Rachitis és a Ca anyagcsere zavarai. Civilizációs betegségek gyermekkori megelőzése

Rachitis és a Ca anyagcsere zavarai. Civilizációs betegségek gyermekkori megelőzése Tantermi előadás 2014. február 3. Prof. Dr. Szabó András egyetemi tanár Semmelweis Egyetem II. sz. Gyermekklinika 1

A 2007. év 10 legfontosabb orvosi áttörése A VDR (D-vitamin receptor) aktiválásának előnyei Csont erősség Cukorbetegség Fogíny betegség Sclerosis multiplex Rák (különösen vastagbél rák) Time Magazine, US Edition 2007 (Dec 24);26:170 2

A 10 leggyakoribb betegség D vitamin hiányban Influenza (gyermekkori felsőléguti hurutok) Izomgyengeség (lábfájás) Pszoriázis Krónikus vesebetegség Diabetes Asthma Periodontitis Kardivaszkuláris betegségek (hypertonia) Schizophrenia és Depresszió Tumorok 3

D-vitamin átlag 16.7 ng/ml (41,75 nmol/l) 10ng/ ml alatt 141 21,6%!!!! 20ng/ ml alatt 471 71,4% 30ng/ ml alatt 628 94 % 40ng/ ml alatt 652 97,6% 50ng/ ml alatt 663 99,3 % 50ng/ ml felett 5 0,7 % n = 831 Dr. Takács István I.sz Belgyógyászati Klinika 99 személy szedett D-vitamint 4

Napi kalcium szükséglet 800-1000 mg/die 1200-1500 mg/die 1000 mg/die 1500 mg/die < 12 év 12-24 év (700-950 mg) > 25 év > 65 év Fontos a táplálék megfelelő kalcium-foszfát aránya, ezért a leghatékonyabb a tej-tejtermékek adása. 5

Kalcium homeosztázis Bevitel 1000 mg ECF Ca 500 mg Bél 200 mg v. (5 mmol) 500 mg 500 mg Csontátépülés Széklet 200 mg v. (5mmol) Vese 800 mg 6 6

A Ca és P homeosztázist szabályozó hormonok Polipeptid hormonok Parathormon Calcitonin Növekedési hormon Steroid hormonok 1,25(OH) 2 D 3 Glucocorticoidok Nemi hormonok Thyroid hormon 7

A Ca és P homeosztázis zavarai Hypocalcaemia Hypercalcaemia Hypophosphataemia Hyperphospphataemia Rachitis Vesebetegségek Renális hyperparathyreosis osteodystrophya Familiáris hypophosphataemiás rachitis (X-linked Hypophosphataemic Rickets) 8

Szérum össz-ca és P koncentráció gyermekkorban Kalcium 1. nap: 2,25 2,8 mmol/l 1. hét: 1,75 2,8 mmol/l Csecsemőkor és kisded: 2,3 2,7 mmol/l Gyermek: 2,2 2,6 mmol/l Felnőtt: 2,1 2,55 mmol/l Foszfát 1.hónap: 1,25 2,5 mmol/l 1 év: 1,15 2,15 mmol/l Gyermek: 1,0 1,95 mmol/l Felnőtt: 0,85 1.6 mmol/l 9

S-P S-Ca Ca+P reszorpció PTH Ca+P felszívódás Vese 1,25(OH) 2 D 3 S-Ca Ca ürítés P ürítés 10

Ca transzport a bélfalon keresztül 1,25(OH) 1,25(OH) 2 D 2 D 3 3 (+) PTH PTH (-) Ca ++ Ca ++ Ca++ DVR VDR ADP ATP Ca ++ Ca++ Ca++ -Calbindin

Hyperparathyreosis tünetei Hypercalcaemia 100% Nephrolithiasis 33% - 20% Hypercalciuria 30% Osteitis fibrosa cystica 5% Neuromuscularis syndr. <1% pszichiátriai tünetek <1% gyengeség, myopahia <1% peptikus ulcus, pancreatitis <1% hypertonia, köszvény,anaemia <1% 12

Normocalcaemiás rachitisosteomalacia Kompenzált hypocalcaemiás rachitis normális S-PTH Foszfáthiányos rachitis magas S-kreatinin magas normális Renalis osteodystrophia S- P S- P Oncogén osteomalacia FGF23 S-1,25(OH)2D3 alacsony Malnutritio Fanconi syndr. magas normális Vizelet aminósav van acidózis normális Renalis tubuláris acidósis negatív nincs pozitív Tumorvizsgálat D-vitamin rezisztens rachitis, Familiáris hypophosphataemia (foszfát vesztő vese) 13

Táplálkozás és a csontnövekedés Tehéntejallergia, tejmentes diéta a BMD jelentős csökkenésével jár Coeliakias gyerekek BMD értéke is elmarad a normálistól, még gluten mentes diéta mellett is. McDonald s gyerekek osteoporosisa Magas protein, só és foszfátbevitel C. ~ C. foszfát és savterhelés TV- nézés = immobilitás 14

Mac Donald in Tokyo is a terrible revenge for Pearl Harbour Y.Hayakawa 15

16

Az időskori osteoporosis egy gyermekbetegség Dent CE. Clin.Asp. Met. Bone Disease, 1973 17

Max. csonttömeg Fractura rizikó A csonttömeg fejlődése Prevenció Terápia töréshatás évek 18

Osteomalacia - Osteoporosis Ca Ca Ca matrix matrix matrix normális csont osteomalacia osteoporosis 19

A D vitamin metabolizmusa és a kalcium homeosztázis Elégtelen Extra renalis napozás 1,25(OH)D3 szintézis 7,8-Dehydrocholesterol Bőr pre-vitamin D 3 Malabsorptio Vitamin D 3 * Májbetegség Máj 25(OH)D 3 : 20-70 ug/l (nyár ) 15-40 ug/l (tél) 25(OH) D 3 Optimális szint: >30ug/l Vesebetegség Vese 1,25(OH) 2 D 3 : 40-100 ng/l 1,25(OH) 2 D 3 Ca és P reszorpció Ca és P abszorpció Holick MF. NEJM. 2007;357:266-281 PTH szintézis csökkentése 20 20

21

D vitamin hiányos rachitis tünetei Csonttünetek craniotabes-a fej hátul lapos, caput quadratum, tág kutacs, (késői fogzás, szuvas fogak), rachitises olvasó, rachitises karperec, scoliosis, görbe végtagok Általános tünetek fejlődés és növekedés elmaradás, pókhas, infekció hajlam, fokozott izzadás a fejen, obstipáció, izomgyengeség, izomfájdalom, lábfájás, csontfájdalom (sternum és tibia nyomásérzékenysége)

Rachitis 23

Rachitis 24

Csukló rtg: Képalkotó vizsgálatok: konkáv epiphysis vonal, felrostozott mészszegény a csontok distális vége (radius,ulna) 25

Rachitises olvasó Rachitises karperec 26

Rachitises deformitások Görbe végtagok, pókhas, Harrison-barázda 27

Rachitises növekedési zavar és alsóvégtag-deformitások 28

D vitamin hiányos rachitis labortünetei Korai stádium: S-Ca normális, S-P normális, PTH, ALP,V-Ca Kémiai rachitis: S-Ca normális, S-P, PTH, ALP,V-Ca Klinikai rachitis (csonttünetek): S-Ca, S-P, PTH, ALP,V-Ca 29

Rachitis kezelése Napi D 3 szükséglet: 400 E=10ug (1 csepp Vigantol) Ez a profilaktikus adag 1 éves korig, ill. később a téli időszakban. Kezelés : napi 1000-2000 E (3-5csepp Vigantol) a felszivódási viszonyoktól függően. napi 0,25-0.5 ug calcitriol (1,25(OH) 2 D 3 ) Nagydózisú kezelés: 4000 E / nap Előzetes kalcium pótlás szükséges: Hungry-bone 30

D vitamin története 1930-tól preventív D vitamin adás az USA-ban 1945-től észlelték a fiatalok akcelerációját, fertőzések csökkenését, a társadalmi szintű egészségjavulást új csodavitamin 1950-1960 széles körben dúsították az élelmiszereket D vitaminnal D vitamin intoxikáció előfordulása gyakorivá vált 1978-89 1,25(OH)2D3 és D vitamin receptor génregulációs szerep 1980 szigorú korlátozás, csak csecsemőknek 400 IU/nap (USA 200 IU/nap) 31

Elégtelen napozás 7,8-Dehydrocholesterol Bőr pre-vitamin D 3 Malabsorptio Májbetegség Extra renalis 1,25(OH)D3 szintézis Vesebetegség Ca és P reszorpció Vitamin D * 3 Máj 25(OH) D 3 Vese 1,25(OH) 2 D 3 25(OH)D 3 : 20-70 ug/l (nyár ) (50-175 nmol/l) 15-40 ug/l (tél) 1,25(OH) 2 D 3 : 40-100 ng/l Ca és P abszorpció Holick MF. NEJM. 2007;357:266-281 PTH szintézis csökkentése 32 32

25(OH)D 3 gátolja a PTH szintézist ezerszer kisebb hatékonysággal a VDR kisebb affinitása miatt 25(OH)D 3 : 20-70 ug/l (nyár ) 15-40 ug/l (tél) 1,25(OH) 2 D 3 : 40-100 ng/l Optimális szint: >30ug/l v. >75nmol/l 25(OH)D 3 and 1,25(OH) 2 D 3 gátolja a PTH szekréciót Ritter CS et al, KI 2006 33

Ca homeosztázis és a sejt jelátvitel a D vitamin szint függő szabályozása vese Endocrine 1,25(OH) 2 D 3 Ca homeostasis D 3 25(OH) D 3 Autocrine 1,25(OH) 2 D 3 Periféria Cell signals 25(OH) D vitamin D szérum szintet 30 ug/l (80 nmol/l) felett kell tartani a megfelelő autokrin funkcióhoz Heaney RP. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:1535-1541 K/DOQI Clinical Practice Guidelines Am J Kindey Dis. 2003;42(Suppl 3) 34 34

A D vitamin jéghegy: A vese csak ~5%-át termeli a szervezet 1,25(OH) 2 vitamin D szükségletének % napi D vitamin felhasználás Endocrine Vese Autocrine 75-95% Perifériák 35 Heaney R. J Musculoskelet Neuronal Interact 2006;6:334 335 35

Kalcium homeosztázis Vese endokrin funkció PTH -kompenzál Gén Reguláció Intracelluláris parakrin funkció Nincs kompenzáció 25OHD 3 szint függő 36

D Vitamin szint D vitamin szükséglet 90% a napsütésből származik A D vitaminhiány kétszeres a tartósan lakásban tartózkodók körében, mint a mobilis populációban D vitamin szint alakulása napozás után kisgyermek felnőtt (8-as faktor (-95%) nap néger 37

Csökkent ionizáló hatás a 37 felett UVB: -80,-100% 38

renalis D vitamin extrarenalis PTH Vese 25(OH)D 3 D vitamin hiány Prostata, colon, emlő, bőr, ß-sejt, immun sejt, makrofág, bélhámsejt, vese, tüdő stb. 1,25(OH) 2 D 3 1,25(OH) 2 D 3 Endokrin hatás bél Ca felszívódás vese Ca transzport csont átépülés Autokrin / parakrin hatás sejtproliferáció gátlás immun reguláció, transzkripciós co-activator- co-repressor 39

A D vitamin optimális hatásához szükséges 25-hydroxy D vitamin szint Szérum 25(OH)D3 (ug/l) Singapore Med J 2013; 54(5): 285-288 40

25OHD 3 szintek gyermekkorban (1-18 éves, n = 3097) 32% 2% 26% <10 ug/l 10-20 ug/l 20-30 ug/l >30 ug/l 22% 5% 35% 38% 40% n=1325 n=1772 áprilistól - októberig novembertől - márciusig 5% = ca. 100 000 gyermek 41 II.sz. Gyermekklinika adatai

(1-3 éves, n=400) (<1 év,n=31) 2% 25OHD 3 szintek 1-3 éves gyermekekben 10% 1% 11% <10 ug/l 10-20 ug/l 20-30 ug/l >30 ug/l 2% 17% 61% 27% 19% 55% 26% 69% n=185 n=215 áprilistól - októberig novembertől - márciusig 1% = ca. 2500 gyermek II.sz. Gyermekklinika adatai 42

D-vitamin átlag 16.7 ng/ml (41,75 nmol/l) 10ng/ ml alatt 141 21,6%!!!! 20ng/ ml alatt 471 71,4% 30ng/ ml alatt 628 94 % 40ng/ ml alatt 652 97,6% 50ng/ ml alatt 663 99,3 % 50ng/ ml felett 5 0,7 % n = 831 Dr. Takács István I.sz Belgyógyászati Klinika 99 személy szedett D-vitamint 43

A D vitamin hiány kockázata 25(OH)D 3 hiány genetikai alapja 25-hydroxyvitamin D koncentráció < 30ug/L. 15 cohorts, n > 30000 Genotípus score DHCR7 = 7-dehydrocholesterol reductase CYP2R1 = 25-hydroxylase enzim GC = Vitamin D bindig protein Lancet 2010;368:180-188 44

Szérum 25OHD 3 <10 µg/l <10µg/l D vitamin szint (25OHD 3 ) NHANES III (1988-1994) NHANES IV (2001-2004) Arch Intern Med 2009;169(6): 626-632 45

25OHD3 szint a szüléskor 25OHD3: Anyai <20ug/l = 36,6% újszülött <20 ug/l = 57,9% Anyai 25OHD3 szint Újszölött 25OHD3 szint >20 ug/l <20 ug/l >20 ug/l 63% 56 44% < 20 ug/l 37% 18% 82% Pediatrics 2010;125:(4) 640-647 (Boston) 46

Meta-analysis Maternal vitamin D status and adverse pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013 Jun;26(9):889-99. 25(OH)D3 <20 ug/l ( n=24 study), preeclampsia 2,09OR, GDM 1,38 OR, preterm birth 1,58 OR, SGA 1,52 OR Vitamin D during pregnancy and maternal, neonatal and infant health outcomes: a systematic review and meta-analysis. Paediatr Perinat Epidemiol.2012 Jul;26 Suppl 1:75-90. Vitamin D supplementation 600U/die (n=5 study) LBW 0,4 RR, SGA, 0,67 RR nem szignifikáns 47

Várandós anyák D vitamin ellátása 40 ug/l 30 ug/l J Bone Miner Res. 2011 October; 26(10): 2341 2357. 48

SEMMELWEIS EGYETEN, BUDAPEST J Bone Miner Res. 2011 October; 26(10): 2341 2357. 49

Várandós anyák génregulációja Perifériás vérből 305 mrns-t vizsgáltak D vitamin hiány (25(OH)D 3 szint < 25 μg/l) 299 fokozott (upreguláció) 6 gátolt (downreguláció) gén expresszió volt Ebből 11 gén esetében találtak különbséget az alacsony és a normális D vitamin ellátottak között Angiogenesis, inflammatio, sejtfunkció, szénhidrát és lipid metabolismus, organogenesis 50

D vitamin hiány epigenetikai hatása Anyai D vitamin hiány az unokákban is növeli a betegségek kockázatát Az anyák 67% nak a 25(OH)D 3 szintje <20μg/l, 5 éves után követés: a gyermekek izomereje szignifikánsan kisebb volt 9 éves után követés: a gyermekeknél az inzulin rezisztencia gyakoribb volt, 5 évesen a dyspnoes tünetek, asthma gyakoribbak voltak, mint a nem D vitamin hiányos anyák gyermekeinek (Krishnaveni GV: Am J Clin Nutr 2011;93:628-35) 51

Epigenetika Lancet 2001 Nov 3;358(9292):1500-3. 52

A D vitamin hatásmechanizmusa a veleszületett immunitásban Cathelcidin, Defensin J Mol Med (Berl). 2010 May; 88(5): 441 450. 53

Influenza Post menopausa n=208, Placebo, D vitamin 800 U/die 1 évig 2000 U/die 2 évig Placebo csoport D vitamin csoport 800 U/die 2000 U/die Influenza 25% 7,8 % 0 % télen 54

Az 1,25(OH) 2 D 3 szerepe az immunsejtekre (adaptív immunitás) 55 Journal of Allergy and Clinical Immunology Volume 131, Issue 2 2013 324-329

A D vitamin immunmoduláns hatása az adaptív immunitás fejlődésére Current Opinion in Rheumatology. 25(2):184-191, March 2013 56 2

Az 1,25(OH) 2 D 3 hatása az immunrendszer szabályozásában Nature Reviews Immunology 8, 685-698 (September 2008)

D vitamin hiány többlépcsős szerepe az autoimmun betegségek kialakulásában J Mol Med (Berl). 2010 May; 88(5): 441 450. 58

26 25D3 Vitamin D Receptor Signaling -Pro-apoptosis -Anti-angiogenesis -Pro-differenciation -Anti-invasion -Anti-poliferation -Cell-cycle gátlás 125D3 125D3 VDR Actív Dimerization 125D3 125D3 VDR VDR UbC9 125D3 125D3 P CEBPb Cell Cycle Progression VDR VDR CEBPa p21 (CIP1) Több mint 2700 gén szabályozása ismert SWI/SNF Complex SRC HAT1 125D3 125D3 VDR VDR VDRE Histone Deacetylation NCOR Sin3 HDAC TRAP ARC TAFs TATA GRIP1 TBP TFIIH Gene Expression RNA Pol II Cell Cycle Arrest 59 Qiagen, modified by Szabó.A.

8 A gének indukciója és repressziója microrns Histone deacetylase Histone acetyltransferase DNS metiláció 60

pre-vitamin D 3 7,8-Dehydrocholesterol Bőr Vitamin D 3 * CYP2R1 (25-hydroxylase), VDBP Máj 25(OH) D 3 nyáron > 50-70 ug/l CYP24 (24,25-hydroxylase) Vese télen > 30 ug/l 1,25(OH) 2 D 3 40-100 ng/l = 0,1% Aktív D Vitamin = hormon nem vitamin A receptor expressziót csökkenti: EBV infekció Gomba fertőzések, stb. Modified: Holick MF. NEJM. 2007;357:266-281 VDR 61 61

A VDR koncentráció szerepe az emlő carcinoma túlélésére Alacsony IRS Magas IRS Negatív kontroll Pozitív kontroll IRS= immunoreactivity score A Vitamin D receptor (VDR) immunohistochemiai festése emlő carcinomában J.Histochem Cytochem. 2012 60(2):121-129. 62

Magas IRS A DVR koncentráció szerepe az emlő carcinoma túlélésére (Kaplan-Meier) IRS 0-4 v.6-12 IRS 0-4 v.6-12 IRS 0-1 v.2-3 PFS Alacsony IRS OS PFS IRS 0-1 v.2-3 IRS <50% v.>50% IRS <50% v.>50% OS PFS OS IRS= immunoreactivity score J.Histochem Cytochem. 2012 60(2):121-129. PFS = Progressive-free, OS = Overall survival 63

Epstein Barr Virus hatása VDR expressiora Yenamandra SP et al: Experimental Oncology 31, 92 96, 2009 64

Vitamin D Receptor koncentráció csökkenése VDR receptor down-regulated by Mycobacterium tuberculosis Yongzhong, et al: Using a cdna microarray to study cellular gene expression altered by Mycobacterium tuberculosis. Chin Medicine J 2003 Borrelia burgdorferi down regulates VDR expression 50-fold Salazar, et al: Activation of human monocytes by Borrelia burgdorferi PLOSpathogens May 2009 Aspergillus fumigatus down regulates VDR expression in macrophages and airway epithelialcells Coughlan CA et al: The effect os Asp.fumigans on VDR Am J Respir Crit Med 2012 Aug 16 65

molekula/sejt DVR homológ up-reguláció Humán Monocyta 4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 * p<0,01 v. 0 óra * * Monocyta (Mo) és makrofág (MAC) sejtkultúra DVR fmol/mg protein MO 336±56* MO+1,25-D 3 554±115** MAC 170±32 MAC+1,25-D 3 240±59** 500 0 0 24 72 óra 0,25ug 1,25(OH2D 3 p.os kezelés Merke,Szabó et al.: Calcif Tissue Int 45(4): 255-6, 1989 Adatok átlaga±sem három kísérletből. * p<0,03 v.mac,**p< 0,03 v. MO, (Mann-Whitney U-test) Kreutz, Szabó; et al. Blood 82. (4): 1300-7, 1993 66

D vitamin és a VDR A szabályozott génműködés nélkülözhetetlen alkotórésze A D vitamin hiány mértékével arányosan nő a kockázata a rendellenes génregulációnak Intracellulárisan egyidejűleg csökkent aktív D vitamin szint és a csökkent VDR (D vitamin Receptor) expressio lehet a beindítója az irreguláris sejtműködésnek Bőséges D vitamin ellátottság kompenzálhatja a kedvezőtlen genetikai adottságokat és receptor down regulációt Aktív D vitamin (1,25(OH)2D3) adása fokozza a VDR expressiot 67

D Vitamin célszervek és potenciális hatások Agy, Központi idegrendszer Sclerosis multiplex, Schizophrenia Haematopoietikus rendszer Leukémia Anaemia Szívizom Myocardiális infarktus túlélés Hypertonia Immune rendszer Allergia, autoimmun betegségek Rheumatoid artritis Emlő, prosztata és vastagbél daganatok Infekciók Reproductiv Rendszer Fokozza a spermatogenesist és a Sertoli sejt funkciót Fertilitási zavarok Friedman TC et al. Trends Endocrinol Metabol 2002;13(5):189-194. Bőr Psoriásis Melanóma Máj, Pankreas Diabetes Csont és izomrendszer Izomgyengeséget, tavaszi fáradság Asthma Bélrendszer Chroh és Colitis ulcerosa 68

Vitamin D potenciális tumorgátló hatásai Nature Reviews Cancer 7, 684-700 (September 2007) 69

Mortalitás Meta analysis 9 trials n=57311, 5,7 év követés, átlag életkor 76 év, 300-800 IU D vitamin supplementatio, Mortalitás 4,5% kisebb volt a kezelt csoportban, mint a kontrollban Autiler et al: Arch Int Med 2007.167:1730-7 JUPITER study: (rosuvastatin) 0,9% jobb mortalitás 70

D vitamin hiány prevenciója 1,5 év alatt 400-600 IE 1,5 6 év tünetmentes 400-600 IE 1,5 6 év rizikó gyerek 1000 IE 6 év felett tünetmentes 1000 IE 6 év felett rizikó csoport 2000 IE Rizikó csoportok: fokozottan pigmentált bőr, idős kor, obesitas, krónikus betegségek, gyakori infekciók, gyógyszerszedés Obesitas esetén a fenti adagok dupláját kell adni A D vitamint lehet heti - havi adagolással is adni, 7000 30000 IE A napozás és a táplálék dúsításával is lehet biztosítani a szükségletet 71

D vitamin hiány kezelése Rizikó csoportok: fokozottan pigmentált bőr, idős kor, obesitas, krónikus betegségek, gyakori infekciók, gyógyszerszedés Javasolt a 25OHD3 meghatározás >30 ug/l (tél), >50 ug/l (nyár) = prevenció >20 ug/l (tél), >40 ug/l (nyár) = 6 év alatt 1000 IE naponta 6 év felett 2000 IE naponta 10-20 ug/l (tél), >20-30 ug/l (nyár) = 6 év alatt 2000 IE naponta 6 év felett 3000 IE naponta <10 ug/l (tél), <20 ug/l (nyár) = 6 év alatt 3000 IE naponta 6 év felett 4000 IE naponta D vitamin kezelés ca. 4-8 hét alatt normalizálja a szérum szintet 72

D vitamin túladagolás 10ml Vigantol = 200000 IU ( 5 kg csecsemő, 10 nap) 25(OH)D 3 szint > 160 μg/l 20000 IU/nap (!) = Hypercalciuria <1hónap Hypercalciuria a D vitamin túladagolás első jele, ami >180 μg/l 25(OH)D 3 szint felett jelentkezik Barett H.: Best Practice & Res Clin Endocrine Metab 2010 24: 527-539 Hypercalcaemia: 10000 IU/nap fél éven keresztül, Rosen CJ: N Engl J Med 2010: Jan.20. p 250 D vitamin + Ca kezelés során (5,7 / 10000 beteg) a vesekő előfordulása Bischoff HA, et al: Osteoporosis Int 2010;21:1121-32 73

Köszönöm a figyelmet 74