Őssejt-transzplantáció orvostanhallgatóknak

Őssejt-transzplantáció orvostanhallgatóknak Masszi Tamás Semmelweis Egyetem III. Belklinka Csontvelő-transzplantációs Tanszéki Csoport Szent László Kórház Budapest

Az előadás vázlata 1. Alapelvek 2. Őssejt források 3. Donorok 4. Szövődmények 5. Graft versus tumor hatás 6. A graft tisztítása ( purging) 7. Indikációk és számok 8. Regenerativ medicina 9. Köldökvér bankok

Az őssejtátültetés folyamata donor Beteg allogén Gyógyult gyógyszer sugár megtapadás

Az őssejtátültetés folyamata Beteg Gyógyult gyógyszer sugár megtapadás fagyasztás autológ

Az őssejtátültetés folyamata donor Beteg allogén Gyógyult gyógyszer sugár megtapadás fagyasztás autológ

A kondicionáló kezelés célja A beteg sejtek elpusztítása A megtapadáshoz szükséges immunszuppresszió A beültetett sejtek csontvelői helyének kialakítása

Őssejt források Csontvelő Perifériás vér Köldökvér

EBMT Activity survey on HSCT 1990-2005: changes in stem cell source 100 auto PB 75 allo PB % 50 25 0 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004

CUMULATIVE INCIDENCE, % Őssejt forrás és vérlemezke megtapadás 100 80 PB median = 15d 60 40 BM median = 25d 20 0 0 20 40 60 80 100 DAYS Frl03_11.ppt

EBMT Activity Survey on HSCT 1990-2008 changes in PBSC and Cord % 100 80 60 40 auto PB allo PB cord 20 0 90 92 94 96 98 00 02 04 06 08 2008: final data

HLA öröklődés 4 haplotypus beteg

Human Major Histocompatibility Complex on chromosome 6 MHC (224 genes) HLA class II C4 C2 HLA class I TNF DP DQDR B C A

Polymorphism of the HLA system: serology versus DNA HLA class II HLA class I DP DQ DR B1/B3/B4/B5 B C A antigens alleles (DNA) (>1600) - 9 19 46 10 21 107 56 431 559 150 303

Világszerte ~ 25.000.000 Nem rokon donorok ~ 66 regiszter 48 országban Németország ~ 6.000.000

Flomenberg et al, Blood (e.v), 10 June 2 Effect of Mismatching on Survival S u r v i v a l 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0 mismatched loci (n = 791) 1 mismatched locus (n = 394) 2 mismatched loci (n = 172) 3+ mismatched loci (n = 65) P-value < 0.0001 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Years After Transplant 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

EBMT Activity Survey on HSCT 1990-2008: donor type 6000 5000 HLA id Family H S C T 4000 3000 2000 Unrelated 1000 0 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 Year 2008: final data

Egy kis görög mythológia Echydna Typhon Echidna, és, Typhon számos gyermeket nemzett, ezek mind valamilyen szörnyek voltak

Kiméra Oroszlán fej, kecske test és kígyó farok

Korai Az őssejtátültetés szövődményei késői Gastroenteritis Mucositis Hemorrhágiás cystitis Venoocclusiv májbetegség Fokozott hajszálér permeabilitás Hemolízis Leukoencefalopátia Akut GvHD Graftelégtelenség Fertőzések Immundefektusok Intersticiális pneumonitis Csontvelői elégtelenség Pszicho-szociális defektusok Másodlagos malignitás Krónikus GVHD Krónikus tüdőbetegség Autoimmun betegség Endokrin működési rendellenesség Növekedési rendellenesség Infertilitás Katarakta Fogászati problémák Sugár okozta vesegyulladás

Korai Az őssejtátültetés szövődményei késői Gastroenteritis Mucositis Hemorrhágiás cystitis Venoocclusiv májbetegség Fokozott hajszálér permeabilitás Hemolízis Leukoencefalopátia Akut GvHD Graftelégtelenség Fertőzések Immundefektusok Intersticiális pneumonitis Csontvelői elégtelenség Pszicho-szociális defektusok Másodlagos malignitás Krónikus GVHD Krónikus tüdőbetegség Autoimmun betegség Endokrin működési rendellenesség Növekedési rendellenesség Infertilitás Katarakta Fogászati problémák Sugár okozta vesegyulladás

Infektív komplikációk Allogén SCT után Gombák Candida Spp. Aspergillus Spp. Vírusok Baktérumok HSV CMV, Adeno, EBV VZV Gram-positiv Gram-negativ encapsulated Pneumonia bacterial non-bacterial 0 50 100 Napok a transzplantáció után >365

GvHD: Grading systems and Prognosis Stage skin Maculopapular rash + < 25% of body surface ++ 25-50% body surface +++ generalized Liver Bilirubin 2-3 mg/dl (34-50 /L) 3-6 mg/dl (51-102 /L) 6-15 mg:dl erythroderma(103-255 /L) >15 mg:dl (>255 /L) ++++ generalized erythroderma with bullous formation & desquamation Thomas et al. : N. Engl. J. Med. 1975: 292; 832-895 Intestinal Tract diarrhea/d >500 ml >1000 ml >1500 ml severe abdominal pain with or w.o. ileus

Chronic Graft versus Host Disease Current status of grading system Progressive De Novo Quiescent Acute GvHD D 100 Chronic GvHD

Chronic GvHD: Clinical manifestations SKIN ORAL

Removal of T cells from marrow graft Magnetic anti- T-Cell antibodies Magnet

Relapse Rates Following Syngeneic or Allogeneic Stem Cell Transplantation (Appelebaum FR. Nature 411:385, 2001)

kondicionálás Allogén őssejtátültetés graft A halálozás fő oka Leukémia a csontvelőben L L L GvH bőr máj bél L L L L L L donor Nyirok sejtek GvL L L L L L L Recipient s T cells L A gyógyulás fő tényezője

CUMULATIVE INCIDENCE, % Őssejt forrás és Krónikus GVHD 100 80 60 40 PB (N = 114) 20 0 0 P = 0.05 6 12 18 24 MONTHS BM (N = 620) Frl03_13.ppt

Survival after DLT for Recurrent CML type of relapse EBMT 8/2000 Cytogen./molecular N= 62 Hematological N=133 Transformed N = 42 Days post DLT

Donor lymphocyta infúzió (DLI) hatása transzplantáció utáni relapsusban CML: N = 257 Myeloma N = 30 ALL: N = 55 AML/MDS: N=112 Days post DLT

Intenzív kondicionálás - kifejezett toxicitás Gyógyszer+sugár Donor sejtek Leukémia Graft

Enyhébb kondicionálás - kevesebb toxicitás Kevesebb Gyógyszer+sugár Donor sejtek GraftVersus Leukémia Leukémia Graft

A kondicionáló kezelés célja A beteg sejtek elpusztítása A megtapadáshoz szükséges immunszuppresszió A beültetett sejtek csontvelői helyének kialakítása

Reduced intensity conditioning (RIC) A beteg sejtek elpusztítása A megtapadáshoz szükséges immunszuppresszió A beültetett sejtek csontvelői helyének kialakítása

Kelemen Endre professzor ( 1921-2000)

Survival after HSCT toxicity infections Cumulative incidence 0.10 0.20 0.30 0.40 GvHd relapse Toxicity Infections GvHD Relapse c12 0.50 0.60 Months since transplantation

Korhatárok Őssejt-átültetés KOR(év) Autológ 70 Allogén (testvér donor) 60 VUD (donor bankból) 50 RIC allogén 70

H S C T 14000 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0 Evolution of RIC allogeneic HSCT in Europe 1990-2008 90 92 94 96 98 00 02 04 06 08 Allo total HSCT RIC HSCT 2008: final data

Nemzeti Csontvelő-transzplantációs Várakozási Lista Autológ transzplantáció Allogén transzplantáció Miskolc Budapest Debrecen Szeged Pécs

A felnőtt őssejt-átültetés két évtizede Budapesten 117 120 104 102 87 77 72 70 62 62 52 36 31 27 23 26 21 21 22 23 25 26 29 29 32 26 22 22 16 16 18 18 10 1 4 7 4 2 3 5 4 2 4 7 10 10 1 105 97 91 92 89 58 46 39 39 34 29 31 32 35 27 Allo-rokon MUD Autológ Összesen (n): Allo-rel: 560 MUD: 331 Auto: 1461 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

HSCT - rates in Europe 2008 Total transplants (all) per 10 million 2008 0 or no report 1-50 51-200 201-400 > 400 Final data Algeria Iran Israel Lebanon Saudi Arabia South Africa Tunisia Jordan

Korhatárok Őssejt-átültetés KOR(év) Autológ 65 Allogén 60 VUD (donor bankból) 50 Mini allogén 70

Autológ őssejt-transzplantáció indikációi Malignus betegségek betegségek Myeloma multiplex Non-Hodgkin Lymphoma Hodgkin kór Akut leukémia Neuroblastoma Csírasejtes tumorok Egyéb Autoimmun betegségek Amyloidosis Világviszonylatban évente több mint 30.000

Allogén őssejt-transzplantáció indikációi Malignus betegségek Akut Leukémiák Krónikus Myeloid Leukémia Myelodysplasia Myelofibrosis NHL Hodgkin kór CLL Myeloma Multiplex Egyéb kórképek Aplasztikus anémia Fanconi anémia Blackfan-Diamond Thalassemia SCID Wiskott-Aldrich Világviszonylatban évente több mint 15.000

HSCT in St László Hospital 2014

Merre tovább?

H S C T 14000 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0 Evolution of RIC allogeneic HSCT in Europe 1990-2008 90 92 94 96 98 00 02 04 06 08 Allo total HSCT RIC HSCT 2008: final data

Allogén felnőtt őssejt-átültetések megoszlása a kondícionálás típusa szerint (Budapest) 22 18 31 32 27 16 51 % 78 82 69 68 73 84 49 % RIC (%) MAC (%) 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

Vérképző őssejtek terápiás felhasználása Őssejt-transzplantáció Regeneratív őssejt kezelés (?) Szívizom Ischémiás végtag????

Köldökvér bankok Allogén - Unrelated : közösségi köldökvérbank - orvosi indokkal, családi Autolog Őssejtátültetés Regenerativ medicina

Köldökvér bankok Public/allo vs privát/auto Bizonyítottan hatásos Nem bizonyított hasznosság Quality : akkreditált bankok Bizonytalan minőség Non-profit, közös pénzből Magán pénzből, for profit Folytonosság garantált A folytonosság nem biztos Szolidaritás Donáció ellenes Egyenlő esély a hozzáféréshez Egyenlőtlen esély Pontos tájékoztatás Torzított információk Globális hozáférhetőség Nincs hozzáférhetőség

CORD BLOOD BANKING WMDA statement 1. A WMDA az önkéntes, térítés nélküli donáción alapuló közösségi köldökvér bankok mellett emeli fel a hangját. 2. Rendkívül csekély az esélye, hogy autolog köldökvérrel transzplantálni fognak és semmilyen bizonyíték nem támasztja alá hogy ezek a sejtek az ún. regenerativ medicina keretében felhasználhatóak lesznek. 3. Biztosítani kell, hogy a családok pontos tájékoztatást kapjanak a fagyasztás előtt és erre alapuló beleegyező nyilatkozatot írjanak alá. 4. Valamennyi bank egyforma standardnak kell, hogy megfeleljen. 5. Autolog köldökvérbankok ne kapjanak állami támogatást!

Európai Őssejt-transzplantációs Editors: Tankönyv ( 2012) J. Apperley, E. Carreras, E. Gluckman, T. Masszi http://www.esh.org/onlinetraining/handbook/