakciót a klinikai paraméterek és a prosztata specifikus antigén (PSA) szérumszintjének mérésével kell nyomon követni. Klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a kezelés első 3 napja során a kasztráción át nem esett betegek többségében a tesztoszteronszint megemelkedett, majd 3-4 héten belül az orvosi kasztrációs szint alá csökkent. Miután a tesztoszteronszint a kasztrációs szintre csökkent, a gyógyszeres kezelés teljes időtartama alatt ezen az alacsony szinten maradt. Ellenjavallatok: A leuprorelin acetáttal, egyéb GnRH agonistával vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Az Eligard nőknek és gyermekeknek ellenjavallt. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések: Megfelelő antiandrogén kiegészítő alkalmazása a leuprorelin-kezelés megkezdése előtti 3 napban és a kezelés első 2-3 hetében megfontolandó. Ez a beszámolók szerint a kezdeti szérum tesztoszteronszint-emelkedés esetleges következményeit kivédi. A gerinc- és/vagy agyi metasztázis, illetve húgyúti elzáródás fennállása esetén a betegeket a kezelés első heteiben szoros megfigyelés alatt kell tartani. Nemkívánatos hatások, mellékhatások: Az Eligard kezelés során előforduló mellékhatások főként a leuprorelin acetát konkrét farmakológiai hatásának, azaz bizonyos hormonszintek növekedésének és csökkenésének a következményei. A leggyakrabban előforduló mellékhatások közé tartoznak a hőhullámok, a hányinger és a fáradtság, valamint múló helyi irritáció az injekció beadásának helyén. A kontroll új szintje acetate Gyógyszerkölcsönhatások: Az Eligard készítménnyel nem végeztek farmakokinetikai gyógyszerinterakciós vizsgálatokat. Nem érkeztek jelentések a leuprorelin acetát egyéb gyógyszerekkel való bármilyen kölcsönhatásáról. A gyógyszer elkészítésére, beadására, valamint a mellékhatások, a farmakológiai és a gyógyszerészeti adatok részleteses leírására vonatkozóan kérjük szíveskedjen elolvasni a részletes alkalmazási előírást. Az alkalmazási előírás száma: Eligard 7,5 mg por és oldószer oldatos injekció: OGYI/26172/2012 Eligard 22,5 mg por és oldószer oldatos injekció: OGYI/26173/2012 Eligard 45 mg por és oldószer oldatos injekció: OGYI/26174/2012 Az alkalmazási előírás ellenőrzésének dátuma: 2013.09.03. Kiadhatóság: Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (Sz). Támogatás: Eü 100% TB támogatás alapjául szolgáló ár: Eligard 7,5 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz 27767 HUF Eligard 22,5 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz 82999 HUF Eligard 45 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz 164966 HUF Bővebb információért olvassa el a gyógyszer részletes alkalmazási előírását! Irodalom: 1) Eligard alkalmazási előírás 2013.09.03. 2) Berges R. Eur Urol Suppl 2008; 7 :758-764 1124 Budapest, Csörsz u. 49-51. Tel: (1) 577 8200, Fax: (1) 577 8210 Web: www.astellas.hu

GYÓGYSZERES KEZELÉS 75 AZ EMLŐRÁK KORSZERŰ NEOADJUVÁNS KEZELÉSE Neoadjuvant therapy in breast cancer an update Kahán Zsuzsanna, Rusz Orsolya, Uhercsák Gabriella, Nikolényi Alíz Szegedi Tudományegyetem, Onkoterápiás Klinika, Szeged ÖSSZEFOGLALÓ - A neoadjuváns szisztémás terápia (NST) hagyományosan az előrehaladott emlőrák kezelésére szolgál, mely a daganat regresszióját okozva lehetővé teheti a technikai operabilitást. Újabban a legtöbb olyan esetben alkalmazzuk, amikor adjuváns szisztémás terápiára van szükség, hiszen a gyógyszerhatás közvetlen tanulmányozásával a prognózis pontosabban megbecsülhető, szükség esetén a kezelés módosítható, a szisztémás terápia hamarabb megkezdődik, és hatására mind a műtéti, mind a sugárterápiás radikalitás mérsékelhető. A gyógyszeres terápiát a gyógyszerérzékenységet tükröző daganatjellemzők alapján érdemes megválasztani. A kemoszenzitív tumorok esetében a neoadjuváns kemoterápia taxán- és antraciklinalapú, és a kellő adjuváns hatás érdekében a teljes tervezett dózist meg kell adni a műtét előtt. A HER2-pozitív tumorok esetében a kemoterápiához adott HER2-gátló terápia mintegy megkétszerezi a patológiai komplett remisszió arányát. A hormonszenzitív tumorok esetében a standard hormonterápia 4 8 hónapig tartó aromatázgátló (menopauzás betegek) vagy tamoxifen/aromatázgátló és LHRH-analóg (premenopauzás betegek), mely jó eredmény esetén a műtét után is folytatandó. Az NST hatásának korai értékelésére ígéretesnek tűnik sorozatos biopszia vagy képalkotó vizsgálat (MRI, PET) végzése. Az NST kapcsán az őrszemnyirokcsomó-biopszia nagy körültekintést igényel; egyes esetekben lehetőséget ad a hónalji blokkdisszekció elkerülésére. A sugárterápia megtervezéséhez a kiindulási stádium és a regresszió megítélése szükséges. Kulcsszavak: emlőrák, lokális ellátás, neoadjuváns kemoterápia, neoadjuváns hormonterápia, terápiás hatás SUMMARY Traditionally, neoadjuvant systemic therapy (NST) serves as treatment of advanced breast cancer to achieve technical operability by resulting in tumor regression. Nowadays, NST is advantageous in all cases if adjuvant systemic therapy is needed, since the in vivo study of its effect provides possibility for the estimation of prognosis, the treatment may be modified according to the therapeutic response, the systemic therapy starts earlier as compared to adjuvant therapy, and finally, it may result in the reduction of surgical and radiotherapeutical radicality. The type of NST should be selected on the basis of tumor features reflecting treatment sensitivity. In case of chemosensitive cancers, chemotherapy is taxane- and anthracycline-based, and the planned dose should be delivered prior to surgery. In HER2-positive cancers, the addition of an anti-her2 agent doubles the rate of pathological complete regressions. In hormone-sensitive tumors, the standard neoadjuvant endocrine therapy consists of an aromatase inhibitor (postmenopause), or tamoxifen or an aromatase inhibitor combined with an LHRH analog (premenopause) for 4-8 months that is continued following the surgery in the adjuvant setting. For the early evaluation of the effect of NST, serial tumor biopsy or imaging studies (MRI, PET) seem promising. Sentinel lymph node biopsy around the NST should be practiced with prudence; it may warrant the avoidance of axillary blockdissection in some cases. For the design of radiotherapy, the initial stage and the degree of regression are considered. Key words: breast cancer, local therapy management, neoadjuvant chemotherapy, neoadjuvant hormone therapy, therapeutic effect A neoadjuváns (primer) szisztémás terápia (NST) hagyo mányosan a lokálisan/regionálisan előrehaladott em lőrákos esetekben jön szóba a technikai operabilitás vagy emlőmegtartó műtéti megoldás elősegítésére. A módszert az 1970-es évek óta alkalmazzák, és az eddig Levelező szerző: Kahán Zsuzsanna, 6720 Szeged, Korányi fasor 12. Telefon: 36-62-545404, fax: 36-62-545922, e-mail: kahan.zsuzsanna@med.u-szeged.hu összegyűlt tapasztalatok szerint a betegségmentes (DFS) és teljes túlélésre (OS) vonatkozó hatása egyenértékű az adjuváns kezelésekével, feltéve hogy utána ku ratív műtét történik (1, 2). A módszer mára új perspektívákat nyitott mind az egyes beteg egyénre szabott és eredményesebb kezeléséhez, mind az emlőrák biológiai viselkedésének megértéséhez (megváltoztatásához) és a gyógyszerfejlesztéshez, hiszen az elsődleges gyógyszeres kezelés hatását az intakt primer tumoron, illetve regionális nyirokcsomó-metasztázison figyelhetjük meg (1). További előny, hogy a beteg túlélését megha- KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(2):75 83.

76 Gyógyszeres kezelés tározó szisztémás terápia hamarabb kezdődik, és nem késlelteti a műtét és a posztoperatív időszak habár ennek hatását nem könnyű mérni, és valószínűleg az alcsoportokban sem egyforma a jelentősége. Ha a te rápia nem eléggé hatékony, van mód korrekcióra, te rápiaváltásra (egyelőre nem túl sok eredménnyel). Az NST sikere alkalmas a hosszú távú prognózis megbízható becslésére. Jó terápiás válasz esetén nemcsak a sebészi ellátás, hanem a sugárterápia radikalitása is csökkenthető. Végül, az új hatóanyagok hatásának a primer tumoron történő azonnali in vivo megfigyelése lehetőséget nyújt a gyógyszerfejlesztés útjának és időtartamának lerövidítésére, vagyis az NST modellként alkalmazható ígéretes szerek gyors törzskönyvezésére. A felsorolt előnyök miatt az NST indikációja minden olyan esetben felmerül, amikor a diagnózis felállításakor nyilvánvaló, hogy szükség lesz adjuváns szisztémás kezelésre (a primer tumor >2 cm, és/vagy nyirokcsomó-pozitív) (1, 3, 4). Az NST széles körű elterjedésének egyelőre gátat szabnak a hagyományos szemlélet és a betegutak, továbbá az NST-hez szükséges többlet erőforrás (szövettani mintavétel, tumorjelölés és szoros együttműködés az ellátó szakmák részéről) szükséglete. A jól végzett, modern NST hatásossága azonban oly mértékben meggyőző, hogy gyakorlása az ellátásban részt vevő szakemberek részéről mind gyakrabban merül fel igényként. Az NST, mint látjuk, messze túlmutat az egyes beteg eredményes kezelésén. Ezért is nagyon fontos, hogy közös elvek és nomenklatúra alapján történjék (1, 5). Alapvető, hogy amennyiben a megkezdett NST a klinikai követés Legfontosabb megállapítások Hagyományos elvek Szisztémás hatását tekintve (recidívamentes és teljes túlélés) az NST egyenértékű az adjuváns kezelésekkel Lehetőség a tumor:emlőméret miatt az emlőmegtartó műtéthez szükséges down-staging eléréséhez A regresszió a szem előtt zajlik, mely segíti a prognózis helyes megítélését A gyógyszerhatás in vivo tanulmányozása távlatilag segíti az NST individualizálását Új elvek Az NST lehetőséget teremt az emlőrák biológiai viselkedésének tanulmányozására és megváltoztatására Onkológiai intervencióval (terápiaváltással) terápiásválasz-adaptált szisztémás terápia adható Jó regresszió esetén mind a sebészi radikalitás (emlő- és nyi rokcsomóműtét), mind a sugárterápia radikalitása csökkenthető A gyógyszerfejlesztést hatékonyabbá teszi és lerövidíti alapján eredményes, a tervezett teljes kezelést megkapja a beteg a műtét előtt, mely kemoterápia esetében az öszszes ciklust jelenti, míg a hormonterápia és molekuláris célzott terápia esetében ennek egy része adjuváns kezelésként folytatódik a műtét után. Kemoterápia esetén a jó hatás érdekében törekedni kell az előírt dózisintenzitás megtartására. A terápiás hatás értékelése azonos elvek alapján történjék: kiváló a prognózis, ha az NST hatására sem az emlőben, sem a nyirokcsomókban nem marad látható daganatsejt (patológiai komplett regresszió, pcr). Nem lehet eléggé hangsúlyozni, hogy az NST-t csak öszszeszokott, közös elveket alkalmazó és egymással napi kapcsolatban munkálkodó multidiszciplináris team tagjai tudják jól menedzselni. Neoadjuváns szisztémás terápia a gyakorlatban Az NST indikációjának alapja a beteg vizsgálata. Amenynyiben a komplex emlődiagnosztika (fizikális vizsgálat, mammográfia, ultrahang) és egyéb vizsgálatok alapján lokális/regionális kiterjedésű emlőrákról van szó, elengedhetetlen a szövettani mintavétel a primer tumorból. Ez utóbbi lehetőséget ad minden olyan jellemző vizsgálatára, melyből következtetni lehet a tumor várható gyógyszerérzékenységre (szövettani típus, grade, ER, PR, HER2, proliferációs markerek) (6 9). Rend kívül fontos a nyirokcsomók gondos vizsgálata a nyirokcsomóműtét megtervezése, illetve a későbbi reg resszió pontos megítélése szempontjából. Ha a nyirokcsomó(k) érintettsége felmerül, biopszia javasolt vékony vagy vastag tűvel. A primer tumor kiterjedésének legjobb megítélésére az emlő-mri szolgál, ettől akkor lehet eltekinteni, ha később mindenképp mastectomiát tervezünk. Az NST megkezdése előtt a sebész a team javaslata és a beteg vizsgálata, kívánsága alapján megtervezi a műtéti kezelést. Ez természetesen az NST hatásának megfelelően módosulhat. Ha N0 esetről van szó, szóba jön az NST előtt az őrszemnyirokcsomó biopsziája (SNB) (10), melynek előnye, hogy a legérzékenyebb módszer a kezdeti nyirokcsomóstátus vizsgálatára, és N0 esetben a beteg mentesíthető az axillaris blokkdisszekció (ABD) végzése alól az NST után. Hátránya, hogy további műtéti terhet ró a betegre (és az ellátókra), és pozitív őrszemnyirokcsomó esetében még akkor is ABD-t kell végezni az NST után, ha a kezelés hatására N0 státus alakul ki (11). Amennyiben emlőmegtartó műtét jön szóba, a mintavétellel egy időben, vagy akár külön ülésben behelyezett titániumklip segíthet később a neoadjuváns szisztémás terápia hatására eltűnő daganat helyének azonosításában. Az NST előtt és alatt nagyon fontos a megfelelő dokumentáció és a kapcsolattartás a team tagjaival (1. ábra). A szisztémás terápia hatásának követésére legtöbbször elegendő a fizikális vizsgálat, de kétség ese tén ultrahangos vizsgálat vagy akár mammográfia segíthet a terápiás effektus megítélésében. Előnyös volna a nyilvánvaló tumorválasz megjelenése előtt vizsgálni a kezelés effektivitását, azonban a lehetőségként felmerült KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(2):75 83.

Kahán Zs, Rusz O, Uhercsák G, Nikolényi A Neoadjuváns terápia emlőrákban 77 1. ábra. A neoadjuváns szisztémás terápia folyamata sorozatos biopsziát és képalkotó vizsgálatokat (PET, MRI) egyelőre ilyen indikációban rutinszerűen nem alkalmazzák. Legtöbbször a hatás kedvező, és a műtét a neo adjuváns terápia végéig halasztható. Ha jó regressziót észlelünk, az NST végeztével ismét képalkotó vizsgálatok (mammográfia, ultrahang, amennyiben emlőmegtar tó műtét tervezett, MRI) történnek, dokumentáció, team megbeszélés a műtéti megoldás megválasztásával; műtét után a szövettani eredmény ismeretében határozható meg a posztoperatív ellátás (1, 5). Ha az NST nem hozza meg a várt eredményt, felmerül a terápiaváltás, azonban mindig mérlegelni kell salvage (mentő) műtét vagy sugárterápia lehetőségét is, mivel gyakran rezisztens tumorral állunk szemben, különösen, ha háromszorosan (triple) negatív esetről van szó (12). A műtéti anyag patológiai feldolgozása nagy figyelmet és tapasztalatot igényel. A regresszió mértéke nagymértékben meghatározza a betegség prognózisát és a további teendőket (műtét, adjuváns szisztémás terápia és sugárterápia). Különösen nagy jelentősége van a pcr-esetek helyes azonosításának, illetve ha marad vissza tumorszövet, fontos prognosztikai információt szolgáltat a maradék tumortömeg nagysága, a prognosztikai és prediktív markerek változása. A patológiai feldolgozás az NST értékelésének legfontosabb és legobjektívebb módszere (1, 5). A neoadjuváns terápia lehetőségei Kemoterápia Az NSABP B-18 vizsgálat volt az első, melyben az NST-t 4 AC adásával vizsgálták, és igazolták a mód szer előnyét az emlőmegtartó műtétek, illetve egyenértékűségét az adjuváns kemoterápiával a túlélés vonatkozásában (13). A 3. generációs kemoterápiának, a taxánok antraciklinekhez adásának a hatása messze meghaladja a kezdeti eredményeket (1., 2. táblázat), és különösen fontosnak látszik a jó betegválasztás. Hatékonysága annál nagyobb, minél inkább kemoszenzitív a tumor, és minél kevésbé előrehaladott a stádium. Az NST optimalizálására vonatkozóan áttörést hozott a német neoadjuváns vizsgálatok együttes analízise (14). Von Minckwitz hét vizsgálat 3342 betegadatát elemezte (2. táblázat). Eszerint az eredményességet legjobban reprezentáló és gyorsan megjelenő végpont, a pcr valószínűsége nő a fiatal életkorral, az alacsonyabb klinikai stádiummal, ha ductalis rákról van szó, ha magas a grade, negatív a hormonreceptor-státus, ha HER2-pozitív a tumor, és minél több kemoterápiás ciklust kapott a beteg. Többváltozós analízis szerint a pcr esélye nő, ha nagyobb az antraciklinek, illetve a taxánok dózisa, és amennyiben capecitabint is kap a beteg, illetve a HER2-pozitív esetekben trastuzumab alkalmazásával. Nehéz kérdés, mi a kemoterápia optimális időtartama. Alcsoport-analízist végezve szembetűnő, hogy míg a nagyobb kumulatív dózis mind a hormonreceptor-pozitív, mind a hormonreceptor-negatív esetekben előnyt jelent, a több kemoterápiás ciklus, hosszabb kemoterápiás kezelés különösen a hormonreceptor-pozitív tumoroknál segíti elő a pcr-t. A dózisdenz alkalmazás a triple-negatív eseteknél jelenthet előnyt (14 16). Később önálló vizsgálatban megdőlt a capecitabin antraciklin-taxán tartalmú NST-hez történő adásának előnye (17). Az analízis alapján a következő ajánlás fogalmazódott meg (14 16): luminalis B típus esetén relatíve hosszú, jó dózisintenzitású taxán- és kö- KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(2):75 83.

78 Gyógyszeres kezelés 1. táblázat. Neoadjuváns taxán-antraciklin bázisú kemoterápia klinikai vizsgálatokban Vizsgálat n Rezsim pcr (%) p NSABP B-27, Rastogi 2008 1567 4AC vs. 4AC 4D 14 vs. 26 <0,001 ECTO, Gianni 2009 451 4AP 4CMF 23 Aberdeen, Smith 2002 162 8CVAp vs. 4CVAp 4D 15 vs. 31 0,06 GeparDuo, von Minckwitz 2002 913 4AC 4D vs. 4ddAD 22 vs. 11 <0,001 ACCOG, Evans 2002 632 6AC vs. 6AD 24 vs. 21 0,61 AGO, Untch 2012 668 3ddE 3ddT) vs. 4ET 18 vs. 10 0,03 MDACC 258 4T 4FAC vs. 12wT 4FAC 14 vs. 29 <0,01 A: doxorubicin, C: cyclophosphamid, E: epirubicin, P: paclitaxel, M: methotrexat, F: 5-fluorouracil, D: docetaxel, V: vincristin, p: prednison, N: navelbin, X: Xeloda (capecitabin), dd: dózisdenz, w: heti 2. táblázat. A német emlőmunkacsoport neoadjuváns kemoterápiás klinikai vizsgálatainak áttekintése (14) Vizsgálat n Fázis Rezsim I. Rezsim II. pcr (%) GeparDo 248 IIb 4ddAD + Tam 4ddAD 9,5 vs. 5,7 GeparDuo 907 III 4ddAD + Tam 4AC-4D + Tam 10,2 vs. 19,2 GeparTrio Pilot 285 IIb 2DAC-4NX 6DAC 9 vs. 6,1 GeparTrio 331+1741 III 2DAC-4NX 6DAC 6,9 vs. 19,1 Prepare 733 III 3ddE-3ddP-3CMF 4EC-4P 20,4 vs. 14,6 Techno (HER2+) 226 II 4EC-4PT - 40,7 GeparQuattro III HER2 877 4EC-4DX 4xEC-4xD-X 16,5 vs. 18,7 HER2+ 807 4EC-4DX 4EC-4D-X+T 19,1 vs. 41,3 A: doxorubicin, C: cyclophosphamid, E: epirubicin, D: docetaxel, P: paclitaxel, M: methotrexat, N: navelbin, F: 5-fluorouracil, X: Xeloda (capecitabin), T: trastuzumab, dd: dózisdenz zepes dózisú antraciklintartalmú kemoterápia javasolt, míg triple-negatív tumorban rövid, de nagy dózisintenzitású, akár dózisdenz kemoterápia indokolt. HER2-pozitív esetben jó dózisintenzitású taxán- és közepes dózisú antraciklintartalmú kemoterápia mellett HER2-gátló kezelés szükséges; ez hormonreceptor-pozitív esetekben hosszabb kemoterápiával hatékonyabb. Minden esetben fontos, hogy a teljes tervezett kemoterápiát megkapja a beteg a műtét előtt. Van-e értelme a kemoterápia módosításának, ha nem indukál kedvező választ? A GeparTrio vizsgálatban azt kutatták, van-e létjogosultsága a terápiásválasz-adaptált neoadjuváns kemoterápiának (12). Több mint 2000 beteg esetében két TAC kemoterápia után a kezelésre nem reagáló 622 beteget randomizálták további négy TAC- vagy négy vinorelbin-capecitabin ciklusra. Bár a pcr-arányban nem volt különbség, a DFS kedvezőbb volt a nem keresztrezisztens új sémát kapó betegek csoportjában. Ennek csak marginális hatása volt az OS-re. Az új sémát kapott nem reagálók túlélése hasonló volt a primeren reagáló betegek túléléséhez. Alcsoport-analízist végezve, a hormonreceptor-negatív eseteknél az új kemoterápiás rezsim nem javított a DFS-en. A kedvező DFS-hatást csak a hormonreceptor-negatív esetekben tükrözte magasabb pcr-arány. Hasonló próbálkozás a GeparQuinto vizsgálatban is történt (18, 19); ebben a négy EC ± bevacizumab kemoterápiára nem reagáló betegeket heti paclitaxel ± everolimus kezelésre irányították randomizáltan. A pcr-arány nem változott az everolimus bevezetésére, bár, mint láttuk, a pcr önmagában nem minden alcsoportban tükrözi a kezelés hatásosságát (20). A primeren kemorezisztens esetekben nehéz javítani az eredményeken, sok esetben salvage-műtét a megoldás. Úgy tűnik, csak a hormonreceptor-pozitív esetekben van arra remény, hogy nem keresztrezisztens új kombinációra váltva jobb hatást kapjunk. Molekuláris célzott terápia A HER2-pozitív tumorok HER2-gátló kezeléssel kiegé szített neoadjuváns kemoterápiája mintegy megkétszerezi a pcr arányt (3A. táblázat) (21-25). Az MDACC vizsgálatban trastuzumab epirubicinnel történt együttes adása mellett nem merült fel biztonságossági aggály (kardiotoxicitás) (3A. táblázat). Figyelemre méltó, hogy két HER2-gátló együttes alkalmazása nagymértékben fokozza a hatásosságot, sőt az esetek mintegy 16%-ában kemoterápia nélkül is pcr-t indukál. Kettős KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(2):75 83.

Kahán Zs, Rusz O, Uhercsák G, Nikolényi A Neoadjuváns terápia emlőrákban 79 3A. táblázat. Molekuláris célzott terápia neoadjuváns kemoterápiával kombinációban. HER2-gátló terápia HER2-pozitív emlőrákban (14,17,22-25) Szerző Rezsim n pcr (%) Buzdar, 2005 3wPx4 3wFEC75x4± wtx24 23 65,2 Coudert, 2005 wtx18+3wd 33 47 NOAH, Gianni 2010 3AP-4P-3CMF vs. 3AP-4P-3CMF+T 235 19 vs. 38 TECHNO, Untch 2012 4EC-4P+T 226 40,7 GEPARQUATTRO, Untch 2010 4EC-4D±X+T 445 41,3 GEPARQUINTO, Untch 2012 EC-D+T vs. EC-D+L 620 30,3 vs. 22,7 Neo-ALTTO, Baselga 2012 P+L vs. P+T vs. P+L+T 455 28,4 vs. 26,1 vs. 55,2 Neo-SPHERE 877 4EC-4DX NSABP B-41, Robidoux 2013 4AC-4P+T vs. 4AC-4P+L vs. 4AC-4P+T+L 529 52,5 vs. 53,2 vs. 62,0 A: doxorubicin, E: epirubicin, C: cyclophosphamid, D: docetaxel, P: paclitaxel, M: methotrexat, N: navelbin, F: 5-fluorouracil, X: Xeloda (capecitabin), T: trastuzumab, L: lapatinib, Per: pertuzumab 3B. táblázat. Angiogenezis-gátlás bevacizumabbal HER2-negatív emlőrákban (18, 19, 22, 26) Szerző Rezsim n pcr (%) GEPARQUINTO, von Minckwitz, 2012 4EC-4D vs. 4EC-4DB 1948 Triple-negatív: 663 HR-pozitív: 1262 NSABP B 40, Bear 2013 4D-4EC vs. 4DX vs. 4DG ±B 1206 HR-pozitív 14,9 vs. 18,4 (p=0,04) 27,9 vs. 39,3% 7,8 vs. 7,9% 23 vs. 27,6 (p=0,08) 11,1 vs. 16,8 (p=0,03) E: epirubicin, C: cyclophosphamid, D: docetaxel, G: gemcitabin, X: Xeloda (capecitabin), B: bevacizumab HER2-gátlás alkalmazásával tovább optimalizálható az NST egyes esetekben valószínűleg lehetőséget ad a kemoterápia rövidítésére vagy elhagyására (25). A bevacizumab hatását két fázis II. klinikai vizsgálatban tesztelték neoadjuváns elrendezésben (3b. táblázat) (19, 26). Bár a két vizsgálatban különbözött az elsődleges végpontként szereplő pcr meghatározása, mindkét vizsgálat a bevacizumab szignifikáns előnyét igazolta, az alcsoport-analízisek azonban ellentétes eredményt adtak. További vizsgálatok vannak folyamatban elsősorban triple-negatív esetek bevonásával. Sajnos, valamennyi molekuláris célzott szer fokozza a kezelés toxicitását, csakúgy, mint adjuváns vagy metasztatikus elrendezésben. Hormonterápia A neoadjuváns hormonterápia elterjedésének hátterében az a felismerés áll, hogy az emlőrákok jelentős hányada kifejezetten kemorezisztens, viszont hormonterápiára jól reagál. Emiatt egyre inkább előtérbe kerül a daganat sajátosságai szerinti terápia megválasztása valamennyi (adjuváns, neoadjuváns és metasztatikus) indikációban. A neoadjuváns hormonterápiának vannak hagyományai, bár klinikai vizsgálatokat az aromatázgátlók meg jelenése óta publikálnak az eljárással (4. táblázat) (27 34). Ezért kezdetben a menopauzás betegcsoportban jelentek meg adatok. A neoadjuváns hormonterápia az esetek 30 100%-ában eredményez regressziót, és az esetek több mint 50%-ában tesz lehetővé emlőmegtartó műtétet. Az aromatázgátlók hatékonysága meghalad ja a tamoxifenét. Bár a tumorválaszt illetően nem lehetett jelentős különbséget kimutatni a különböző aromatázgátlók hatása között, a letrozol tűnik a leghatásosabbnak endokrin hatását és a tumor proliferációs aktivitásának csökkentését illetően (34, 35). Az aroma tázgátlókkal a premenopauzás betegcsoportban is kedvező tapasztalatot szereztek: Masuda és munkatársai hatékonyabbnak találták a goserelinnel együtt alkalmazott anastrozol, mint a tamoxifen kezelést mind a tumorválasz, mind az emlőmegtartó műtét lehetőségét illetően (4. táblázat). A neoadjuváns hormonterápia optimális időtartamát illetően: általánosságban minél hosszabb ideig folytatjuk, annál kifejezettebb a regresszió, hiszen a hormonterápia lassan fejti ki hatását, és valódi hormonérzékeny esetben csak későn alakul ki hormonrezisztencia. Persze a szoros obszerváció, különösen a nyugtalan szövettant mutató esetekben, rendkívül fontos. Magunk kedvező tapasztalatokat szereztünk egyéves letrozol kezeléssel. Új lehetőség a neoadjuváns hormonterápia molekuláris célzott terápiával történő kombinálása. Ezen a területen a hatékonyságot növelte az everolimus KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(2):75 83.

80 Gyógyszeres kezelés 4. táblázat. Neoadjuváns hormonterápia klinikai vizsgálatokban (32) Vizsgálat n Betegcsoport Rezsim RR (%) Emlőmegtartó műtét (%) Buzdar, 2005 3w24 23 65,2 65 65 ABCSG-17, 80 T>3 cm Exemestan (6 hónap) 34 76 Mlineritsch, 2008 Tubiana-Hulin, 38 operábilis Exemestan (4 5 hónap) 70,6 45,2 2003 P024, Eierman, 2001 337 T2-4 N0-1 Letrozol vs. tamoxifen 65 65 IMPACT, Smith, 2005 PROACT, Cataliotti, 2005 330 operábilis Anastrozol vs. tamoxifen vs. anastrozol+tamoxifen 65 65 451 operábilis Anastrozol vs. tamoxifen 65 65 Ellis 2011 377 II-III Exemestan vs. letrozol vs. anastrozol (18 hét) Semiglazov, 2007 121 II/B-IIIIA, T4N0 DPx4 vs. anastrozol vs. exemestan (3 hónap) Dixon, 2009 182 ER+ menopauza Dixon, 2011 63 invazív lobularis rák Llombart-Cussac, 2012 Krainick-Strobel, 2008 56 II-III >65 éves Letrozol 3 hónap vs. 3-24 hónap 62,9 vs. 74,8 vs. 67,5 (p=ns) 67,2 vs. 60,8 vs. 77 76 vs. 76 vs. 82 24 vs. 32 vs. 34 69,8 vs. 83,5 60 vs. 72 Letrozol 3 hónap vs. >3 hónap 91,7 81 Letrozol 4 hónap vs. 4-12 hónap 55 vs. 80 43 33 T>2 cm Letrozol 4 vs. 8 hónap 48 vs. 60 76 Toi, 2011 102 Std, II-IIIA Exemestan 16 vs. 24 hét 47,4 51 76,7 Torrisi, 2008 32 Premenopauza LHRH-analóg+letrozol (5,2 50 47 hónap) STAGE, Masuda 2012 197 Premenopauza Goserelin+anastrozol vs. Goserelin+tamoxifen (6 hónap) 64,3 vs. 34,7 A: doxorubicin, E: epirubicin, C: cyclophosphamid, D: docetaxel, P: paclitaxel, M: methotrexat, N: navelbin, F: 5-fluorouracil, X: Xeloda (capecitabin), T: trastuzumab, L: lapatinib, Per: pertuzumab letrozolhoz adása, mely nem csak a válaszarányban, hanem a proliferációs marker, a Ki-67 erőteljesebb korai csökkenésében is megnyilvánult (36). A neoadjuváns kezelés hatásosságának előrejelzése, követése Az egyénre szabott NST nagyban segíti az effektivitást. A hormonérzékenység hiányát és erős kemoszenzitivitást jelez előre a triple-negatív és a HER2- és hormonreceptor-negatív fenotípus (9, 14, 39). Tovább segít a proliferácós markerek (Ki-67 és topoizomeráz 2-alfa) expressziója, melyek folytonos mutatóként értékelve utalnak a pcr esélyére triple-negatív, hormonreceptor-pozitív és HER2-negatív tumoroknál, míg nincs ilyen hatása HER2- és hormonreceptor-pozitív, valamint HER2-pozitív, hormonreceptor-negatív esetekben (8, 37). A hormonterápia sikerét jósolja meg az erős hormonreceptor-pozitivitás, alacsony grade és Ki- 67-expresszió. Különösen eredményesen kezelhetők hormonterápiával a lobularis carcinomák (38). Csakúgy, mint az adjuváns szisztémás kezelés esetében, a 21-gén-vizsgálat is alkalmasnak látszik a neoadjuváns hormonterápia sikerének előrejelzésben (39). Igényként merül fel az NST-re bekövetkező jó terápiás válasz korai igazolása, hiszen ez terápiaváltást tesz lehetővé, illetve a beteg mentesítését az esetlegesen toxikus és költséges kezelés alól. Egyelőre rutin módszer nem áll rendelkezésre, de biztató lehetőség a képalkotó vizsgálatok közül a PET és az MRI, melyek standard módszerként történő alkalmazását valószínűleg a daganat és a kezelés típusa egyaránt befolyásolják majd. Mindkét eljárás érzékenyebben jelzi az erőteljes proliferációt mutató daganatok változását. Az FDG-PET a neoadjuváns kemoterápia, illetve kemoterápia és HER2-gátló terápia után 2-3 héttel (5, 40, 41), neoadjuváns hormonterápia után KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(2):75 83.

Kahán Zs, Rusz O, Uhercsák G, Nikolényi A Neoadjuváns terápia emlőrákban 81 négy héttel jól (42), érzékenyen jelezte a terápiás hatást vagy annak hiányát. Mindkét módszer alkalmazása óvatosságot igényel azonban a lassú növekedésű tumoroknál. Az NST elsődleges célja a beteg gyógyulása. A prognózis legjobb prediktorának hagyományosan a pcr kialakulását tartották, olyannyira, hogy az FDA az NST-t és a pcr vizsgálatát mint a hatékonyságot igazoló végpontot a daganatgátló szerek tesztelésének legjobb módszereként határozta meg 2012-ben. Bár a nomenklatúra jelenleg nem teljesen egységes, pcr-ről legtöbbször akkor beszélnek, ha a műtéti anyag sem in situ, sem invazív tumort nem tartalmaz az emlőben vagy a nyirokcsomókban (1, 5, 6, 14, 37). Egyre több adat szól azonban amellett, hogy a pcr nem minden emlőráktípusban, hanem csupán a triple-negatív, a HER2-pozitív és hormonreceptor-negatív, továbbá a magas Ki-67-szinttel járó luminalis B és HER2-negatív esetekben jelez előre kiváló prognózist; a luminalis A és a HER2- és hormonreceptor-pozitív esetekben a pcr rendkívül ritka, és ezekben az esetekben a legjobban nem a pcr ténye, hanem a Ki-67-expresszió kezelés hatására bekövetkező csökkenése jelzi előre az NST hatásosságát (14, 37). Különféle prognosztikai indexeket is fejlesztettek a prognózis megítélésére, ezek elsősorban a neoadjuváns terápia után meghatározott tumorjellemzőket összesítik. Ezek közül a legismertebb a független adatbázison validált Preoperative Endocrine Prognostic Index (PEPI), mely a neoadjuváns hormonterápia után nyert műtéti anyag vizsgálatával (tumorméret, nyirokcsomóstátus, Ki-67-expresszió és ER-státus) adható meg, és a túlélésre utal (35). A lokális kezelés dilemmái: őrszemnyirokcsomó-biopszia és posztoperatív sugárterápia Az NST-t követő emlőműtét típusát a kiindulási tumor státusza, a regresszió mértéke, a sugárterápia mint szükséges kiegészítő terápia, és nem utolsósorban a beteg kívánsága befolyásolják. Bonyolultabb és egyéni mérlegelést kíván a legmegfelelőbb nyirokcsomóműtét kiválasztása. A kiindulási és NST utáni nyirokcsomóstátus ismerete rendkívül fontos mind az alkalmazott NST hatékonyságának lemérése és a prognózis meg ítélése, mind a további terápia megtervezése és eredményessége érdekében. SNB akkor jön szóba, ha klinikailag N0 esetről van szó, akár az NST előtt, akár az NST után végzett eljárásról beszélünk (10). Az SNB általában akár előrehaladott emlőrák esetében is megbízható módszer, ám NST után szenzitivitása jelentősen csökkenhet, hiszen az álnegatív esetek aránya egyes centrumokban akár a 30%-ot is meghaladhatja (43, 44). Az NST előtt végzett SNB tehát megbízható, és amenynyiben pn0 (sn) státust igazol, a továbbiakban sem nyirokcsomóműtétre, sem a nyirokrégió besugárzására nincs szükség. Ha pozitív őrszemnyirokcsomó-státus igazolódik, az NST után ABD végzése szükséges. Az esetek mintegy felében ugyan ez túlkezelés, hiszen a nyirokcsomó-negatív esetek felében eleve csak az őrszemnyirokcsomó volt érintett, míg a többiben az NST hatására válik nyirokcsomó-negatívvá a daganat. Ha az SNB-re az NST után kerül sor, ennek eredményét kritikával kell kezelni, hiszen magas az álnegatív esetek aránya, és az őrszemnyirokcsomó feltalálási aránya is romlik (45, 46). Az Alliance ACOSOG Z1071 és a SENTINA vizsgálat eredményei alapján az NST után végzett SNB megbízhatóságát növeli, ha kettős jelölést alkalmaznak, ha több őrszemnyirokcsomót távolítanak el, és minél kisebb a primer tumor (45, 46), illetve valószínűleg különbözőképpen értékelhető a különféle alcsoportokban. Ellentétben az SNB nem NST kapcsán történő alkalmazásával, fontos saját tapasztalatok szerzése ( learning curve ), mely lehetővé teszi a helyi álnegatív arány felmérését. Természetesen a nehézséget ugyancsak fokozza, hogy az NST utáni nyirokcsomópozitivitás korlátozódhat az őrszemnyirokcsomókra ez esetben az ABD vagy a régiós besugárzás túlkezelést jelent. A tájékozódást segítheti az NST-esetekre kifejlesztett speciális nomogram alkalmazása, mely a tumorjellemzők alapján jelzi előre a hónalji nyirokcsomók NST utáni érintettségét (47, 48). Összességében a neoadjuváns kezelések mellett végzett SNB gyakorlatát illetően nagy óvatosság szükséges, és a 2. ábrán feltüntetett algoritmus követése javasolható. A posztoperatív sugárterápia indikációját mind a primer tumor státusa, mind a NST eredményezte regreszszió befolyásolják. Nem állnak rendelkezésre a lokális/ regionális relapszus kockázatát felmérő randomizált klinikai vizsgálatok: a kérdésben NST nélkül szerzett tapasztalatokra és az NST-re vonatkozó retrospektív elemzésekre támaszkodhatunk (49 51). Ezek szerint a neoadjuváns kezelés után a relapszus kockázata mintegy kétszerese a hasonló stádiumú, de primeren operált eseténél. Ezért a relapszuskockázat megítéléséhez és a helyes döntéshez a műtéti/patológiai stádium mellett tekintetbe kell venni a kiindulási klinikai stádiumot és a regresszió mértékét (52, 53). Besugárzást, csakúgy, mint más esetekben, legalább 10%-os kockázat esetén érdemes végezni. Emlőmegtartó műtét esetén természetesen mindig indokolt a teljes emlő és szükség szerint a tumorágy boost besugárzása. A mastectomia után a mellkasfal, illetve a nyirokrégió besugárzása egyéni elbírálást igényel. Tekintet nélkül a regresszióra legalább 20% a lokoregionális relapszus kockázata besugárzás nélkül a következő esetekben: a kiindulási tumorstátus T3, T4, N2-3, és/vagy ha a műtéti lelet nyirokcsomó-pozitivitást vagy T3/T4 stádiumot igazol. Teljes patológiai regresszió esetén mastectomia után szinte minden esetben elhagyható a besugárzás. Bonyolultabb a nyirokrégiók besugárzásának kérdése őrszemnyirokcsomó biopsziája után, melyet elsősorban az befolyásoljon, mennyire megbízható az NST kapcsán KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(2):75 83.

82 Gyógyszeres kezelés 2. ábra. Őrszemnyirokcsomó-biopszia neoadjuváns szisztémás terápia során: optimalizálási algoritmus megállapított őrszemnyirokcsomó-státus. Az NSABP B51/RTOG 1304 vizsgálat alapján a nyirokrégiók besugárzása NST után is pótolhatja az ABD-t. Következtetések Az NST az emlőrák hatékonyabb és kevésbé megterhelő kezelését szolgálja. Egyes altípusokban lehetőséget ad a kezelés válaszadás szerinti módosításával az eredmények javítására és új szerek gyors fejlesztésére, a sebészi és sugárkezelés radikalitása csökkenthető. Az NST áttörést hozott az emlőrák biológiai viselkedésének megértésében. Irodalom 1. Kaufmann M, von Minckwitz G, Mamounas EP, et al. Recommendations from an international consensus conference on the current status and future of neoadjuvant systemic therapy in primary breast cancer. Ann Surg Oncol 2012;19:1508-16. 2. Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005;97:188-194. 3. Makhoul I, Kiwan E. Neoadjuvant systemic treatment of breast cancer. J Surg Oncol 2011;103:348-57. 4. Kahán Zs, Nikolényi A, Uhercsák G, et al. Neoadjuváns szisztémás terápia emlőrákban. Orv Hetil 2009;150:65-71. 5. Fumagalli D, Bedard PL, Nahleh Z, et al. A common language in neoadjuvant breast cancer clinical trials: proposals for standard definitions and endpoints. Lancet Oncol 2012;13:e240-e248. 6. Cserni G, Francz M, Járay B, et al. Az emlőrák patológiai diagnosztikája, feldolgozása, és kórszövettani leletezése. Magy Onkol 2010;54:217-26. 7. Tanei T, Shimomura A, Shimazu K. Prognostic significance of Ki67 index after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Eur J Surg Oncol 2011;37:155-61. 8. Nikolényi A, Sükösd F, Kaizer L, et al. Tumor topoisomerase II alpha status and response to anthracycline-based neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Oncology 2011;80:269-77. 9. Rouzier R, Perou CM, Symmans WF. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy. Clin Cancer Res 2005;11:5678-85. 10. Iwase H, Yamamoto Y, Kawasoe T, Ibusuki M. Advantage of sentinel lymph node biopsy before neoadjuvant chemotherapy in breast cancer treatment. Surg Today 2009;39:374-80. 11. Shimazu K, Noguchi S. Sentinel lymph node biopsy before versus after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. Surg Today 2011;41:311 16. 12. von Minckwitz G, Blohmer JU, Costa SD, et al. Responseguided neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol 2013;31:3623-30. 13. Fisher B, Brown A, Mamounas E, et al. Effect of preoperative chemotherapy on local-regional disease in women with operable breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. J Clin Oncol 1997;15:2483 93. 14. von Minckwitz G, Untch M, Nüesch E, et al. Impact of treatment characteristics on response of different breast cancer pheno types: pooled analysis of the German neo-adjuvant chemotherapy trials. Breast Cancer Res Treat 2011;125:145-56. 15. von Minckwitz G, Untch M, Blohmer JU, et al. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes. J Clin Oncol 2012;30:1796-804. 16. Untch M, Loibl S, Konecny GE, et al. Neoadjuvant clinical trials for the treatment of primary breast cancer: the experience of the German study groups. Curr Oncol Rep 2012;14:27-34. 17. von Minckwitz G, Rezai M, Fasching PA, et al. Survival after adding capecitabine and trastuzumab to neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy for primary breast cancer (GBG 40--GeparQuattro). Ann Oncol 2014;25:81-89. 18. Gerber B, Loibl S, Eidtmann H, et al; German Breast Group Investigators. Neoadjuvant bevacizumab and anthracyclinetaxane-based chemotherapy in 678 triple-negative primary breast cancers; results from the geparquinto study (GBG 44). Ann Oncol 2013;24:2978-84. 19. von Minckwitz G, Eidtmann H, Rezai M, et al. Neoadjuvant chemotherapy and bevacizumab for HER2-negative breast cancer; German Breast Group; Arbeitsgemeinschaft Gynäko logische Onkologie Breast Study Groups. N Engl J Med 2012;366:299-309. 20. Huober J, Fasching PA, Hanusch C, et al. Neoadjuvant chemotherapy with paclitaxel and everolimus in breast cancer patients with non-responsive tumours to epirubicin/cyclophosphamide (EC) ± bevacizumab results of the randomised GeparQuinto study (GBG 44).Eur J Cancer 2013;49:2284-93. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(2):75 83.

Kahán Zs, Rusz O, Uhercsák G, Nikolényi A Neoadjuváns terápia emlőrákban 83 21. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010;375:377 84. 22. Robidoux A, Tang G, Rastogi P, et al. Lapatinib as a component of neoadjuvant therapy for HER2-positive operable breast cancer (NSABP protocol B-41): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:1183-92. 23. Untch M, Rezai M, Loibl S, et al. Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive breast cancer: results from the GeparQuattro study. J Clin Oncol 2010;28:2024-31. 24. von Minckwitz G, Loibl S, Untch M. What is the current standard of care for anti-her2 neoadjuvant therapy in breast cancer? Oncology (Williston Park) 2012;260:20-26. 25. Dent S, Oyan B, Honig A, et al. HER2-targeted therapy in breast cancer: a systematic review of neoadjuvant trials. Cancer Treat Rev 2013;39:622-31. 26. Bear HD, Tang G, Rastogi P, et al. Bevacizumab added to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. N Engl J Med 2012;366:310-20. 27. Mlineritsch B, Tausch C, Singer C, et al. Austrian Breast, Colorectal Cancer Study Group (ABCSG). Exemestane as primary systemic treatment for hormone receptor positive post-menopausal breast cancer patients: a phase II trial of the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG- 17). Breast Cancer Res Treat 2008;112:203-13. 28. Tubiana-Hulin M, Becette V, Bieche I, et al. Exemestane as neoadjuvant hormonotherapy for locally advanced breast cancer: results of a phase II trial. Anticancer Res 2007;27:2689-96. 29. Toi M, Saji S, Masuda N, et al. Ki67 index changes, pathological response and clinical benefits in primary breast cancer patients treated with 24 weeks of aromatase inhibition. Cancer Sci 2011;102:858-65. 30. Krainick-Strobel UE, Lichtenegger W, Wallwiener D, et al. Neoadjuvant letrozole in postmenopausal estrogen and/or progesterone receptor positive breast cancer: a phase IIb/III trial to investigate optimal duration of preoperative endocrine therapy. BMC Cancer 2008;8:62. 31. Torrisi R, Bagnardi V, Pruneri G, et al. Antitumour and biological effects of letrozole and GnRH analogue as primary therapy in premenopausal women with ER and PgR positive locally advanced operable breast cancer. Br J Cancer 2007;97:802-808. 32. Charehbili A, Fontein DBY, Kroep JR, et al. Neoadjuvant hormonal therapy for endocrine sensitive breast cancer: A systematic review. Cancer Treatment Reviews 2014;40:86 92. 33. Barnadas A, Gil M, González S, et al. Exemestane as primary treatment of oestrogen receptor-positive breast cancer in postmenopausal women: a phase II trial. Br J Cancer 2009;100:442-449. 34. Folkerd EJ, Dixon JM, Renshaw L, et al. Suppression of plasma estrogen levels by letrozole and anastrozole is related to body mass index in patients with breast cancer. J Clin Oncol 2012;30:2977-2980. 35. Ellis MJ, Suman VJ, Hoog J, et al. Randomized phase II neo adjuvant comparison between letrozole, anastrozole, and exemestane for postmenopausal women with estrogen recep tor-rich stage 2 to 3 breast cancer: clinical and biomarker out comes and predictive value of the baseline PAM50-based in trinsic subtype ACOSOG Z1031. J Clin Oncol 2011;29:2342-2349. 36. Baselga J, Semiglazov V, van Dam P, et al. Phase II randomized study of neoadjuvant everolimus plus letrozole compared with placebo plus letrozole in patients with estrogen receptorpositive breast cancer. J Clin Oncol. 2009 Jun 1;27(16):2630-7. 37. Denkert C, Loibl S, Müller BM, et al. Ki67 levels as predictive and prognostic parameters in pretherapeutic breast cancer core biopsies: a translational investigation in the neoadjuvant GeparTrio trial. Ann Oncol 2013;24:2786-93. 38. Dixon JM, Renshaw L, Dixon J, Thomas J. Invasive lobular carcinoma: response to neoadjuvant letrozole therapy. Breast Cancer Res Treat. 2011;130:871-877. 39. Akashi-Tanaka S, Shimizu C, Ando M, et al. 21-Gene expression profile assay on core needle biopsies predicts responses to neoadjuvant endocrine therapy in breast cancer patients. Breast 2009;18:171-4. 40. Mghanga FP, Lan X, Bakari KH, Li C, Zhang Y. Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography-computed tomography in monitoring the response of breast cancer to neoadjuvant chemotherapy: a meta-analysis. Clin Breast Cancer 2013;13:271-279. 41. Gebhart G, Gámez C, Holmes E, et al. 18F-FDG PET/CT for early prediction of response to neoadjuvant lapatinib, trastuzumab, and their combination in HER2-positive breast cancer: results from Neo-ALTTO. J Nucl Med 2013;54:1862-1868. 42. Ueda S, Tsuda H, Saeki T, et al. Early metabolic response to neoadjuvant letrozole, measured by FDG PET/CT, is correlated with a decrease in the Ki67 labeling index in patients with hormone receptor-positive primary breast cancer: a pilot study. Breast Cancer 2011;18:299-308. 43. van Deurzen CH, Vriens BE, Tjan-Heijnen VC, et al. Accuracy of sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients: a systematic review. Eur J Cancer 2009;45:3124-30. 44. Xing Y, Foy M, Cox DD, et al. Meta-analysis of sentinel lymph node biopsy after preoperative chemotherapy in patients with breast cancer. Br J Surg 2006;93:539-46. 45. Boughey JC, Suman VJ, Mittendorf EA, et al. Alliance for clinical trials in oncology. Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy in patients with node-positive breast cancer: the ACOSOG Z1071 (Alliance) clinical trial. JAMA 2013;310:1455-1461. 46. Kuehn T, Bauerfeind I, Fehm T, et al. Sentinel-lymph-node biopsy in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy (SENTINA): a prospective, multicentre cohort study. Lancet Oncol. 2013 Jun;14(7):609-18. 47. Jeruss JS, Newman LA, Ayers GD, et al. Factors predicting additional disease in the axilla in patients with positive sentinel lymph nodes after neoadjuvant chemotherapy. Cancer 2008;112:2646-54. 48. The University of Texas MD Anderson Cancer Center. Breast cancer nomogram to predict additional positive non-sln, without neoadjuvant chemotherapy: www3.mdan derson.org/ app/medcalc/bc_nomogram2/index.cfm?pagename=nsln 49. Hoffman KE, Mittendorf EA, Buchholz TA. Optimising ra - diation treatment decisions for patients who receive neoad juvant chemotherapy and mastectomy. Lancet Oncol 2012;13:e270-6. 50. Huang EH, Tucker SL, Strom EA, et al. Predictors of locoregional recurrence in patients with locally advanced breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy, mastectomy, and radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:351-7. 51. Fowble BL, Einck JP, Kim DN, et al. Athena Breast Health Network. Role of postmastectomy radiation after neoadjuvant chemotherapy in stage II-III breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;83:494-503. 52. Mamounas EP, Anderson SJ, Dignam JJ, et al. Predictors of locoregional recurrence after neoadjuvant chemotherapy: results from combined analysis of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18 and B-27. J Clin Oncol 2012;30:3960-6. 53. Buchholz TA, Lehman CD, Harris JR, et al. Statement of the science concerning locoregional treatments after preoperative chemotherapy for breast cancer: a National Cancer Institute conference. J Clin Oncol 2008;26:791-797. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(2):75 83.

Időben az Időért A Zytiga új távlatokat nyit mcrpc-s betegeinek docetaxel terápia után: 4,6 hónappal javította a teljes túlélést1 Szignifikánsan csökkentette a fájdalmat2 Biztonságossági profilja hasonló a placebo + prednizon kombinációjéhoz2 Androgén Deprivációs Terápia sikertelenség* docetaxel bázisú kemoterápia ZYTIGA *Sebészi, vagy gyógyszeres kasztráció ellenére a betegség progrediál. ZYTIGA A 250 mg tabletta (250 mg abirateron-acetát tablettánként). ATC kód: L02BX03 (endocrin terápia, egyéb hormonantagonisták és rokon anyagok). Terápiás p javallatok: j A ZYTIGA prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban olyan metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallott, akik sikertelen androgen deprivációs kezelést követően tünetmentesek voltak vagy enyhe tüneteket mutattak, és akiknél a klinikai állapot alapján a kemoterápiás kezelés még nem volt indokolt illetve olyan metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallt, akiknek a betegsége docetaxel-alapú kemoterápia mellett vagy azt követően progrediált. Az abirateron-acetát (ZYTIGA) in vivo alakul át az androgén bioszintézist gátló abirateronná. Az abirateron szelektíven gátolja a 17D-hidroxiláz/C17,20-liáz (CYP17) enzim működését. A ZYTIGA nagyobb mértékben csökkenti a szérum tesztoszteronszintet, mint az LHRH-agonisták önmagukban vagy kasztrációval együtt alkalmazva. Adagolás g és alkalmazás: A javasolt adag 1000 mg, napi egyszeri dózisban (négy darab 250 mg-os tabletta), amit tilos étkezéssel együtt bevenni. A tabletták étellel együtt történő bevétele emeli az abirateron szisztémás expozícióját. A ZYTIGA-t alacsony dózisú prednizonnal vagy prednizolonnal kiegészítve kell szedni. A prednizon vagy prednizolon ajánlott napi adagja 10 mg. A szérum transzaminázok értékeit a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta mérni kell. Havonta kell ellenőrizni a vérnyomást, a szérum káliumszintet, illetve a folyadékretenciót. Azonban az olyan betegeket, akiknél a pangásos szívelégtelenség magas kockázata áll fenn, a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta kell ellenőrizni. A szérum káliumszintet 4 mmol/l kell tartani az olyan betegeknél, akiknél már a kezelést megelőzően hypokalaemia áll fenn, vagy a ZYTIGA-kezelés alatt hypokalaemia fejlődik ki. A ZYTIGA-kezelést átmenetileg abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni azoknál a betegeknél, akiknél 3-as súlyossági fokú toxicitás fejlődik ki, beleértve a hypertoniát, oedemát és más, nemmineralokortikoid toxicitást. A ZYTIGA-kezelés nem kezdhető újra, amíg a toxicitás tünetei 1-es súlyossági fokúra enyhülnek vagy a kiindulási értékre állnak vissza. A ZYTIGA, a prednizon vagy a prednizolon napi adagjának kihagyása esetén a kezelést a következő napon, a szokásos napi adaggal kell folytatni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt alakul ki hepatotoxicitás (az alanin-transzamináz [ALT] szintje a normálérték felső határának [ULN (Upper Limit of Normal)] 5-szöröse fölé emelkedik), a kezelést azonnal abba kell hagyni. A májfunkciós vizsgálatok eredményeinek normalizálódását követően a kezelés folytatható csökkentett, napi egyszeri 500 mg-os adaggal (két tabletta). A kezelt betegek szérum transzaminázszintjeit három hónapon át legalább kéthetente, majd ezt követően havonta ellenőrizni kell. Amennyiben hepatotoxicitás ismételten kialakul a csökkentett, napi 500 mg-os adag mellett, a kezelést abba kell hagyni. Amennyiben a kezelés során bármikor súlyos hepatotoxicitás lép fel (az ALT-értéke vagy az AST-értéke a normálérték 20-szorosa felett), a kezelést abba kell hagyni, és a beteg kezelése nem kezdhető újra. A ZYTIGA óvatosan adható közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek, akiknél a kezelés előnyei egyértelműen meghaladják a lehetséges kockázatot. A ZYTIGA-t nem szabad adni súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek. Ellenjavallatok: j a készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, terhes vagy fogamzóképes nők, súlyos májkárosodás (Child-Pugh C stádium). Nemkívánatos hatások,, mellékhatások: A klinikai vizsgálatok során felismert mellékhatások: nagyon gy gyakori gy : húgyúti fertőzés, hypokalaemia, hypertensio, diarrhoea, perifériás oedema; gyakori: gy sepsis, hypertriglyceridaemia, szívelégtelenség, angina pectoris, arrhythmia, pitvarfibrilláció, tachycardia, dyspepsia, emelkedett alanin-aminotranszferáz, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz, bőrkiütés, haematuria, törések. A ZYTIGA-val kezelt betegeknél a következő CTCAE (3. verzió) szerinti 3 -as súlyossági fokú mellékhatások fordultak elő: hypokalaemia 3%; húgyúti fertőzés, emelkedett alanin-aminotranszferáz, hypertensio, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz, törések 2%; perifériás oedema, szívelégtelenség és pitvarfibrilláció 1-1%. A CTCAE (3. verzió) szerinti 3-as súlyossági fokú hypertriglyceridaemia és angina pectoris a betegek < 1%-ánál jelent meg. A CTCAE (3. verzió) szerinti 4-es súlyossági fokú perifériás oedema, hypokalaemia, húgyúti fertőzés, szívelégtelenség a betegek <1%-ánál fordult elő. Felhasználhatósági g időtartam: 2 év. A ZYTIGA szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). A forgalomba hozatali engedély száma: EU/1/11/714/001. A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Janssen-Cilag International NV, Belgium, képviselete: Janssen-Cilag Kft., H-Budapest, 1123. Nagyenyed u. 8-14. Tel.: +36 1 884 2858. A rövidített alkalmazási előírást a 2014. január 16-ai alkalmazási előírás módosította. Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírását! A Zytiga 250 mg tabletta támogatási kérelme elbírálás alatt. References: 1. Scher H et al. Evaluation of circulating tumor cell enumeration as an efficacy response biomarker of overall survival in metastatic castration-resistant prostate cancer: Planned final analysis of COU-AA-301, a randomized double-blind, placebo-controlled phase III study of abiraterone acetate plus low-dose prednisone post docetaxel. J Clin Oncol 2011; 29 (18S): Abstract LBA4517. 2. de Bono JS et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364: p1995-2005. PHHU/ZYT/0214/0001 Janssen-Cilag Kft. H-1123 Budapest, Nagyenyed u. 8-14. tel.: (+36) 1 884 2858 fax: (+36) 1 884 2939 e-mail: janssenhu@its.jnj.com www.janssenmed.hu

GYÓGYSZERES KEZELÉS 85 A PROSTATARÁK KORSZERŰ GYÓGYSZERES KEZELÉSE Management of prostate cancer today Petrányi Ágota Eszter 1, Bodrogi István 2 1 Egyesített Szent István és Szent László Kórház, Onkológiai Osztály, Budapest 2 Országos Onkológiai Intézet, Budapest ÖSSZEFOGLALÓ Bár a metasztatikus prostatarák továbbra sem gyógyítható betegség, a kasztrációrezisztens prostatarákos (CRPC) betegek kezelésében az elmúlt években rendkívüli fejlődésnek lehettünk tanúi. Az új szerek kifejlesztésénél a prostatarákok progressziójában kiemelt szerepet játszó molekuláris célpontokra összpontosítottak, mint az androgénreceptor (AR) és a növekedési faktorok jelátviteli útjaira, az immunrendszer működésére és a csontáttétek kialakulásának molekuláris célpontjaira. Az új készítmények cabazitaxel, abirateron-acetát, enzalutamid, sipuleucel-t, denosumab és rádium-233 megváltoztatták a metasztatikus CRPC-s (mcrpc) betegek kezelését és túlélési esélyeit. A prostatarák változatos betegség, így a kezelés megválasztása során figyelembe kell venni az adott beteg egyéni jellegzetességeit. Ennek az összefoglalónak a célja a prostatarák különböző molekuláris útvonalai szempontjából a legfontosabb új eredmények összegezése, valamint annak a megtárgyalása, hogy ezek az eredmények milyen hatással lehetnek a jövőbeni kezelésékre. Kulcsszavak: hormonérzékenység, kasztrációrezisztens prostatarák, immunterápia, androgénreceptor jelátviteli útja, kemoterápia, csontáttét molekuláris célpontú terápiája SUMMARY Although metastatic prostate cancer remains an incurable disease, the past years witnessed an extraordinary progress in the management of patients with castration resistant prostate cancer (CRPC). Development of novel agents that modulate the androgen receptor pathway, growth factor signaling pathways, immune functions and bone targeting machinery has been the focus of therapeutic strategies because of its significance in the biology of prostate cancer progression. The arrival of several new agents cabazitaxel, abiraterone acetate, enzalutamide, sipuleucel-t, denosumab and radium-223 is changing the options and management of patients with metastatic castration resistant prostate cancer (mcrpc). Prostate cancer is a heterogeneous disease, therefore, in treatment must be considered the clinical characteristics of the disease as it manifests in an individual patient. The aim of this review is to summarize the most important new findings for metastatic prostate cancers according to the different molecular pathways and to discuss their potential role on the management of this disease. Key words: hormone sensitivity, castration resistant prostate cancer, immunotherapy, androgen receptor pathway, chemotherapy, bone targeting therapy A prostatarák (PC, prostate cancer) világszerte az egyik leggyakoribb rosszindulatú daganat, a magyar fér fiak között a második leggyakrabban diagnosztizált rák és a negyedik helyen áll a daganatos halálozási okok között (1). A prostata rosszindulatú daganatainak 95%-a adenocarcinoma, morfológiailag meglehetősen egységes képet mutatnak, azonban biológiai viselkedésük alapján Levelező szerző: Dr. Petrányi Ágota Egyesített Szent István és Szent László Kórház-Rendelőintézet 1097 Budapest, Albert Flórián út 5-7. Tel: +36-1-455-8273, e-mail: apetranyi@laszlokorhaz igen heterogének (2). A diagnózis idején lokális folyamat esetén az elsődleges kezelést követő öt éven belül a betegek 20 40%-ánál alakul ki biokémiai relapszus, emelkedő PSA, és 30 70%-ánál válik metasztatikussá a folyamat. A betegek 8%-ában a diagnózis idején kimutatható már metasztázis (3). Bár az áttétes prostatarák továbbra is gyógyíthatatlan betegség, az utóbbi években jelentős előrehaladás következett be a kezelésben. A metasztatikus kasztrációrezisztens prostatarákok (mcrpc) elsőként bizonyítottan túlélési előnyt hozó docetaxel terápiájának 2004-ben történt elfogadása óta a várható medián túlélés 19 hónapról 30 35 hónapra növekedett. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(2):85 92.

86 Gyógyszeres kezelés A prostatarák hormonkezelése A prostatarák hormonfüggő betegség, kialakulásá ban és progressziójában kulcsszerepük van az and ro géneknek. Élettani körülmények között a teljes keringő tesztoszteron 90-95%-a a herékben termelődik, azonban kisebb mennyiségben a mellékvesekéregben is történik szteroidszintézis. Huggins és Hodges (4) 1941- es cikke óta a lokálisan előrehaladt vagy metasztatikus prostatarákos betegek elsővonalbeli kezelése a hormonterápia. Az androgénhatást csökkentő kezelésre a betegek 80 90%-a jól reagál, a terápiás válasz hossza általában 18 24 hónap, és az ötéves túlélési arány 20% (5, 6). A gyógyszeres kasztráció lehetséges ösztrogének, LHRH-analógok, GNRH-antagonisták és antiandrogének alkalmazásával. Az ösztrogének a cardiovascularis mellékhatásaik miatt kiszorultak a napi gyakorlatból. LHRH-analógok és -antagonisták A forgalomban lévő szintetikus LHRH-analógok szu peraktív, hosszú hatású LHRH-k, melyek a hypophysis sejtfelszínén lévő receptorokhoz kötődnek. Hatásukra az első 7 10 napban a jelentős FSH- és LH-szérumszint, Legfontosabb megállapítások A metasztatikus hormonérzékeny prostatarákos betegeknél jelenleg a folyamatos androgéndeprivációs kezelés az elfogadott. Mivel a kasztrációrezisztens prostatarákok (CRPC) nem hormonrefrakterek, a további szisztémás kezelések során is javasolt az androgéndeprivációs terápiának, az LHRH-analóg adásának a folytatása. A sipuleucel-t az első olyan aktív, autológ immunterápiás készítmény, mely szignifikánsan megnöveli a tünetmentes, vagy minimális tünetekkel rendelkező metasztatikus CRPC-s betegek medián túlélését. A cabazitaxel bizonyítottan hatékony a CRPC-k másodvonalbeli kezelésében a teljes túlélés tekintetében. Az abirateron acetát az androgén-bioszintézis egyik kulcsenzime, a 17α-hidroxiláz/C17,20-liáz (CYP 17) irreverzíbilis szelektív gátlója, olyan új típusú szteroid-bioszintézis célpontú terápia, mely egyaránt törzskönyvezett a metasztatikus CRPC-k első- és másodvonalbeli kezelésére. Az enzalutamid androgénreceptor-antagonista, alkalmazható metasztatikus CRPC docetaxel kezelést követő progressziója esetén kortikoszteroid-kiegészítés nélkül. A rádium-223 alfa-emittáló kalciummimetikus radiofarmakon, az első olyan csontáttétcélpontú terápia, mely a csontáttétes CRPC-s betegeknél szignifikánsan megnövelte a medián teljes túlélési időt. valamint a tesztoszteron szérumszintjének emelkedése jön létre, melynek következménye a flare up jelenség, ami a betegség tüneteinek, a panaszoknak a fellángolását okozhatja. Ezt az LHRH-analóg alkalmazása előtt bevezetett, majd antiandrogénekkel négy hétig történő együttes alkalmazásával elkerülhetjük. A LHRH-analóg beadása után 10-14 nap múlva a hypophysis-sejtek felszínén az LHRH-receptorok száma jelentősen esik (down reguláció), ezáltal fokozatosan esik az FSH és az LH szérumszintje, a szérum tesztoszteronszintje pedig körülbelül a 4. hétre a kasztrációs szintre csökken. Az LHRH-agonisták számítanak ma a hormonterápia standard kezelésének. Hatásuk reverzíbilis, és jóval csekélyebb a kardiotoxicitásuk, mint a dietilstilbösztrolnak. Onkológiai hatékonyságuk megegyezik a műtéti kasztrációval és az ösztrogén terápiával (7). GNRH-antagonista A degarelix-acetát az LH-, FSH- és a teszto szte ron - termelődés gyors csökkenését okozza, így flare jelenséget sem okoz. A tesztoszteron szintje a műtéti kasztrációval azonos ütemben csökken, a 3. napra eléri a kasztrációs szintet. Fázis III. vizsgálatban a GNRH hatékonysága összemérhető volt az LHRH-analóg leu prolidéval. Az előrehaladt, magas kezdeti PSA-szinttel és tünetekkel járó áttétes betegeknél a degarelix jobb eredményeket ért el a PSA-progresszióig eltelt idő és a prostatarákkal összefüggő halálozás tekintetében (8). Panaszokat okozó előrehaladt metasztatikus prostatarákos betegek kezelésére itthon is elérhető. Antiandrogének A nem szteroid (nilutamid, flutamid, bicalumid) készítmények tisztán antiandrogének, így monoterápia esetén a keringő tesztoszteron szintje változatlan, a libidó és a potencia megtartott. A szteroid ciproteronacetát az antiandrogén tulajdonsága mellett centrális prosztagén hatású is, LH-szuppresszióhoz, ezáltal a tesztoszteron termelődésének gátlásához is vezet. Klinikai vizsgálatokban a helyileg előrehaladt, de nem áttétes prostatarákok esetén egyedül a nagy dózisú, 150 mg/nap dózisban alkalmazott bicalumid monoterápia volt összemérhető hatékonyságú a sebészi vagy gyógyszeres kasztráció eredményeivel, a medián teljes túlélésben a különbség nem volt szignifikáns (63,5 vs. 69,9 hónap), azonban áttétes prostatarákok esetén a kasztráció szignifikáns túlélési előnyt hoz (9). Nagy dózisú bicalumid monoterápia csak helyileg előrehaladt betegségben, nagyon szelektált betegcsoportban, jól informált beteg esetén alkalmazható. Mellékhatások, mint a cardiovascularis, gastrointestinalis és hepaticus toxicitás tekintetében az antiandrogének között jelentős különbségek vannak, így a kezelőorvosnak a beteggel egyetértésben kell a számára legmegfelelőbb, tolerálható mellékhatással rendelkező (például KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(2):85 92.